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【doc】动物专用半合成大环内酯类抗生素——替米考星

动物专用半合成大环内酯类抗生素——替

米考星:

HlNAANlMALHEALTH

l综述

是一字并肩王,没有突出重点.牦牛犊当年育成出栏,或18月龄出栏产业化,则突出了牦牛肉,把肉当做主攻方向,作为主导支柱产品.

随着中国现代化进程的加快,国家西部大开发战略的实施,高朱牧区交通条件不断改善,牧区小城镇雨后春笋般地建成,牧民生活条件不断提高,牧区也在逐渐现代化.牦牛在传统社会里,那些自给自足自产自用的产品功能,将会逐步弱化消失,如用皮毛编织帐棚,牛奶制成酥油,驮牛使役运输等.

牦牛的大宗产品就是肉和奶,但牦牛产奶量小,又有季节性,不能全年均衡产奶,加之饲养分散,难以收集加工,制约了牦牛奶的商品化.牦牛肉包括血骨,占整个牦牛的生物量比重大,特色显着,商业价值高,市场前景好,加工,储藏,运输能够采取工业化方式,进行规模化生产.牦牛产业化,要让牦牛肉坐正席唱主角,成为主导产品,成为占领国内外市场的拳头支柱产品.四,树立世界屋脊牛肉品牌

牦牛的产业化需要品牌支持,但牦牛是品名,不是品牌.草原兴发将其定位为世界屋脊牛,广告语是"世界屋脊牛,吃青藏高原药草,喝喜马拉雅雪水",世界屋脊与青藏高原齐名同义,知名度高,影响面广,能够打开人们的想象空间.一提世界屋脊,就使人联想到雪域高原,联想到喜马拉雅山,珠穆朗玛峰,联想到神山圣湖,

联想到长江黄河的源头,这是文化的力量,会给牦牛产业化插上腾飞的翅膀.

具体操作步骤:

（1）世界屋脊牛是草原兴发世界屋脊事业部的主导产业,牦牛的产业化,是带有方向性战略的大事资源优势和深厚的文化低蕴,如何转化成市场优势,是世界屋脊牛产业化的关键.温家宝总理曾指出:

"牦牛产业开发很有前景,但要注意运用科学技术,遵循市场规律.这件事办好了有利于藏区经济的发展".事业部要安排青藏高原的各工厂建设示范场,自建或虚拟方式都可以,抓紧进行实验示范.在示范场成功的基础上,再发展典型户样板户,由样板户来带动广大牧民走这条产业化之路.

（2）按现代化标准建设世界屋脊牛肉加工厂草原兴发是国家重点龙头企业,为把牦牛产业做大做强,成立了世界屋脊事业部,已经在牦牛主产区的青海省,甘肃玛曲,建设了八家世界屋脊牛肉品牌:

部分工厂已完成出口注册实现了与国际标准接轨.研发生产了高档牛排,世界屋脊牛烤肉等几十种新产品,树立世界屋脊牛肉品牌,打"绿色"牌,产"绿色"肉,走"绿色"通道,倡导"绿色"消费,并在市场上打开局面.（3）在全国建设世界屋脊牛产品销售网络

草原兴发在国内大中城市,建设"世界屋脊牛烤肉"样板店,在样板店成功的基础上,发展数量众多的加盟店,在产品附加值高的餐饮通路亮旗帜树品牌.并在大城市的超市里建设2000多家三肉"店中店",世界屋脊牛肉同草原兴发羔羊肉,绿鸟鸡一起形成三大支柱产品,取得了"三肉"产品不可替代供应商的地付存市场营销上的突破,会进一步带动产业发展.

动物专用半合成大环肉酯类抗生隶

替米考星

徐福亮

山东青岛六合药业有限公司.山东青岛266111替米考星是由泰乐菌素半合成的动物专用的大环内酯类抗生素,最初是由美国礼来公司开发成功.由于其独特的抗菌活性和特殊的药动学特征,目前已被批准用于牛,羊,猪,鸡,兔等动物感染性疾病的防治.替米考星适合于防治牛,羊,猪的肺炎和溶血性巴氏杆菌,多杀性巴氏杆菌,胸膜肺炎放射杆菌,霉形体和其他敏感菌感染.我国已有数家单位仿制出替米考星原料药和制剂,但到目前为止还没有一家获农业部正式注册批准.1药物化学性质

1.1化学名

4A—o_脱（2,6-二脱氧一3_c一甲基一a—L一核一吡喃已糖基）-20一脱氧一20-（顺3,5一二甲基一1一哌啶基）泰乐菌素

同义名:

20-去氧一20-（3.5一二甲基哌啶一1一基）一脱碳霉糖泰乐菌素

综述

1.2化学结构式

CHlNAANlMALHEA..rH

1.3分子式:

C蚰H舶N203

1.4分子量:

869.15

1.5性状

本品为白色或类白色粉末,在甲醇中易溶;在水中溶解,溶解性依温度和PH而定,在25.c,pH7时为566mg/mL;

在正己烷中几乎不溶.

1.6纯度

替米考星由82,88%顺式异构体和12,18%反式异构体组成.

2药效学研究

替米考星抗菌谱与泰乐菌素相似,对G菌,某些G一菌和支原体有效,但提高了对多杀性巴氏杆菌和溶血性巴氏杆菌的抗菌力,95%的溶血性巴氏杆菌被312g/m1或更低浓度的替米考星抑制,而许多分离株对1种或多种不同的抗生素包括四环素耐药.

表1:

替米考星对部分常见菌的体外抗菌活性微生物名称IIIC0J窖/-L】微生物名称MIC（IJg/一D溶血性巴氏杆菌3.12牛鼻支原体0.024多杀性巴氏杆菌6.25牛眼支原体0.048昏睡嘈血杆菌25鸡败血支原体0.oo25"0.1不对称支原体0.097鸡滑液囊支原体0.O06.0253药代动力学

替米考星内服或皮下注射迅速吸收,组织穿透力强,肺和乳中浓度高,半衰期1,2天,体内维持时间长.已知大多数抗菌制剂只有有限的细胞穿透性,然而替米考星在肺组织中浓度特别高.给牛皮下注射10mg/kg体重,替米考星主要集中在肺组织,注射后3天肺,血液浓度比约60:

1,注射后至少3天内95%的浓度在溶血性巴氏杆菌的最小抑菌浓度（MIC=3.12mg/m1）以上.3.1牛

10mg/kg体重替米考星在小牛胸背外侧,颈侧部肌肉注射,皮内注射或皮下注射未观察到吸收差异,小牛1小时血清浓度达高峰,而大牛用药后约12h达到峰值,牛胸背外侧注射点达峰时间6小时.用C标记替米考星,30mg/kg体重给阉牛注射,7天内16%从尿中排泄,

61%从粪便中排泄.用药后15天屠宰,90.8%从尿和粪便田?

CHINAANIMALHEALTH一200

中排泄,3.8%仍留在注射部位,肝脏和肾脏中只有少量;而给阉牛注射20mg/kg体重C一替米考星,7天内22.7%的C14一替米考星从尿中排泄,63.5%从粪便中排泄,给药后21天,91.8%的替米考星从尿和粪便中排泄,而只有0.3%留在肝脏,肾脏和注射部位.这些数据表明成年牛比小牛吸收慢.

3.2绵羊

一

群羊在胸背外侧皮下注射10,30,50和150mg/kg体重替米考星,观察14天,药代动力学参数见表2表2:

不同采样时间直清和肺组织替米考星浓度采样时间剂量剂量

（小时）5mg/kg10mg/kg5ug/kg10mg/kg血清浓度（mcg/m1）肺组织浓度（mcg/m1）8O.31O.354.295.5O

24O.160.294.347.17

48O.O80.152.695.O2

72O.O2O.O71.6O3.63

96O.O10.041.222.55

两组6月龄绵羊分别在胸左外侧注射10和20mg/kg体重的替米考星,每组在注射前,注射后8,24,48,72,96小时分别采集4只血清,血清样品用液相色谱分析,注射后8小时两组观察到最高血药浓度分别为1.18和2.28mg/L,血液中明显按二室开放模型消除.

3.3猪

由于静脉内给药的毒性反应,猪的基本的药动学叁数不能够通过实验方法获得.10周龄的猪,给予每公斤

含200,400mg的替米考星（大约相当于每天每公斤体重猪11,21mg的剂量水平）,给药后在2,4,7,10,14天各宰杀4头猪（2公,2母）,收集血清和肺脏组织样品.低剂量组血清中药物浓度低,20头中有17头低于0.1mg/L.在高剂量组,血清中替米考星浓度范围为0.10,0.23mg/L,20头中有17头达到可检测水平.给药第二到第四天,肺脏组织药物残留升高,然后保持相对平稳.低剂量组,肺脏组织药物浓度为1.1,1.4mg/kg,而高剂量组约为2.2mg/kg

3.4鸡

鸡饮用替米考星在肺和气囊很快达到治疗浓度,并在巨噬细胞中聚集,治疗浓度超过治疗期.

4组织残留消除研究

4.1牛

5头牛（4头阉牛,1头公牛）背外肋区皮下注射每公斤体重20mgC标记的替米考星,在休药期第3天,21天,56天测定主要的可食性组织中总的放射物残留.在第3天,肾脏和肝脏组织残留物相似（分别为36.0和39.2mg/kg）,但在较长的停药期,肝脏组织残留物浓度较高,残留物最高的浓度发现在第3天的注射部位（81.6mg/kg）,但在21天注

H-NAAN-MALHEALTH

l幽:

髓习综述

射部位残留物浓度与肝脏相似,在56天注射部位的残留物浓度低于肝脏.在第3天肌肉组织的残留物浓度为2.0mg/kg,但在较长的停药期后则检测不到.结果与在阉牛上每公斤体重应用30mgC.标记的替米考星,停药15天的研究相一致,总的残留物是注射部位88.4mg/kg,肝脏17.6mg/kg,肾脏8.9mg/kg,肌肉0.2mg/kg.

4.2绵羊

14只反刍绵羊（7公7母,体重16,23kg）分两组,试验组12只,对照组2只,20mg/kg体重CM-替米考星单一

皮下注射,注射后3,7,21,28天宰杀,对照与第7天宰杀组一起宰杀,用放射测定法测定各种可食性组织中替米考星残留物（即等同物）替米考星的消除与牛相似,肝脏中残留持续存在,而肌肉和脂肪组织中残留迅速消除,注射部位在注射后28天残留保持在lmg/kg以上.5替米考星在各种动物组织的最高残留限量（MRLs）4.3猪

用C.标记替米考星哌啶环,给予220毫克/公斤饲料的剂量,给药后停药期13天,期间收集尿和粪便.粪便中回收了80%的标记物,而尿中回收了15%的标记物;每公斤饲料添加110毫克药物,给药后11天内2头猪粪便中分别回收了75.6%和62.3%的药物,而尿中回收率分别为3.9%和4.9%.90%的放射性标记物是在给药后3天内回收的;用6头猪,喂含C.标记的替米考星每公斤饲料400毫克,连喂5天,停药后14天屠宰2头,收集粪便和尿进行分析,药物回收率是70.1%,粪便和尿分别为64.5%和5.6%,62.2%是给药后前7天内回收的.残留物主要是替米考星母体,尿中有少量的代谢物T-1,代谢物卜4占粪便中残留的10%.通过光谱分析发现,T一4失去1个碳碳双键,而在大环内酯环上增加1个S0.表3:

替米考星在各动物组织的残留限量

药理学活性物质标志残留物动物种类最高残留限量靶组织其他规定

替米考星替米考星牛50ug/kg肌肉

50ug/kg奶

猪1000ug/kg肝脏

100ug/kg肾脏

绵羊50ug/kg奶

50ug/kg脂肪

鸡75ug/kg肌肉产蛋供食用的

75ug/kg皮+脂肪鸡禁用

1000ug/kg肝脏

250ug/kg肾脏

兔50ug/kg肌肉

50ug/kg脂肪

1000ug/kg肝脏

100ug/kg肾脏

6毒理学研究

6.1急性毒性研究

老鼠和大鼠主要中毒症状是腿软,活动减退,无力,共济失调,被毛粗乱,昏迷.猴一次给与10mg/kg体重无中毒症状;但给与20mg/kg体重,第一天出现呕吐,以后正常;给与30mg/kg体重,出现活动减少,呼吸困难,发出叫声,共济失调,2小时内死亡;新西兰白兔皮肤给药24小时,无死亡,也无皮肤刺激症状.每只0.1ml（17mg）注入眼内,结膜充血和球结膜水肿几天,一周后消失.牛皮下注射50mg/kg体重不会引起死亡,但150mg/kg体重确实引起死亡.替米考星皮下注射剂型,通过静脉途径给药,测试急性毒性,5mg/kg体重快速静脉注射引起2头小母牛10分钟内死亡和2头公牛急性中毒,但不死亡,呼吸快而浅,1头注射后2-12分钟期间躺倒,约1小时后两头都恢复正常.对照组和低剂量组（2.5mg/kg）无死亡和临床症状.猪皮下注射10mg/kg体重引起呼吸加快,呕吐和癫痫发作,20mg/kg体重引起大多数猪死亡.6.2短期毒性研究

Fischer-344系大鼠20只公,20只母每天饲喂0,50,175,600mg/kg体重替米考星（纯度88%）,连喂2周,无死亡和中毒症状出现.600mg/kg体重剂量组,公母鼠采食量下降,整个试验期问公鼠体增重下降,母鼠仅在试验的前几天下降

6.3长期毒性或致癌性研究

目前已进行的所有毒性研究结果都不能证明替米考星具有致癌性.

6.4基因毒性研究

6.5

综述

CHlNAANlMALHEAl_T'H14天饲喂到产后4天,怀孕率下降,怀孕期,窝大小,窝重,产后4天幼鼠生成率,体增重未受影响.

6.6胚胎毒性和致畸性研究

大鼠每天每公斤体重500mg替米考星从怀孕期的第6天饲喂到第15天,无死亡和流产,活仔数,胎重,性别比,畸胎发生率未受影响,骨骼和内脏畸形发生率增加,但与剂量无关.不出现母体毒性的剂量是每天每公斤体重10mg.兔子从怀孕期的第6天到18天饲喂替米考星,每天每公斤体重48mg剂量组的15只中有一只在怀孕期的第26天流产和死亡.每公斤体重每天19mg和48mg组观察到胎儿眼皮开张分别为11/91和16/68,一些胎儿出现鄂裂和足畸形,胎儿发育不良.

6.7对免疫系统的影响

老鼠每天每公斤体重喂给替米考星（纯度87%）达到1000mg,连喂10天,抗体产生未受影响.

6.8对人的毒性

人意外地注入替米考星,表现为焦虑,出汗,头痛,头昏眼花,心电图变化.口腔粘膜接触或吸入表现为呕心,呕吐,口渴,嘴麻木或感觉强烈,头痛.

7剂型和剂量

替米考星的剂型有牛,羊注射剂,猪的预混剂和鸡猪口服饮水剂;牛,羊注射剂推荐剂量是10mg/kg体重皮下注射,猪的预混剂是200—400mg/kg饲料,连用10—21天,相当于每天8-20mg/kg体重,鸡猪饮水剂是75-200ppm饮水3-5天.

8适应症

8.1牛和奶牛

预防与治疗青年牛细菌性肺炎,干乳牛乳房炎;皮下注射控制牛支原体和溶血性巴氏杆菌1型所引起的呼吸道疾病.

8.2猪

预防与治疗猪支原体肺炎,多杀性巴氏杆菌,胸膜肺炎放射杆菌,金黄色酿脓葡萄球菌及其他替米考星敏感菌感染.

8.3羊

治疗羊细菌性呼吸道病.

8.4鸡

预防与治疗鸡败血支原体,滑液囊支原体,支气管鸟杆菌,多杀性巴氏杆菌及其他替米考星敏感菌感染.8.5兔

治疗兔多杀性巴氏杆菌及呼吸道疾病.

9用法与用量

9.1牛

9.1.1细菌性肺炎

皮下注射10毫克/公斤体重,1次/3天（每天注

射不超过25mg/kg体重）.

匝CHINAANIMALHEALTH一200

9.1.2干乳牛乳房炎

干乳期乳室注射1500mg/乳室.

9.2猪

9.2.1饮水

200ppm连饮5天.

9.2.2拌料

200—400mg/kg饲料（即200—400ppm）在疾病暴发前7天预防,连喂21天.

9.3鸡

75ppm饮水,连饮3天.

9.4兔

皮下注射10mg/kg体重

10注意事项

10.1磷酸替米考星注射剂:

不能供人使用,这种抗生素在人上使用证明是致命的;牛不能静脉注射,静脉注射是致命的;不能用在其它动物,在猪和非人类灵长类是致命的;在马是致命的;怀孕动物和繁殖动物使用安全性还未确定;20月龄或更大年龄乳牛不能用,以免乳中残留;肉犊牛,1月龄以下犊牛或完全喂奶的犊牛不能使用,这些牛使用后组织残留可保持到休药期后;避免皮肤接触,皮肤接触可引起刺激和过敏.

10.2替米考星预混剂,猪饲料中不得含有皂粘土（皂土）（作预混剂或补充剂）

10.3替米考星饮水剂

产蛋鸡禁用.

11休药期

11.1磷酸替米考星注射剂

牛和反刍前牛犊,宰前28天.

11.2预混剂和饮水剂

猪在最后1次使用药物后至少7天才可屠宰.鸡10天后才可屠宰.

12安全性

皮下注射替米考星50毫克/公斤体重每3天1次连续3次是安全的,注射部位短暂的局部隆起,对牛未造成伤害.多次大剂量（150mg/kg）皮下注射替米考星急性表现为心肌坏死病灶,注射部位显着的非化脓性水肿和一定的死亡率.

13药物相互作用

在猪,同时应用肾上腺素引起替米考星死亡率上升.14不良反应

14.1注射剂

牛皮下注射替米考星10mg/kg体重,14天内未引起注射部位皮肤或皮下区肌肉明显损害.

14.2饮水剂无不良反应