化疗靶向药物联合治疗0.docx

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化疗靶向药物联合治疗0

化疗靶向药物联合治疗

二线化疗不能手术切除的病人最先用的化疗方案就叫做一线。

引这个化疗方案用完之后病人有效，但是一段时间后疾病又复发进展了，再用的化疗方案就是二线化疗方案。

目录方案进展方案1、基本方案结直肠癌化疗的标准方案是Mayo方案（MayoClinicRegimen），包括CF200mg/m2d、5-FU425mg/m2d,ivd1～5，每四周重复，用6次。

2、以奥沙利铂为主的方案奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其化学结构与CDDP（顺铂）不同，可引起链内和链间DNA交叉连结，抑制DNA作用更强。

与CDDP无交叉耐药，CDDP治疗失败者用奥沙利铂仍可有效。

与5-FU、CDDP、CTX、CPT-11等有协同增效作用。

推荐剂量80～150mg/m2。

常见不良反应为外周神经毒性，遇冷加重，可逆。

胃肠道反应、骨髓抑制较少。

FOLFOXFOLFOX4奥沙利铂85mg/m2i.vh0-h2d1LV200mg/m2i.vh0-h2d1,25-FU400mg/m2推注，然后5-FU600mg/m2c.i.vh2-h22，d1,2每两周重复一次FOLFOX6奥沙利铂100mg/m2i.vh0-h2d1LV400mg/m2i.vh0-h2d1,25-FU400mg/m2推注，然后5-FU2400mg-3000mg/m2c.i.vh2-h46每两周重复一次mFOLFOX6奥沙利铂85mg/m2i.vh0-h2d1LV350mg/m2i.vh0-h2d1,2（LV400mg//m2美国医学会当前推荐）5-FU400mg/m2推注，然后5-FU2400mg-3000mg/m2c.i.vh2-h46每两周重复一次FOLFOX7奥沙利铂130mg/m2i.vh0-h2d1LV400mg/m2i.vh0-h2，然后5-FU2400mg/m2c.i.vh2-h46每两周重复一次3、以开普拓为主化疗方案开普拓是特异性DNA拓扑异构酶抑制剂，通过与拓扑异构酶和DNA形成的复合体稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂，使DNA产生不可逆损伤。

用作一线治疗结直肠癌有效率为15%～32%，二线治疗有效率为17%～27%，与5-FU/CF疗效相似。

对5-FU治疗失败者CPT-11仍有效。

主要毒性为延迟性腹泻和骨髓抑制，可用大剂量易蒙停控制。

FOLFIRI开普拓180mg/m2i.vh0-h2d1LV400mg/m2i.vh0-h2d1,2（5-FU之前）5-FU400mg/m2推注,然后5-FU600mg/m2c.i.vh2-h22，d1,2每两周重复一次4、化疗+分子靶向药物两种靶向药物Bavacizumab（Avastin）和Cetuximab（C-225）己被美国FDA（2004年）和欧洲EuropeanCommission（2005年初）批准用于转移性结直肠癌。

Avastin是对抗血管上皮生长因子A（VEGF-A）的单克隆抗体；C-225是对抗上皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。

临床试验证实它们是与化疗药物联合应用能显著提高晚期结直肠癌病人的生存率。

Bevacizumab+FOLF方案Bevacizumab5mg/kgiv每两周一次，联合5-FU和LV或IFL或FOLFOX或FOLFIRIIFL联合Bevacizumab化疗开普拓125mg/m2iv超过90分钟d1,8,15,22LV20mg/m2ivd1,8,15,225-FU500mg/m2ivd1,8,15,22每六周重复一次Cetuximab开普拓Cetuximab400mg/m2首次，以后每周250mg/m2开普拓350mg/m2iv每三周或180mg/m2iv每两周或125mg/m2iv每周一次，用四周每六周重复进展复发或转移性结直肠癌的姑息化疗1、单药化疗近年来，对于复发或转移性结直肠癌的化疗药物除了前面谈到的5-Fu、LV、奥沙利铂（L-OHP）、卡培他滨（Xeloda）等。

临床上研究较多的、其他较新的治疗晚期结直肠癌的细胞毒药物还有开普拓（CPT-11）、西妥昔单抗、贝伐单抗、雷替曲塞、培美曲塞、埃坡霉素等。

卡培他滨是5-Fu的前药，口服后经肠粘膜迅速吸收，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5-DFCR，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5-DFUR，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-Fu而发挥其作用。

比较应用卡培他滨或Mayo方案治疗1207例晚期大肠癌，有效率（RR）为18.9%~24.8%:

15%~15.5%，经统计学处理有显著差异。

1.1喜树碱类抗癌药依利替康（CPT-11）系喜树碱半合成衍生物，为细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期，在肝脏代谢成活性型SN-38，可选择性抑制拓朴异构酶I（Topo-I），使Topo-I失活，致DNA不可逆单链断裂，无法复制，使肿瘤细胞死亡。

因其独特的作用点，与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性，及对胃肠道腺癌显示较高疗效而备受重视。

CPT-11抗癌效果与肿瘤组织中拓朴异构酶I含量呈正相关。

结直肠癌细胞含有拓朴异构酶I的水平为临近正常粘膜的5倍，对拓朴异构酶I的抑制有选择性。

因此，CPT-11组成的联合化疗方案对于某些其他化疗药物耐药的肿瘤细胞也有一定的疗效。

Cunningham等报告抗5-Fu晚期结直肠癌临床III期随机研究，治疗组189例CPT-11350mg/m2（70岁者300mg）ivgtt，q3w;单纯支持组90例。

中位生存期分别为9.2个月、6.5个月（P0.0001）。

III~IV度毒副反应有：

WBC减少16.1%、PLT减少4.8%、腹泻、呕吐、贫血、脱发等。

Rougier等报告133例CPT-11350mg/m2ivgtt，q3w重复；与5-Fu+Lvl29例对照，中位生存率分别为10.8个月、8.5个月（P0.05）；以CPT-11组为优。

毒副反应：

WHOIV度腹泻，粒细胞减少不严重。

从以上报道可以看出CPT-11与5-Fu、顺铂等无交叉耐药性。

另有报道CPT-11联合方案对晚期结直肠癌的疗效。

CPT-11+小剂量Lv+5-Fu组231例：

CPT-l1125mg/m2，iv，Lv20mg/m2，iv，5-Fu500mg/m2iv，qwx4，休息2周重复；有效率39%（CR10例），中位生存率14.8个月。

优于小剂量LV+5-Fu组（226例有效率21%，CR4例，中位生存期12.6个月，P0.05）和CPT-11单药组（226例有效率18%，中位生存期12个月）。

毒副反应：

WHOIV度腹泻，粒细胞减少等。

2019年3月美国FDA确认CPT-11+LV+5-Fu为进展期结直肠癌的一线化疗方案。

1.2单克隆抗体（单抗）单抗分免疫结合型与非结合型，肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表面相对特异表达的分子均有可能作为治疗的靶点。

单抗可利用自身的特异性干扰肿瘤细胞的生长，如诱导抗体依赖型细胞毒性（ADCC）及补体依赖型细胞毒性（CDC）反应，干扰细胞内信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和激活免疫系统。

尽管单独应用单抗作用有限，但研究表明化疗与单抗联合后存在协同作用，因而己成为目前肿瘤治疗及研究的热点。

主要代表药物如:

西妥昔单抗（cetuximab），贝伐单抗（bevacizumab）。

西妥昔单抗（Cetuximab），商品名称艾比特思（Erbitux），是重组人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体。

于2004年2月12日获得美国食品和药品管理局（FDA）的批准联合CPT-11作为晚期结直肠癌治疗的二线方案。

西妥昔单抗是目前研究最多的一个治疗结直肠癌靶向表皮生长因子受体（EGFR）的药物。

实验表明晚期结直肠癌患者EGFR表达占60%~75%，且与不良预后有关。

因此，EGFR代表一种抗肿瘤治疗理想的靶点。

西妥昔单抗作用于表皮生长因子受体胞外区，与癌细胞表面的EGFR特异性结合，并竞争性阻断EGFR和其他配体。

两者特异性结合后，通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生，降低浸润和转移扩散。

实验表明有文献报道，该药可以抑制表达EGFR肿瘤细胞，联合化疗时可增强化疗疗效，并可逆转肿瘤细胞耐药，对治疗晚期结直肠癌更有优势。

贝伐单抗（Bevacizumab），商品名Avastin，是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体。

通过阻断VEGF的生物效应，抑制肿瘤血管新生，而达到延缓肿瘤生长和转移的目的。

有研究证明贝伐单抗与化疗联合，可明显增加化疗疗效，延长无进展生存及总生存，不良反应可耐受。

于2004年2月26日获得美国食品和药品管理局（FDA）的批准上市，用于一线治疗晚期结直肠癌，这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。

作为生物治疗，尽管西妥昔单抗和贝伐单抗晚期结直肠癌步入了一个新的治疗世纪，单用或与细胞毒药物联合具有广阔前景，但仍有许多亟待解决的问题，例如那些晚期结直肠癌患者更适宜接受西妥昔单抗和贝伐单抗治疗，最佳药物剂量，最佳联合方案，能否多靶点联合治疗等均需进一步研究。

1.3其他药物雷替曲塞（Raltitrexed），又名拓优得（Tomudex）。

为新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，可通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统被摄入细胞内，迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸酶的活性，并能在细胞内长时间发挥作用。

对结肠/直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。

培美曲塞（pemetrexed）为一种多靶点的抗叶酸代谢物，能够抑制核苷酸合成过程中包括二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶在内的多种酶，报告有三项II期临床试验在转移性结直肠癌患者中进行，500mg/m2单药一线治疗的有效率17%，TTP为3.3个月，而在包括一线和二线治疗的试验中，600mg/m2的单药有效率为15%，中位TTP4.4个月，总生存期16.2个月；另有一项研究联合奥沙利铂和培美曲塞一线治疗得到的有效率仅23%，远低于FOLFOX/FOLFIRI，但是以上3项试验进行时未同时予以叶酸和维生素Bl2的补充，导致III~IV度中性粒细胞减少发生率较高，而在胸膜间皮瘤的研究中显示维生素的补充和预后良好具有明确的联系，因此在结直肠癌的治疗中培美曲塞的作用仍有待于进一步进行临床试验验证。

埃坡霉素（epothilone）为一种新型的微管稳定药物，和传统的紫杉类药物机制不同。

在转移性结直肠癌中进行研究的埃坡霉素类药物包括埃坡霉素B和其类似物ixabepilone，埃坡霉素B在作为二线或三线治疗的研究中，采用两种不同的剂量水平只得到2%和7%的有效率，而ixabepilone在IFL耐药的患者中几无有效的患者，但是疾病稳定率为56%，中位TTP为11周。

因此鉴于此类药物在转移性结直肠癌患者中微弱的活性，应当对其继续进行相关研究。

2、联合化疗多年来复发或转移性结直肠癌的治疗一直停留在5-Fu加生化调节剂的模式上。

二十世纪九十年代以后，出现了新的无交叉耐药的药物，疗效才得以进一步提高。

这其中最重要的新的化疗药物包括伊立替康和奥沙利铂，使治疗晚期结直肠癌明确有效的药物增加到了3个。

在治疗方法，则突破了唯一的5-Fu生物调节剂的组合，进入联合化疗新阶段，有效率显著提高，生存得到改善。

2.1奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV的疗效比较1998年，美国FDA批准了伊立替康作为治疗晚期结直肠癌的药物，随后的二项关键研究确定了伊立替康联合氟尿嘧啶/醛氢叶酸（leucovorin，LV）作为转移性结直肠癌的一线治疗的标准地位，Saltz2019年首次报道了伊立替康联合5-Fu/Lv一线治疗转移性结直肠癌患者的结果，采用IFL方案的有效率为39%，而5-Fu/LV方案只有21%，中位生存期分别为：

14.8个月和12.4个月（P0.05）。

同期由Douillard报道的研究结果显示，在伊立替康联合5-Fu/LV的FOLFIRI治疗组，有效率为49%，而5-Fu/LV组只有31%，同样在生存期上的差异也具有统计学上的显著意义（l7.4与14.1个月，P=0.031），采用FOLFIRI方案获得最长的生存期来自于EORTC40986研究报告的生存时间，为20.1个月。

deGramont报道了5-Fu/Lv基础上加用奥沙利铂的研究结果，此方案即为我们熟知的FOLFOX4方案。

在此研究中，相比相对于5-Fu/LV，FOLFOX4组有更高的有效率、更长的无疾病进展时间，但是在总生存期的差距上无统计学意义。

因此奥沙利铂联合5Fu/LV在当时并没有作为美国FDA首选推荐的一线治疗方案。

这种局面直到2004年报道的组间研究N9741而得到改变，在此项临床研究中共比较了FOLFOX4、IFL和IROX三种不同的方案一线治疗转移性结直肠癌的治疗效果。

相对于IFL方案，FOLFOX4治疗组的患者具有更长的至疾病进展时间（timetodiseasepro,ression,TTP）、更长的总生存期（overallsurvival,OS）以及更佳的有效率（responserate,RR），分别为：

8.7个月和6.9个月（P=0.01）、19.5个月和15个月（P=0.0001）以及45%和31%（P=0.002），而IROX方案治疗组患者处于中间状态。

虽然试验结果认为奥沙利铂联合滴注5-Fu/LV方案可作为晚期结直肠癌的标准治疗方案，但是N9741实验的设计倍受争议，其实验结果的可靠性也受到质疑。

这主要是因为采用了疗效较高的静脉持续滴注5-Fu的方法，而对照的IFL方案中却采用了疗效较差的静脉推注5-Fu的方法，使两组间出现了不均衡性。

此外，由于在最初FDA并没有批准奥沙利铂进入市场，因此在接受FOLFOX治疗的患者中，60%的患者后来接受了伊立替康的治疗，而在IFL组中只有24%的患者后来接受了奥沙利铂的治疗，这也加大了两组间的不均衡性。

但在此研究中，FOLFOX4方案显示出良好的有效性而毒性较其余两种方案轻且易于管理，因此美因FDA仍批准FOLFOX方案作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案并且作为首选的治疗方案。

既然在5-Fu/LV的基础上加用伊立替康或奥沙利铂皆可作为一线标准的治疗方案，但是应用何种联合化疗方案在先是否将对治疗的有效性和毒性会产生明显的影响呢？

来自于欧洲的GERCOR研究对此问题作出了回答，220位初治的转移性结直肠癌患者分别被分配到FOLFIRI治疗组（109例）和FOLROX6治疗组（111例）。

在每一试验组别，如果患者在接受治疗过程中进展，则交换到相反的组别，即FOIFIRI进展后接受FOLFOX6治疗，反之亦然。

结果显示，无论以何种方案作为一线治疗的方案，最后的生存期无明显差异，FOLFIRI组21.5个月，而FOLFOX6组20.6个月，一线治疗的有效率分别为:

FOLFIRI组56%，而FOLFOX6组为54%，惟一有差距的是在二线方案的有效率方面，FOLFOX作为二线方案有效率15%，而FOLFIRI作为二线方案时仅为4%，但是差异无统计学意义；在药物毒性方面，则显示出不同之处，先用FOLFOX6组III~IV度黏膜炎、恶心/呕吐和II度脱发较多见，而在先用FOLFOX6组III~IV度中性粒细胞减少和感觉神经异常多见。

因此试验的结论认为，无论采用哪一种为先的顺序，最后总生存期是相似的，虽然毒性不同，但都是可以接受的。

在具体的临床实践中，以上两种化疗药物联合方案的用药顺序并无定论。

初始治疗的选择取决于特定病人的具体情况。

考虑到可能的神经毒性反应，对于己患有基础神经病变的病人，应选择以伊立替康为主的联合方案。

而对于有基础肠道功能障碍的病人，特别是术后肠功能紊乱的病人，则应以奥沙利铂为主的联合方案更为安全。

GERCOR研究给出的另外一个启示是，使用过3种有效药物（5-Fu、伊立替康和奥沙利铂）的患者能够获得更长的生存期，能够达到20个月以上。

因此是否在治疗过程中接受了3种药物的患者能够获得更长的生存受益呢？

一项研究对7个大的三期临床试验进行了加权分析，发现总生存期和在疾病过程中接受3种药物的患者比例呈明显的正相关性，即在研究过程中，接受3种药物治疗的患者比例越高，那么其总生存时间越长。

奥沙利铂和伊立替康在晚期结直肠癌的作用己经基本肯定。

DeGramont、Giachetta、Grothey等的研究均已证实，奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV方案与5-Fu/Lv的疗效相比较，能够增加有效率，延长患者的无病生存期，提高PFS，改善生活质量。

但是，几项研究均显示，在改善病人的总生存率上无显著性差异。

2006年ASCO会议报告了N9741研究的新结果。

在该研究中，研究者研究探讨奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV以及奥沙利铂和伊立替康联合治疗晚期结直肠癌的疗效。

分3种方案进行，即IFL方案（伊立替康+5-Fu/LV）、FOLF0X4方案（奥沙利铂+5-Fu/Lv）和IROX方案（伊立替康+奥沙利铂）。

结果显示：

FOLFOX组患者的肿瘤进展时间为8.7个月、缓解率为45%，中位生存时间为19.5个月，优于IROX组（分别为6.5个月、35%和17.4个月）。

德国学者又比较了IROX方案（奥沙利铂+伊立替康）和FOLFIRI方案（5-FU/LV+伊立替康）一线治疗转移性结直肠癌的临床效果。

结果显示，两组的缓解率、PFS、病情稳定率、OS、死亡率及毒性反应等方面无显著差异。

目前的几项临床研究显示：

IROX方案或者再与5-FU/LV联合的效果均未超过FOLFIRI和FOLFOX方案，在个别报告中，毒性反应增加。

2.2卡培他滨联合方案在晚期结直肠癌治疗的联合方案中，卡培他滨是否可以取代5-FU/LV一直是这几年的研究重点。

在2005年ASCO大会上Arkenau报告了III期研究比较奥沙利铂联合5-FU/LV的FOLFOX方案和奥沙利铂联合卡培他滨的CAPOX方案一线治疗转移性结直肠癌的研究结果两组毒性相似，但CAPOX组手足综合征发生率比较高。

从疗效上来说FOLFOX组的有效率比CAPOX组高2个百分点（49%:

47%），而中位PFS和中位OS在联合5-Fu/Lv组均比联合卡培他滨多1个月（分别为8:

7和172:

163）。

西班牙TTD组也报道了采用同样的方案来比较联合5-FU/LV或联合卡培他滨的差异:

一线治疗晚期或转移性结直肠癌，III期研究的初步结果该研究计划入组了348例患者，随机进入奥沙利铂联合5-FU持续静脉滴注组（L-OHP85mg/m2，2h，q2w;加每周5-Fu2250mg/m2civ48h）或Capeox组（卡培他滨1000mg/m2x2，d1~d15，L-OHP130mg/m2，2h，d1，q3w）。

中期分析可评价疗效两组分别为98例和97例患者，奥沙利铂联合5-Fu的RR分别为53.6%，而联合卡培他滨只有46.9%。

本组实验亦表明：

奥沙利铂联合5-Fu与联合卡培他滨治疗晚期大肠癌疗效相似，两组毒副作用均较轻，以后组方案毒副反应较小。

且口服卡培他滨简单方便，相对安全并且无需滴注泵，可以在临床上广泛应用。

3、靶向药物联合化疗在转移性结直肠癌的一线治疗中，靶向治疗药物的发展越来越引起人们的重视，抗-VEGF单抗-贝伐单抗己被证明在一线治疗中与化疗联合能够带来实质性生存受益。

一项在初治的转移性结直肠癌患者中进行的III期试验，考察了在IFL方案基础上加用贝伐单抗的疗效和安全性。

该研究共纳入813例晚期结直肠癌病人，随机分配进入二个治疗组，分别为：

IFL+安慰剂（411l例）和IFL+贝伐单抗（402例）；试验组有效率为44.8%，对照组为34.8%，疾病无进展生存分别为：

10.6个月和6.2个月，生存期为：

20.3个月和15.6个月，贝伐单抗的应用使得总生存期延长了4.7个月，无进展生存增加了4.4个月，值得注意的是，各项差距都具有明显的统计学意义。

这项研究的意义在于首次阐明了在传统细胞毒性药物治疗的基础上，加用分子靶向药物可以延长病人的生存时间，说明了针对血管生成治疗可使晚期结直肠癌病人从中获得生存受益，因此根据此关键性试验的结果，FDA批准贝伐单抗联合IFL作为转移性结直肠癌的一线治疗。

Femando等进行的另一项研究则旨在评价贝伐单抗联合奥沙利铂以及卡培他滨一线治疗的作用，这项II期临床研究的初步结果表明贝伐单抗与奥沙利铂及卡培他滨联合治疗的有效率为57%，位TTP为11.9个月，毒性以手足综合征的发生较为明显，并导致卡培他滨减量应用，从TTP来看，贝伐单抗联合奥沙利铂及卡培他滨治疗似较以前的报道有所延长，但是因为研究的患者数量还较少，