L肉碱工艺规程1.docx
- 文档编号:26544753
- 上传时间:2023-06-20
- 格式:DOCX
- 页数:36
- 大小:106.29KB
L肉碱工艺规程1.docx
《L肉碱工艺规程1.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《L肉碱工艺规程1.docx(36页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
L肉碱工艺规程1
左旋肉碱工艺技术规程
一、产品概述2
(一)名称、化学结构、理化性质2
(二)质量标准、临床用途和包装规格要求及贮藏、产品有效期3
USP27标准3
EP3标准5
二、原辅材料质量标准及规格8
三、化学反应过程及生产流程图9
1、反应过程:
9
2、工艺流程图10
四、工艺过程11
(一)氰化反应工艺过程11
(二)水解反应工艺过程12
(三)解析反应工艺过程13
(四)浓缩、精制结晶反应工艺过程14
(五)干燥、混合、包装岗位14
五、生产工艺和质量控制检查、中间体、半成品得质量标准和检验方法15
(一)重点工艺控制点15
(二)中间体、半成品分析控制16
2.左旋肉碱潮品17
USP27版:
含量97.0~103.0%、比旋度-29.0~-32.0o、炽灼残渣≤0.5%、PH5.5~9.5;17
六、技术安全与防火17
七、综合利用与“三废”处理18
八、操作工时及生产周期19
九、劳动组织和岗位定员20
十、主要设备一览表21
1、氰化工序设备一览表21
2、水解工序设备一览表22
3、解析工序设备一览表23
4、浓缩、精制结晶工序设备一览表24
5、干燥、混合、包装工序设备一览表25
十一、原料消耗定额和技术经济指标25
十二、物料平衡(Kg/批)26
十三、附录27
十四、附页28
1、不合格项目:
USP27版:
外观、炽灼残渣、PH值;29
2、USP27版左旋肉碱不合格品,降格作为乙酰左旋肉碱盐酸盐的中间体;29
一、产品概述
(一)名称、化学结构、理化性质
1、产品名称
1)名称:
左旋肉碱
2)CAS登记号:
541-15-1
3)英文名:
Levocarnitine
4)化学名:
(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氢氧化物内盐
5)英文名称:
(R)-3-Carboxy-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumhydroxide,innersalt
6)简称:
L-肉碱
2、化学结构式:
分子式:
C7H15NO3
相对分子量:
161.20
3、理化性质
性状:
本品为白色或类白色结晶性粉末;微有鱼腥味;有吸湿性。
本品在无水甲醇、无水乙醇中易溶,在丙酮中微溶,在三氯甲烷中不溶,久置允许结块。
(二)质量标准、临床用途和包装规格要求及贮藏、产品有效期
1、质量标准
检验项目USP27标准EP3标准内控标准
01.0鉴别红外旋光法/红外/化学法化学法
02.0外观白色或类白色白色或无色白色或类白色
结晶性粉末晶体粉末结晶性粉末
03.0含量97.0~103.0%98.0~102.0%98.0~102.0%
04.0比旋度-29o~-32o-29o~-32o-29o~-32o
05.0PH5.5~9.56.5~8.56.5~8.5
06.0水分≤4.0%≤1.0%≤1.0%
08.0重金属≤20ppm≤10ppm≤10ppm
09.0砷≤2ppm
010.0钠盐≤0.1%≤0.1%
011.0氰化物不得检出
012.0氯化物≤0.4%≤0.02%≤0.02%
013.0灰分≤0.5%≤0.1%EP3≤0.1%
USP26≤0.2%
014.0硫酸盐≤0.03%≤0.03%
015.0相关物质≤0.1%≤0.1%
本内控标准即为优极品标准
USP27标准
本品为(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氢氧化物内盐。
按无水物计算,含C7H15NO3应为97.0~103.0%。
【包装与贮藏】
保存于密闭容器中。
【USP标准对照品】(11)
USP左旋肉碱RS。
【鉴定】
红外吸收(197K)测试样品和标准对照品先在50℃、真空干燥5小时。
【测定】
比旋度(781S):
-29o~-32o测试溶液:
100mg/ml水溶液
PH值(791):
(1→20)溶液的PH值为5.5~9.5。
水分(921):
不得超过4.0%。
炽灼残渣(281):
不得超过0.5%。
氯化物(221):
0.09g样品显示的氯化物不得超过相当于0.05ml0.020当量的盐酸所含氯化物的量(0.4%)。
钾的限度[注:
标准溶液和测试溶液在必要条件下可以变动,用可在适合于方法的线性和范围内操作的合适浓度。
]
标准溶液:
精密称取5.959g预先在105℃下干燥2小时的氯化钾,移入250ml容量瓶,用水稀释至刻度,摇匀。
每ml溶液含钾12.5mg。
用水精确定量稀释得到每ml含钾31.25ug的溶液,必要时,逐步进行稀释。
测试溶液:
移取62.5mg左旋肉碱到100ml的容量瓶中,用水溶解并稀释到刻度,摇匀得储备液。
往三个25ml容量瓶中分别加0,2.0,4.0ml标准溶液,每个容量瓶中再加20.0ml储备液,用水稀释到刻度,摇匀。
三个溶液分别为每ml含0(测试液A),2.5(测试液B),5.0(测试液C)ug钾。
测试:
在钾的发射光线766.7nm处,用装备了空气—乙炔焰、以水作空白的原子吸收分光光度计(见分光光度测定法和光的散射〈851〉),一致测定测试液的吸光度。
绘制测试液吸光率对应钾的浓度(ug/ml),绘制的直线要最符合三个点,外推到浓度坐标轴。
从截距测定测试液A钾的含量(ug/ml)。
通过增加测试液A中钾的浓度(ug/ml)到0.2来计算左旋肉碱中的钾含量,不得超过0.2%。
钠的限度[注:
标准溶液和测试溶液在必要条件下可以变动,用可在适合于方法的线性和范围内操作的合适浓度。
]
标准溶液:
精密称取6.355g预先在105℃下干燥2小时的氯化钠,移入250ml容量瓶,用水稀释至刻度,摇匀。
每ml溶液含钠10.0mg。
用水精确定量稀释得到每ml含钠250ug的溶液,必要时,逐步进行稀释。
测试溶液:
移取4.0g左旋肉碱到100ml的容量瓶中,用水溶解并稀释到刻度,摇匀得储备液。
往三个25ml容量瓶中分别加0,2.0,4.0ml标准溶液,每个容量瓶中再加20.0ml储备液,用水稀释到刻度,摇匀。
三个溶液分别为每ml含0(测试液A),20.0(测试液B),40.0(测试液C)ug钠。
测试:
在钠的发射光线589.0nm处,用装备了空气—乙炔焰、以水作空白的原子吸收分光光度计(见分光光度测定法和光的散射〈851〉),一致测定测试液的吸光度。
绘制测试液吸光率对应钠的浓度(ug/ml),绘制的直线要最符合三个点,外推到浓度坐标轴。
从截距测定测试液A钠的含量(ug/ml)。
通过增加测试液A中钠的浓度(ug/ml)到0.003125来计算左旋肉碱中的钠含量,不得超过0.1%。
重金属测定(231):
不得超过0.002%。
含量测定:
精密称取100mg左旋肉碱置250ml容量瓶中,用3ml甲酸和50ml冰乙酸的混合酸溶解,加2滴结晶紫指示液,用0.1N的高氯酸滴定至显示绿色终点。
作一个空白试验来作必要的校正。
每1.0mL高氯酸滴定液(0.1N)相当于16.12mg的C7H15NO3。
EP3标准
【定义】
按无水物计算,左旋肉碱含(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氢氧化物内盐98.0~102.0%。
【特性】
本品为白色或无色结晶性粉末,有吸湿性,极易溶于水,,易溶于热乙醇,几乎不溶于丙酮。
【鉴定】
第一鉴定:
A,B。
第二鉴定:
A,C。
A:
应符合比旋度测定(见测试)。
B:
用红外吸收分光光度法检测,结果与标准品左旋肉碱的图谱比较。
样品检测前,在50℃的真空干燥器内干燥5小时,做成小片。
C:
在1ml溶液S(见测试部分)中加入9ml水R,10ml的稀硫酸溶液和30ml的氨溶液R,形成粉红色沉淀,静置30min,然后过滤,用水R、乙醇R、丙酮R冲洗,在80℃条件下干燥,沉淀物的熔点为147~150℃。
【检测】
溶液S。
将5g样品溶解在不含二氧化碳的水R(水R蒸馏得到)中,用不含二氧化碳的R稀释50ml。
溶液的外观:
溶液S透明(2.2.1),无色(2.2.2,方法II)。
PH(2.2.3):
将10mlS溶液用不含二氧化碳的水R稀释到20ml,PH值为6.5~8.5;
旋光度(2.2.7):
-29.0o~-32.0o,检测溶液S,以无水物计算旋光度;
相关物质:
液相色谱法(2.2.29)
检测溶液:
将0.10g样品溶解于流动相中,并用流动相稀释至20ml;
对照溶液(a):
将1ml检测溶液用流动相稀释至100ml,在吸取该稀释后的溶液1ml,用流动相稀释至10ml;
对照溶液(b):
取左旋肉碱杂质A的标准品12.5mg,加无二氧化碳的水溶解并稀释至50.0ml,取该溶液2.0ml,用流动相稀释至20.0ml;
对照溶液(c):
取左旋肉碱杂质A的标准品10.0mg,加无二氧化碳的水溶解并稀释至10.0ml,取该溶液2.0ml,用流动相稀释至20.0ml;
对照溶液(d):
取左旋肉碱标准品0.100g,用对照溶液(c)溶解并稀释至10ml;
色谱条件:
——0.30m×3.9mm的氨基柱(10um)
——流动相:
用氢氧化钾调PH至4.7、浓度为6.80g/L的磷酸二氢钾:
乙腈=35:
65;流速:
1ml/min
——分光光度检测器波长205nm,柱温30.0℃
在上诉色谱条件下检测,左旋肉碱的保留时间为9.6min,杂质A为10.6min,调节系统灵敏度,使对照溶液(b)中的主峰高度不得低于色谱记录的20%;
进对照溶液(d)25ul,记录色谱15min,左旋肉碱和杂质A的分离度不得小于0.9。
分别进测试溶液25ul、对照溶液(a)25ul、对照溶液(b)25ul,检测溶液色谱图中对应的左旋肉碱杂质A的峰面积不得大于对照溶液(b)中的主峰面积(0.5%);除了主峰的其它对应的左旋肉碱杂质A的峰面积不得大于对照溶液(a)中的主峰面积(0.1%);
氯化物(2.4.4):
用水R将溶液S2.5ml稀释至15ml,符合氯化物的限度(200ppm);
硫酸盐(2.4.13):
用蒸馏水R将溶液S5ml稀释至15ml,符合硫酸盐的限度(300ppm);
重金属(2.4.8):
溶液S,符合重金属的限度(10ppm),标准溶液(1ppmPb)R;
水分(2.5.12):
取2.00g样品,用半自动检测器检测,不得超过1.0%
灰分(2.4.14):
取1.00g样品检测,不得超过0.1%;
含量:
取样品0.125g,溶解于3ml甲酸R和50ml乙酸R的混合液中,加0.2ml的结晶紫指示液R,用0.1M的高氯酸标准滴定溶液滴定至样品溶液颜色由紫色变成蓝色;1ml0.1M的高氯酸标准滴定溶液相当于16.12mg的C7H15NO3;
【贮存】
密闭保存;
【杂质】
A(E)-or(Z)-4-(trimethylammonio)but-2-enoate;
B(1RS,3SR)-1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarboxylicacid(camphoricacid);
C(2R)-4amino-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-4-oxobutan-1-aminium(carnitinamide);
D(E)-or(Z)-4-amino-N,N,N-trimethyl-4-oxobut-2-en-1-aminium。
2、临床用途:
用于肉碱缺乏和心血管疾病、脂肪肝、糖尿病、免疫机能障碍、肾透析、降血脂等的辅助治疗.
3、成品包装规格
品名
左旋肉碱
装量
25Kg
包材规格
纸板桶:
Φ400×400mm
聚乙烯袋:
68×105mm
铝箔袋:
310×310mm
包装要求
内包装:
聚乙烯袋装料,抽真空;外套铝箔袋,抽真空。
外包装:
外销纸板桶装内包装物,盖上桶盖,胶带封口;贴上牌贴。
贮藏
贮存于干燥处。
有效期
两年
二、原辅材料质量标准及规格
原料名称
编号
验收项目及标准
季铵盐
C-009
外观:
白色结晶性粉末
旋光:
≤—10.4o
氰化钠
C-001
外观:
无色或淡黄色液体
含量:
≥30%
氢氧化钠含量:
≤1.3%
无水乙醇
D-001
外观:
无色透明液体
鉴别:
碘仿臭气及黄色沉淀
水分:
≤0.5%
丙酮
B-006
外观:
无色透明液体
鉴别:
显白色沉淀
含量:
≥99.0%
盐酸
B-001
外观:
无色或浅黄色液体
鉴别:
甲基橙指示液显黄色
含量:
≥30%
氨水
B-002
外观:
无色透明液体
鉴别:
酚酞指示液显红色
含量:
≥20%
比重:
≤0.925g/ml
残渣含量:
≤0.3g/L
CO2含量:
≤0.05g/L
液碱
B-003
外观:
无色粘稠性液体
鉴别:
酚酞指示液显红色
含量:
≥30%
亚硫酸氢钠
E-004
外观:
白色或黄白色结晶或颗粒状粉末
鉴别:
碘试液褪色
含量:
≥95.0%
粉状活性炭
E-005
外观:
黑色粉末
脱色力:
≥11ml/0.1g
去离子水
D-004
外观:
无色澄清液体,无臭无味
电导率:
≤5.0us/cm
回收乙醇
D-005
含量:
≥94.0%
含量:
≥92.0%
含量:
≥90.0%
三、化学反应过程及生产流程图
(工艺设备流程)
1、反应过程:
反应式:
季铵盐氰化钠(氰化)左旋腈化物(盐酸)水解
18849.5178.536.5
左旋肉碱盐酸盐上阳离子柱左旋肉碱
197.7161.2
2、工艺流程图
L-腈化
物干品
季铵盐
氰化水解
盐酸
自来水
氰化
氰化钠
亚硫酸氢钠
水解
减压蒸馏
盐酸
液碱
减压蒸馏
回收
乙醇
回流溶解
去离子水
调酸保温
母液
冷冻脱乙醇
氨水
上柱解析
L-腈化
物潮品
盐酸
回收
浓缩
活性炭
脱色
取样、分析
L-腈化
物干品
无水
乙醇
减压蒸馏
组批干燥
混合干燥
粉碎
丙酮
结晶
母液
脱溶剂
取样、分析
L-肉碱潮品
L-肉碱成品
回收
包装
取样、分析
四、工艺过程
(一)氰化反应工艺过程
1、原料配比
原料名称
规格
投料量Kg
分子量
摩尔比
重量比
季铵盐
原料编号C-009全项
250
188
1
1
氰化钠
原料编号C-001全项
240
49.5
3.65
0.96
盐酸
原料编号B-001全项
30~40
——
——
——
回收乙醇
含量:
≥94%
480
———
———
———
含量:
≥92%
320
含量:
≥90%
160
2、工艺过程
检查设备正常后,将250Kg季铵盐投入季铵盐溶解釜,用350Kg自来水溶解;溶解后将料液抽至氰化反应釜中;抽毕,将氰化反应釜温度升至40±2℃;然后将240Kg氰化钠抽入高位槽,开始滴加氰化钠,滴加温度控制在40~50℃;滴加完闭后,在40~45℃保温2小时;保温结束后,用约30~40Kg的工业盐酸调PH=4;开始减压蒸馏,蒸馏时真空度小于等于-0.08MPa,温度不得超过80℃;蒸干后加含量≥94.0%的回收乙醇480±10Kg回流1.5~2小时,回流温度不得超过80℃;回流结束后静置0.5~1小时,抽上层清液至冷冻反应釜;抽料完毕,再加含量≥92.0%的回收乙醇320±10Kg到氰化反应釜中,回流1.5~2小时,回流温度不得超过80℃;回流结束后静置0.5~1小时,抽上层清液至冷冻反应釜;加含量≥90.0%的回收乙醇160±10Kg入氰化反应釜,升温至盐全部溶解,将物料放入抽滤机进行抽滤;得氯化钠,称量后送冰机房;滤液回收;
通冷冻盐水将冷冻反应釜温度降至0℃以下离心;每批分六车甩滤,每车甩15分钟,得左旋腈化物潮品;
将离心得左旋腈化物潮品送烘房干燥,干燥温度90~100℃,干燥时间8小时;出料,称量;干品得量190~210Kg,取样分析合格后,投入下工序。
(二)水解反应工艺过程
1、原料配比
原料名称
规格
投料量Kg
分子量
摩尔比
重量比
左旋腈化物
氯根:
≤22%
熔点:
≥242℃
100
178.5
1
1
盐酸
原料编号B-001全项
200
36.5
9.78
2.0
亚硫酸氢钠
原料编号E-004全项
35
88
0.71
0.35
氨水
原料编号B-002全项
60~70
——
——
——
液碱
原料编号B-003全项
40~50
——
——
——
去离子水
原料编号D-004全项
1400
——
——
——
2、工艺过程
投料前应检查反应釜搪瓷是否完好;抽200Kg工业盐酸入水解反应釜,再投100Kg左旋腈化物,升温至70~80℃,保温5小时;保温结束后,减压蒸馏,蒸馏时真空度应小于等于-0.08MPa,温度不得超过80℃,蒸馏至氯化铵全部析出;蒸馏结束,加去离子水300Kg,将物料溶解;然后将料液抽入水解保温釜,再加去离子水1100Kg,用60~70Kg的工业氨水调PH=7;调节完毕,加亚硫酸氢钠35Kg,将反应釜升温至60±2℃保温17小时;保温结束后,用40~50Kg的液碱调PH=7;调节完毕,料液输送至解析工段。
(三)解析反应工艺过程
1、原料配比
原料名称
规格
投料量Kg
分子量
摩尔比
重量比
盐酸
原料编号B-001全项
1000
——
——
——
氨水
原料编号B-002全项
933.33
——
——
——
去离子水
原料编号D-004全项
60000
——
——
——
2、工艺过程
用4~5%的盐酸4500L或3000L(2500L交换柱压酸4500L,1650L交换柱压酸3000L)将离子交换柱进行再生;然后用去离子水将交换柱洗至PH=7,将每批水解液平均分成两份或三份(上2500L交换柱分为两份,上1650L交换柱分为三份)分别进行上柱,上柱完毕后用去离子水洗至PH=7,用3~3.5%的氨水3000L或2000L(2500L交换柱压氨水3000L,1650L交换柱压氨水2000L)将L-肉碱进行洗脱,收集洗脱液(2500L交换柱收集2000L,1650L交换柱收集1500L)。
所收集的洗脱液分别抽送至浓缩工段。
(四)浓缩、精制结晶反应工艺过程
1、原料配比
原料名称
规格
投料量Kg
分子量
摩尔比
重量比
粉状活性碳
原料编号E-005全项
10
——
——
——
无水乙醇
原料编号D-001全项
115
——
——
——
丙酮
原料编号B-006全项
60~70
——
——
——
2、工艺过程
先将风机和水泵打开,然后打开蒸汽,料液温度不能超过60℃,将料液中大量的水蒸出;将浓缩料液抽至脱色反应釜,加活性炭10Kg,升温至70~80℃,保温30分钟;保温结束,抽滤去除活性炭,料液抽入结晶釜。
抽料完毕,减压蒸馏,蒸馏时真空度小于等于-0.08MPa,温度不得超过80℃;蒸馏至无水滴出;蒸馏结束,加入10~20Kg无水乙醇继续蒸馏至干。
蒸干后加无水乙醇100±10Kg,升温至70~80℃回流至左旋肉碱全部溶解;回流结束,降温至35~40℃,加丙酮160±3Kg,冷冻至―1℃以下离心;每批料分六车甩干,每次甩15分钟,得左旋肉碱潮品,简单包装,取样检验;潮品得量60~80Kg。
(五)干燥、混合、包装岗位
1.左旋肉碱潮品经QC检验合格后,将总重量为420Kg的左旋肉碱潮品投入双锥式真空回转干燥机内,开蒸汽加热,控制干燥夹套温度60~80℃,干燥机内真空度-0.08~-0.10MPa,干燥8小时;冷却至常温出料,经粉碎,装桶,待检,组成入库批。
2.经QC取样检验合格以后,进行包装、入库。
五、生产工艺和质量控制检查、中间体、半成品得质量标准和检验方法
(一)重点工艺控制点
1.氰化岗位
a.氰化钠滴加温度40~45℃
b.保温2小时,温度40~45℃
c.调节PH值为4
d.减压蒸馏,温度≤80℃,真空度≤-0.08MPa
e.回流温度≤80℃
f.离心温度≤0℃
2.水解岗位
a.保温5小时,温度70~80℃
b.减压蒸馏,温度≤80℃,真空度≤-0.08MPa
c.调节PH值为7
d.保温17小时,温度60±2℃
3.精制结晶岗位
a.保温30分钟,温度70~80℃
b.减压蒸馏,温度≤80℃,真空度≤-0.08MPa
c.离心温度≤-1℃
4.干燥岗位
a.干燥时间8小时,温度≤80℃,真空度≤-0.08MPa
b.严格执行精烘包管理制度
c.精烘包洁净区为10万级洁净区,室内温度18~26℃,相对湿度45~65%
(二)中间体、半成品分析控制
1.左旋腈化物
1)质量指标:
氯根≤22%、熔点≥242℃
2)氯根:
取本品0.3g,精密称定,加50mL蒸馏水溶解,加1mL铬酸钾指示液,用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定,氯根含量不得超过22.0%。
3)熔点:
取本品,用毛细管法测定,熔点不得低于242℃。
2.左旋肉碱潮品
1)质量指标:
USP27版:
含量97.0~103.0%、比旋度-29.0~-32.0o、炽灼残渣≤0.5%、PH5.5~9.5;
EP3版:
含量98.0~102.0%、氯化物≤0.02%、硫酸盐≤0.03%、PH6.5~8.5、
比旋度-29.0~-32.0o、炽灼残渣≤0.1%
2)含量:
USP27版:
取本品0.1g,精密称定,加3ml甲酸和50ml冰乙酸使溶解,再加2滴结晶紫指示液,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,同时用空白试验校正,左旋肉碱的含量在97.0~103.0%之间。
EP3版:
取本品0.15g,精密称定,加3ml甲酸和50ml冰乙酸使溶解,再加2滴结晶紫指示液,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,同时用空白试验校正,左旋肉碱的含量在98.0~102.0%之间。
3)比旋度:
取本品5.0g,精密称定,置50ml的量瓶中,加蒸馏水溶解并稀释至刻度,摇匀。
依法测定,比旋度为-29.0~-32.0o。
4)炽灼残渣:
取本品1.0g,精密称定,依法测定(USP27版不得超过0.50%,EP3版不得超过0.1%)。
5)PH:
取本品1.0g,精密称定,加20ml蒸馏水溶解,依法测定(USP27版在5.5~9.5之间,EP3版在6.5~8.5之间)。
6)氯化物:
取本品5.0g,精密称定,用蒸馏水定容在50ml的量瓶中作为测试溶液-S,吸取2.5ml测试溶液S,依法测定,不得超过0.02%(EP3)。
7)硫酸盐:
吸取2.5ml测试溶液S,依法测定,不得超过0.03%(EP3)。
六、技术安全与防火
(一)一般安全规则
(二)一般防火防爆知识
(三)一般防护知识
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 肉碱 工艺 规程