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综述卵巢癌的靶向医治新进展
综述卵巢癌的靶向医治新进展
【论文关键词】卵巢癌分子靶向医治化疗耐药临床实验
【论文摘要】化疗是目前卵巢恶性肿瘤的重要手腕,但卵巢癌细胞对顺铂等化疗药物产生耐药,对卵巢癌MDR和靶向医治的研究日趋猛烈,大量的临床实验已经开展,通过单剂靶向药物、靶向联合化疗、靶向联合靶向等方方面面寻求更多的卵巢癌医治手腕,辅助诊断及预后因子方面也有新的,发觉寻求更多卵巢癌医治的靶标及相应的靶向医治药物对卵巢癌患者尤其重要。
。
最近几年来,卵巢癌诊疗显现了很多新进展。
卵巢癌在女性生殖器官恶性肿瘤中的发病率占第三位,但病死率却居第1位[1]。
因卵巢癌临床初期无病症,行剖腹探查术中发觉肿瘤局限于卵巢的仅占30%,大多数已扩散到子宫双侧附件,大网膜及盆腔各器官。
铂类和紫杉醇联合是目前医治顽固性卵巢癌的首选方案,但大部份患者对铂类药物存在耐药性[2]。
为提高医治成效,应从分子水平上了解卵巢癌对化疗耐药机制并寻觅更有效的药物作用于卵巢癌耐药靶点。
本文就最近几年来相关研究做一归纳。
一.卵巢癌化学医治
卵巢癌的化学医治从上世纪60年代的烷化剂到70~80年代的铂类,再到90年代的紫杉醇,不断进展。
Vieira等针对铂类灵敏(经铂类初治后≥12个月复发)卵巢癌患者,评估了经常使用二线化疗方案的疗效,以为铂类药物仍是灵敏卵巢癌复发后的要紧医治药物,但经医治患者复发后5年生存率很低。
目前,多项国际多中心临床研究(如:
GOG182-ICON5等)说明:
紫杉醇联合卡铂仍然是晚期卵巢癌医治的金标准,TC方案中加入其他化疗药物并非能改善晚期卵巢癌患者的疗效[3]。
新辅助化疗对晚期卵巢癌的医治价值一直存在争议。
尽管最近几年来化学医治进展较快,但卵巢癌确诊时就已为晚期,化疗耐药亦是致使卵巢癌综合医治失败,病死率居高不下的重要缘故。
肺耐药蛋白(LRP)是化疗耐药谱要紧为铂类的多药耐药蛋白,可能通过以下两种机制引发多药耐药[4]:
(1)使以胞核为靶点的药物不能通过核孔进入胞核,即便进入也可在其发生药效前被泵出胞核,降低药物的核质散布比率,从而降低药物的绝对浓度。
(2)使胞质中的药物进入胞囊,并通过胞吐作用排出细胞外,致使细胞内药物聚集缺点,降低药物的有效浓度。
而且化学医治在杀伤肿瘤细胞的同时,对正常细胞也造成损害,常常引发骨髓抑制、恶心呕吐,食欲消退、脱发、腹痛腹泻等的不良反映,而靶向给药是将药物选择性散布于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用,并使病变组织的药物浓度增大,从而提高药物生物利费用[5]。
二、靶向医治
分子靶向医治是以病变细胞为靶点的医治,相关于手术、放化疗三大传统医治手腕更具有“治本”功效。
目前靶向医治研究在肺癌、肠癌等恶性肿瘤的医治中均取得了较好的成效,如FDA已批准吉非替尼作为NSCLC的新型靶向医治药物,贝伐单抗+5-Fu一线医治转移性结肠癌。
靶向药物可否用于卵巢癌,提高卵巢癌患者的生存率,改善预后,已成为临床研究的热点及难点。
EGFR在30%~70%的卵巢癌中存在过表达,有研究说明:
EGFR和LRP的表达能够被用来估量卵巢癌的化疗耐药性和预后[6]。
表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶家族成员,为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物,定位细胞膜,可介导DNA合成及细胞增殖,致使肿瘤细胞增殖和血管生成,使细胞周期G1→S期失控。
以EGFR为靶点的gefitinib(ZD1839),erlotinib,cetuximab(C225),VEGF-trap,bevacizumab(avastin)等药物的临床实验中,贝伐单抗为重组的抗VEGF单克隆抗体,具有抗血管生成的作用。
在一项Ⅱ期临床实验中患者同意单药贝伐单抗剂量为15mg/kg,每3周1次,CannistraSA等以为贝伐单抗在卵巢上皮癌(EOC)或恶性腹水(PSC)的应用中单剂医治有效,可是胃肠道穿孔的发生率比预期要高[7]。
另外有一项研究指出:
在以顺铂为基础完全应答的化疗后,关于卵巢癌的维持医治,贝伐单抗不管是单剂仍是联合顺铂,都具有显著抗肿瘤活性,而且能够延长患者生存期[8]。
南加州大学一项研究显示突变的BRCA1基因能够通过干扰卵巢细胞间传递的生化信号间接致使卵巢癌,研究人员推测最有可能的情形是粒层细胞正常情形下能释放出一种抑制上皮细胞“疯长”的化学信号。
当这些化学信号随着BRCA1基因的突变而消失或转变时,上皮细胞就无法取得这种信息并继续生长和割裂,从而最终致使卵巢癌的发生[9]。
Kauff的一项研究显示BRCA1与BRCA2基因突变与犹太人裔卵巢癌患者的长期存活率较佳有关,是上皮卵巢癌症一个最重要的预后因子[10]。
AZD2281是一种口服有效的新型PARP抑制剂,可诱导肿瘤(包括BRCA缺点肿瘤)在受损细胞进行同源重组修复进程中发生特殊的致死性合成。
在2020年ASCO年会上报告了该药人体Ⅰ期临床实验的最新结果,Fong等以为,AZD2281对BRCA缺点卵巢癌患者有明确的疗效,且耐受性良好。
尔后,他们还将针对BRCA缺点卵巢癌患者,在0~12个月无铂医治间歇内,进行AZD2281的临床Ⅱ期随机实验。
p-gp是多药耐药基因MDR的表达产物,是能量依托性药泵,能将多种结构和作用机制不同的药物泵出细胞外,使胞内药物蓄积浓度下降,从而阻碍化疗药物作用的发挥,其表达水平与耐药程度正相关[11]。
GST-π是谷胱甘肽S转移酶的一个亚类。
研究结果说明,GST-π非特异性的结合作用可协助药物通过形成的药物排流泵而外流,从而使之代谢解毒[12]。
Vanhoefer等[13]研究以为,在耐药发生的初期时期,GST-π非特异性的结合作用可协助p-gp形成的药泵而外流,GST-π和p-gp一起介导了初期耐药的发生。
TLK-286潜在的靶目标确实是高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞,与标准化疗药物无交叉耐药性,并有协同作用。
该药已在Ⅰ期临床研究中证明对卵巢癌有效[14]。
激活后TLK-286启动细胞内的凋亡进程。
Ⅱ期临床实验发觉,31例铂类耐药的难治型卵巢癌患者1例取得完全减缓,1例部份减缓,12例病情稳固[15]。
野生型P53基因是重要的抑癌基因,卵巢癌患者50%以上存在p53基因突变,其突变可使细胞生长失控,腺病毒介导的p53基因医治复发性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期临床实验中据报导也有必然疗效,且患者耐受性好。
三、靶向医治联合医治
细胞毒药物与靶向药物具有不同的作用机制,因此联合应用可能具有协同作用。
细胞毒药物与靶向药物联合应历时通常采纳节拍性化疗,旨在通过减小细胞毒药物的剂量、缩短给药距离(如天天或每周给药)达到提高疗效的目的。
Garcia等报告的贝伐单抗和环磷酰胺医治复发性OC的Ⅱ期实验共纳入70例患者,既往化疗方案包括顺铂,贝伐单抗剂量为10mg/kg,2周1次静脉给药,以后2周内,天天1次环磷酰胺50mg口服。
半年无进展生存率56%,17例(24%)部份减缓、中位无进展生存期和中位生存期别离为个月和个月。
研究者以为,贝伐单抗联合环磷酰胺的节拍性化疗对复发性OC有效,进一步研究是必要的[16]。
PosadasEM等以为小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂sorafenib联合bevacizumab(尤其是卵巢癌患者)有潜在的临床价值,而在同意sorafenib200mg,每日2次和贝伐单抗5mg/kg每2周一次的方案中,sorafenib减量的频率和速度提示患者不能长期耐受,应进一步探讨sorafenib的用药剂量[17]。
表皮生长因子受体(EGFR)在30%~70%的卵巢癌中存在过表达,而且与预后不良相关。
Aghajanian等报告了采纳EGFR单克隆抗体西妥昔单抗联合紫杉醇(P)/卡铂(C)一线医治晚期卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌的Ⅱ期实验结果。
研究者以为,西妥昔单抗联合PC的方案耐受性较好。
Lapatinib是EGFR和HER-2(erbB-2)双重抑制剂。
美国妇科肿瘤组(GOG)正在进行该药医治晚期卵巢癌的Ⅱ期临床研究。
GOG还将要开展大规模随机性Ⅲ期临床研究,如评判多西他赛/卡铂±erlotinib和紫杉醇/卡铂±贝伐单抗作为卵巢癌一线医治的疗效。
多药耐药(multidrugresistance,MDR)指肿瘤对一种抗肿瘤药物显现耐药的同时,对其他许多结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。
典型的MDR机制是指MDR1基因编码的P-gp致药物外流而产生的多药耐药,一项独立的研究利用在体外可逆转多药耐药蛋白(MRP1)和P-gp介导的耐药的biricodar联合紫杉醇医治45例紫杉醇耐药卵巢癌患者,3例部份减缓,12例维持稳固状态,31%的患者CA125水平降低50%~90%达到24周。
该研究证明biricodar对紫杉醇耐药卵巢癌有效[18]。
Belinostat是一个正处在临床I期和II期研究时期的组蛋白脱乙酰酶抑制剂,08年ASCO大会报导的一项TC方案联合belinostat医治复发性卵巢癌的多中心Ⅱ期临床实验评估了BelCaP方案:
Bel1000mg/m2×5d,卡铂(AUC=5)d3,紫杉醇175mg/m2,d3,在复发性卵巢癌患者中的疗效。
研究显示,belinostat(Bel)联合TC方案(BelCaP)在铂类灵敏及铂类耐药的复发性卵巢癌中有协同作用,BelCaP是能被患者较好耐受的复发性卵巢癌靶向和化疗联合医治方案,且被临床证明有效。
其它靶向药物如gleevec是PDGF,BCR-ABL和c-Kit的酪氨酸激酶抑制剂,关于伊马替尼医治卵巢癌的临床研究目前都正在进行中,结果值得关注。
三、有关的临床实验进展列表如下:
医治药物
分子类型(靶点)
临床实验分期
研究对象
实验结果
AZD2281
PARP抑制剂
Ⅰ期
BRCA缺点卵巢癌
阳性
AZD2171[19]
(VEGFR)一、二、3及c-kit阻滞剂
Ⅱ期
复发性卵巢癌
正在进行中,有较好的耐受性,
可能有效
MORAb-003
抗FRA的人源化单克隆抗体
Ⅱ期
复发性卵巢癌
正在进行中[20]
gefitinib(ZD1839)
(EGFR-TK)拮抗剂
Ⅱ期
复发性卵巢癌
联合他莫西芬对难治型和耐药型ROC
医治毒副反映可耐受但疗效有限。
无效[21]
erlotinib
(EGFR-TK)拮抗剂
Ib期
卵巢癌巩固医治
探讨中[22]
cetuximab(C225)
抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体
Ⅱ期
Ⅱ期
ROC
联合TC
单剂无效[23]
未延长PFS[24]
VEGF-trap
使VEGF失活
特殊的抗血管生成物
Ⅱ期
ROC
初步显示单剂医治有效[26]。
联合化疗及靶向处于研究中。
bevacizumab(avastin)
抗VEGF单克隆抗体
Ⅱ期
Ⅲ期
卵巢癌(要紧为ROC)
阳性[7]
正在进行
sorafenib(BAY43-9006)
RAF/MEK/ERK信号传导通路;VEGF,PDGF
Ⅱ期
Ⅱ期
卵巢癌(要紧为ROC)
联合Gem有希望[25]
联合TC及靶向药研究中
gleevec
PDGF,BCR-ABL和c-Kit
Ⅱ期
耐药ROC
无明显疗效[28,29]
TLK-286
高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞
Ⅰ期
Ⅱ期
Ⅲ期(ASSIST-3)
卵巢癌
阳性[14]
初步有效[15]
研究中
herceptin(trastuzumab)
canertibib(CI-1033)
matuzumab(EMD7200)lapatinib(GW572016)等erb家族
抗HER-2/neu
原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗
Ⅰ/Ⅱ期
ROC
阴性(均未证明有效)
PSC-833
P-gp抑制剂
Ⅲ期
化疗耐药卵巢癌
阴性[27]
biricodar
(MRP1)和P-gp
Ⅱ期
紫杉醇耐药卵巢癌
阳性[18]
BSO(氨基酸丁硫氨酸亚砜胺)
谷胱甘肽合成酶
Ⅰ期
耐药卵巢癌
有效
p53基因医治
p53
Ⅰ/Ⅱ期
Ⅲ期
复发性卵巢癌
有必然疗效
中止[30]
oregovomab(OvaRex)
CA125的单克隆抗体
Ⅲ期
卵巢癌
研究中[31]
BAY12-9566
基质金属蛋白酶
Ⅲ期
卵巢癌巩固医治
阴性[32]
四、展望
在卵巢癌的医治中,已经有多项Ⅰ/Ⅱ期研究取得必然功效,大规模的Ⅲ期实验也正在展开,在辅助诊断及预后因子方面也有新的发觉,BuntingP等发觉NESI血清浓度与CA125无关,高度特异性及灵敏性明显优于其他标志物,在卵巢癌的初期诊断给预后监测的方面有着广漠的前景[33,34]。
西班牙ValldHebron大学医院Castellvi医师等的一项研究显示:
p-4EBP1的表达与卵巢癌预后显著相关(P=,且在多变量分析中与外科分期显著相关[35]。
美国MD安德森癌症医治中心的科学家前后对111个和132个卵巢癌样本进行分析。
结果发觉,卵巢癌患者的预期寿命与人体内的两种酶水平有直接联系,人体内两种核糖核酸酶Dicer和Drosha含量高的患者平均存活11年,而含量低的患者那么平均年[36]。
卵巢癌的化疗耐药是临床急需解决的问题,寻求更多卵巢癌医治的靶标及相应的靶向医治药物对卵巢癌患者尤其重要。
【参考文献】
1PosadasEM,DavidsonB,KohnEC,etandovariancancer:
implicationsfordiagnosisandtreatment:
acriticalreviewtherecentliterature[J].CurrOpin,16(5):
478-484.
2McGuireWP,HoskinsWJ,BradyMF,etandcisplatincomparedwithpaclitaxelandcisplatininpatientswithstageIIIandIVovarianEnglJMed,1996,334:
1-6.
3BookmanMA,BradyMF,McGuireWP,etal.EvaluationofNewPlatinum-BasedTreatmentRegimensinAdvanced-StageOvarianCancer:
APhaseIIITrialoftheGynecologicCancerInterGroup[J].JClinOncol.2020Feb17.
4vanZonA,MossinkMH,SchoesterM,etal.Effluxkinsticsandintracellulardistributionofdaunorubicinarenotaffectedbymajorvaultprotein/lungresistance-relatedprotein(vault)expression[J].CancerRes,2004Jul15;64(14):
4887-92.
5GregoriadisTechnology(Vol3)[M].BocaRaton:
CRCPress,1984:
75~941.
6ZhangJ,ChenAP,WangB,etofEGFRandLRPtochemotherapyresistanceandprognosisofovariancancer[J].AiDec;27(12):
1331-6.
7CannistraSA,MatulonisUA,PensonRT,etIIstudyofbevacizumabinpatientswithplatinum-resistantovariancancerorperitonealserouscancer[J].JClinOncol.2007Nov20;25(33):
5180-6.
8MabuchiS,TeraiY,MorishigeK,etal.Maintenancetreatmentwithbevacizumabprolongssurvivalinaninvivoovariancancermodel[J].ClinCancerRes.2020Dec1;14(23):
7781-9.
9ChodankarR,KwangS,SangiorgiF,etinductionofovariananduterineserouscystadenomasinmicelackingafunctionalBrca1inovariangranulosacells[J].CurrMar29;15(6):
561-5.
10KauffIttimetostratifyforBRCAmutationstatusintherapeutictrialsinovariancancer[J]?
JClinJan1;26
(1):
9-10.
11YinMB,GuoB,VoigtW,etal.NovelcellulardeterminantsforreversalofmultidrugresistanceincellsexpressingP170-glycoprotein[J].BiochimBiophysActa1998Mar5;1401(3):
265-76.
12KatagiriA,TomitaY,NishiyamaT,etdetectionofP-glycoproteinandGSTP1-1intestiscancer[J].BrJCancer.1993Jul;68
(1):
125-9.
13VanhoeferU,YinMB,HarstrickA,etal.CarbamoylationofglutathionereductasebyN,N-bis(2-chloroethyl)-N-nitrosoureaassociatedwithinhibitionofmultidrugresistanceprotein(MRP)function[J].BiochemPharmacol.1997Mar21;53(6):
801-9.
14RosenLS,LaxaB,BoulosL,et1studyofTLK286(Telcyta)administeredweeklyinadvancedmalignancies[J].ClinCancerRes.2004Jun1;10(11):
3689-98.
15 KavanaghJJ,GershensonDM,ChoiH,etphase2studyofTLK286(TELCYTA,aglutathioneS-transferaseP1-1activatedglutathioneanalogprodrug)inpatientswithplatinumandpaclitaxelrefractoryorresistantovariancancer[J].IntJGynecolCancer.2005Jul-Aug;15(4):
593-600.
16GarciaAA,HirteH,FlemingG,etIIclinicaltrialofbevacizumabandlow-dosemetronomicoralcyclophosphamideinrecurrentovariancancer:
atrialoftheCalifornia,Chicago,andPrincessMargaretHospitalphaseIIconsortia[J].JClinOncol.2020Jan1;26
(1):
76-82.
17AzadNS,PosadasEM,KwitkowskiVE,Combinationtargetedtherapywithsorafenibandbevacizumabresultsinenhancedtoxicityandantitumoractivity[J],JClinOncol,2020Aug1;26(22):
3709-14.
18SeidenMV,SwenertonKD,MatulonisU,etalAphaseⅡstudyoftheMDRinhibitorbiricodar(INCEL,VX-710)andpaclitaxelinwomenwithadvancedovariancancerrefractorytopaclitaxeltherapy[J].GynecolSep;86(3):
302-10.
19CaponigroF,BasileM,deRosaV,Normannodrugsincancertherapy,NationalTumorInstitute,Naples,17-18June2004[J].AnticancerDrugs.2005Feb;16
(2):
211-21.
20Smith-JonesPM,Pandit-TaskarN,etradioimmunotargetingoffolatereceptoralphausingthemonoclonalantibodyconjugateDOTA-MORAb-003.[J].NuclMedBiol.2020Apr;35(3):
343-51.
21WagnerU,duBoisA,PfistererJ,etal.Gefitinibincombinationwithtamoxifeninpatientswithovariancancerrefractoryorresistanttoplatinum-taxanebasedtherapy-aphaseⅡtrialoftheAGOOverianCancerStudyGroup(AGO-OVAR[J].GynecolOncol.2007Apr;105
(1):
2006Dec11.
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