孕酮检测试剂注册技术审查指导原则Word最新版.docx
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孕酮检测试剂注册技术审查指导原则(2021年)
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附件3孕酮检测试剂注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对孕酮检测试剂注册申报资料的打算及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料供应参考。
本指导原则是对孕酮检测试剂的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充溢和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员运用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以接受,但应供应具体的探讨资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下运用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围从方法学考虑,在本文中孕酮检测试剂是指接受化学发光免疫分析技术,以竞争法为基本原理,利用全自动、半自动化学发光免疫分析仪,在医学试验室对人体样本中孕酮的含量进行体外定量分析的试剂。
依据《体外诊断试剂注册管理方法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)、《体外诊断试剂注册管理方法修正案》(国家食品药品监督管理总局令第30号)和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子书目的通知》(食药监械管〔2021〕242号),孕酮检测试剂管理类别为Ⅱ类医疗器械,分类编码为6840。
本指导原则不适用于:
(一)单独申请注册的孕酮校准品和质控品。
(二)化学发光免疫分析法原理之外的其他孕酮检测试剂。
二、注册申报材料要求
(一)综述资料孕酮是一种重要的孕激素,属于类固醇激素,相对分子量314.5,主要由卵巢黄体和妊娠期胎盘生成,是睾酮、雌激素及肾上腺皮质激素的前体。
正常男性和女性卵泡期产生的孕酮水平很低,分泌入血后主要结合于白蛋白和性激素结合蛋白在体内进行循环。
孕酮水平与黄体的发育和萎缩有关。
孕酮的主要功能是使子宫为受精卵的着床做好打算,并维持妊娠。
在月经周期的卵泡期,孕酮水平很低。
排卵之后,由黄体产生的孕酮快速上升,并在排卵后5—7天达到浓度最大值10ng/mL—20ng/mL,使子宫内膜从增生状态转为分泌状态。
若未受孕,在月经周期的最终4天黄体萎缩,孕酮浓度降低。
若受孕,黄体不会凋落,接着分泌孕酮,使孕酮保持在相当于黄体中期的水平,并始终持续到妊娠的第六周。
在怀孕期间,胎盘渐渐成为孕酮的主要来源,浓度从怀孕前3个月的10ng/mL—50ng/mL上升到7—9个月的50ng/mL—280ng/mL。
临床探讨证明孕酮在非孕期女性体内发挥着促进排卵和维持黄体的正常功能。
假如黄体产生的孕酮不足,可能说明黄体功能不足,而黄体功能不足与不孕及早期流产有关。
血中孕酮上升可见于以下状况:
(1)视察妇女排卵的时间及黄体酮的生成状况:
在排卵的-1、0、+1天,孕酮含量成倍增加,提示为有排卵。
(2)正常妊娠、双胎和多胎妊娠时孕酮合成量明显增加,血液中孕酮水平相对上升。
(3)妊娠毒血症、先兆子痫、葡萄胎及原发性高血压时,孕酮含量也会上升。
血中孕酮含量降低见于以下状况:
(1)先兆流产、宫外孕、早产、闭经、不孕症。
(2)黄体功能不全、卵巢黄体发育不全时,孕酮含量相应降低。
(3)肾上腺、甲状腺功能严峻失调也可影响卵巢功能,使排卵发生障碍,孕酮含量也会相应降低。
孕酮的检测方法主要为酶联免疫法、化学发光免疫分析法,化学发光免疫分析法是目前临床检测孕酮应用较多的检测方法。
综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、生物平安性方面的说明、产品主要探讨结果的总结和评价以及同类产品上市状况介绍等内容,其中同类产品上市状况介绍部分应着重从方法学、临床应用状况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同方面进行介绍,应符合《体外诊断试剂注册管理方法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2021年第44号)的相关要求。
(二)主要原材料探讨资料(如需供应)1.主要原材料的选择、制备、质量标准及试验验证探讨资料检测试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等具体试验资料。
如抗体为申请人自制,则应详述抗体的名称及生物学来源,申请人对该抗体技术指标的要求(如外观、纯度、蛋白浓度、效价等),且其生产工艺必需相对稳定,并对其工艺有相关的验证。
同时确定该抗体作为主要原材料的依据和质量标准;如为申请人外购,则应详述其名称及生物学来源,外购方名称,提交外购方出具的抗体性能指标及检验报告,详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。
供货商应相对固定。
其他主要原材料的选择及验证资料,申请人应详述每一原材料技术指标的要求以及确定该原材料作为主要原材料的依据,确定质量标准。
若为外购,应供应外购方名称并提交外购方出具的检验报告。
2.质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程及试验资料3.校准品的溯源性文件,包括具体溯源链、试验方法、数据及统计分析等具体资料。
申请人应依据GB/T21415—2008/ISO17511:
2003《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和限制物质赋值的计量学溯源性》供应所用校准品的来源、赋值过程和相应指标,以及不确定度等内容。
(三)主要生产工艺及反应体系的探讨资料(如需供应)1.主要生产工艺介绍,可以图表方式表示;2.反应原理介绍;3.检测方法的介绍:
含样本采集、标准品和质控品、测试步骤、结果计算等;4.反应体系探讨:
含样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法(如有)、质控方法等的探讨资料;5.不同适用机型的反应条件假如有差异应分别详述。
(四)分析性能评估资料申请人应提交在产品研制阶段对试剂盒进行的全部性能验证的探讨资料,包括具体探讨方法、试验数据、统计方法等具体资料。
应当对多批(至少3批)产品进行性能评估。
对于孕酮检测试剂,建议着重对以下分析性能进行探讨。
1.通过重复性和批间差考察精密度1.1重复性在重复性条件下,对浓度(2—14)nmol/L和(46—85)nmol/L的样品分别重复测定10次,计算10次测定结果的平均值()和标准差(SD),依据公式
(1)得出变异系数(CV),其测量结果的变异系数(CV)应不大于10%(仪器自动操作法)或不大于15%(手工操作法)。
CV=SD/×100%........................................
(1)1.2批间差运用3个批次试剂盒对浓度在(2—14)nmol/L和(46—85)nmol/L范围内的样本各重复测定10次,计算30个测量值的平均值()和标准差(SD)。
按公式
(1)计算变异系数(CV)。
其测量结果的变异系数(CV)应不大于15%。
2.精确度性能评估按以下优先依次选择精确度性能评估方法:
2.1相对偏差2.1.1用可用于评价常规方法的参考物质/有证参考物质(CRM)对试剂(盒)进行测试,重复检测3次,取测试结果记为(Xi),按公式
(2)计算相对偏差(Bi)。
假如3次结果都符合要求,即判为合格。
假如大于等于2次的结果不合格,即判为不合格。
假如有1次结果不符合要求,则应重新连续测试20次,并分别依据公式
(2)计算相对偏差,假如大于等于19次测试的结果符合要求,则精确度符合企业规定要求。
Bi=(Xi-T)/T………………………
(2)式中:
Xi—单次测试结果;T—有证参考物质标示值或各浓度人源样本定值;Bi—单次相对偏差。
注:
首选国家参考物质,如无国家参考物质可选用国际参考物质。
2.1.2对企业参考品进行检测用参考方法定值的企业参考品对试剂(盒)进行测试,重复检测3次,取测试结果记为(Xi),按公式
(2)计算相对偏差(Bi)。
假如大于等于2次的结果不合格,即判为不合格。
假如有1次结果不符合要求,则应重新连续测试20次,并分别依据公式
(2)计算相对偏差,假如大于等于19次测试的结果符合要求,则精确度符合企业规定要求。
2.2回收试验选择接近参考区间的常规检测样本,分为体积相同的3—4份,在其中2—3份样本中加入不同浓度相同体积的待测物标液制备待回收分析样本,加入体积不大于原体积的10%,制成2—3个不同浓度的待回收分析样本,计算加入的待测物的浓度。
在另一份样本中加入同样体积的无待测物的溶剂,制成基础样本。
用待评价系统对待回收分析样本和基础样本进行测定,通常对样本进行3次重复测定,计算均值,取其均值进行下述计算。
回收率应在85%—115%范围内。
用公式(3)计算回收率:
…………………………………(3)式中:
R-回收率;V-加入待测物标准液的体积;V0-基础样本的体积C-样本加入待测标准物质后的检测浓度;C0-基础样本的检测浓度;Cs-待测物标准液的浓度。
2.3比对试验参考相关国际或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行精确度评估。
用不少于40个覆盖检测浓度范围内不同浓度的人源样品,以申请人指定的试剂(盒)作为比对方法,每份样品按待测试剂(盒)及比对试剂(盒)的操作方法分别检测。
线性回来计算两组结果的相关系数(r)、斜率及偏差,结果应符合企业规定要求。
3.检出限性能评估申请人需供应试剂盒的空白限、检出限及参考区间等相关信息。
依据供应信息,对5份浓度近似检出限的低值样本进行测定,每份样本测定5次。
对测量结果依据大小进行排序,符合如下条件,即可认为所供应的空白限和检出限的设置基本合理。
3.1低于申请人供应的空白限数值的检测结果数量应小于等于3个;3.2无高于3.18nmol/L的测量结果。
4.线性范围性能评估将接近线性范围上限的高值样本按确定比例稀释为至少5个浓度。
其中,低值浓度的样本须接近线性范围的下限。
将每一浓度的样本重复测定最少2次,计算平均值,将结果平均值和稀释比例用最小二乘法进行直线拟合,并计算线性相关系数(r)。
5.特异性性能评估举荐参考《WS/T416-2021干扰试验指南》或相关国际、国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行特异性评估。
孕酮的干扰物质选取可参见表1,企业可在不低于行业标准的前提下依据实际状况选择适用的干扰物质进行评估干扰程度。
5.1溶血(血红蛋白)、脂血(甘油三酯)、黄疸(胆红素)等干扰因素对检测结果的影响;5.2样本中其他可能干扰试剂反应的物质对检测结果的影响;5.3资料中所提到的干扰物质,其干扰程度均不应运用模糊的描述方式,而应细化到干扰量,并供应相应的试验数据予以支持。
表1孕酮干扰物参考表序号干扰物质序号干扰物质序号干扰物质111-去氧皮质酮617β-雌二醇11克罗米酚2孕烯醇酮7雌酮1211-脱氧皮质醇3皮质醇8雌三醇13保泰松4皮质酮9醛甾酮14睾酮517a-羟基孕酮10丹那唑15强的松龙评估方法:
设置比照样本组,使孕酮目标浓度为64nmol/L(允许相对偏差为±15%),重复测定(n≥7)并计算平均值(M)与标准差(SD)。
设置待测样本组,分别添加潜在干扰物于含有孕酮的样本中,获得待测样本中孕酮的目标浓度为64nmol/L(允许相对偏差为±15%),待测样本测量结果的平均值(n≥2)应在比照样本组孕酮目标浓度M±2SD范围内。
其中,所添加潜在干扰物与含有孕酮的样本之间体积比例为不大于1:
9,比照样本组的基质尽可能与待测样本组样本的基质一样。
6.校准品及质控品参照GB/T21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和限制物质赋值的计量学溯源性》的要求,供应企业(工作)校准品及试剂盒配套校准品溯源相关资料,供应质控品赋值及其质控范围确定的相关资料。
同时,应对校准品、质控品的瓶间匀整性进行评价。
7.其他需留意问题7.1对于适用多个机型的产品,应供应如产品说明书【适用机型】项中所列的全部适用机型的性能评估资料。
7.2如注册申请中包含不同的包装规格,须要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证。
如不同的包装规格产品间存在性能差异,须要提交接受每个包装规格产品进行的上述项目评估的试验资料及总结。
如不同包装规格之间不存在性能差异,须要提交包装规格之间不存在性能差异的具体说明,具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。
(五)参考区间确定资料应提交验证参考值(区间)所接受样原来源及具体的试验资料。
参考区间可参考文献资料,应明确参考人群的筛选标准,样原来源应考虑不同性别、生理周期等因素,尽可能考虑样原来源的多样性、代表性。
建议参考相关国际、国内有关体外诊断产品性能评估文件开展评估。
孕酮参考区间的确定可以按性别(男性、女性)及女性的不同生理周期。
如:
非孕正常女性卵泡期、黄体期、绝经后;孕早期、中期、晚期等,以下列举具有代表性的国内外厂家参考区间仅供参考(见表2)。
参考值探讨结果应在说明书【参考区间】项中进行相应说明。
表2各厂家参考区间筛选分组示例厂家筛选分组Ang/mLBng/mLCng/mLDng/mL男性0.27—1.220.2—1.40.026—2.750.1—2.0卵泡期0.15—1.390.2—1.50.4—2.30.2—2.40排卵期/0.8—3.01.2—18.80.5—3.60黄体期3.33—25.551.7—27/6.0—20.5绝经期ND—0.730.1—0.80.4—1.40.1—1.8早期妊娠0—12周//15.8—46/中期妊娠13—28周//15.6—74/晚期妊娠29—40周//45—143/(六)稳定性探讨资料稳定性探讨资料主要涉及两部分内容,申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性探讨。
试剂稳定性探讨主要包括注册单元中全部组成部分的效期稳定性及开瓶(复溶)稳定性等,如有须要可增加运输稳定性、机载稳定性探讨等。
如试剂须要配制,还应对配制后试剂的稳定性进行探讨。
企业可依据实际须要选择合理的稳定性探讨方案。
常用的稳定性探讨方案为证明试剂在经过被作用于指定条件后仍能证明主要性能指标要求与未被作用于指定条件的试剂性能一样。
稳定性探讨资料应包括探讨方法的确定依据、具体方法及过程。
对于效期稳定性和开瓶(复溶)稳定性探讨,应供应至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期/开封效期后的探讨资料。
适用样本的稳定性主要包括室温保存、冷藏和冷冻条件下的有效期验证,可以在合理温度范围内选择温度点(温度范围),每间隔确定的时间段即对储存样本进行稳定性验证,从而确认不同类型样本的保存稳定性。
适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。
试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的探讨结果分别在说明书《储存条件及有效期》和《样本要求》两项中进行具体说明。
样本在不同储存条件下的稳定性期限若有相关文献中已明确说明,亦可作为依据。
(七)临床评价资料此项目已经列入《关于新修订免于进行临床试验医疗器械书目的通告》(国家药品监督管理局通告2021年第94号)中免于进行临床试验的体外诊断试剂书目。
依据体外诊断试剂临床评价的相关要求,申请人可依据《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求(试行)》(国家食品药品监督管理总局通告2021年第179号)要求进行临床评价。
如无法按要求进行临床评价,应进行临床试验。
对于通过临床试验方式进行临床评价时,临床试验资料应符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2021年第16号)的要求,同时探讨资料的形式应符合《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》中临床探讨资料有关的规定。
临床试验中的基本要求如下:
1.探讨方法选择境内已批准上市的性能相近的同类产品作为对比试剂,接受试验用体外诊断试剂与之进行对比试验探讨,证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。
建议企业尽量选择方法学相同、线性范围及精密度等性能接近的同类试剂作为对比试剂。
2.临床试验机构的选择应选择不少于两家(含两家)已经在备案系统备案的医疗器械临床试验机构,临床试验机构试验操作人员应充分熟悉检测系统的各环节(试剂、质控及操作程序等),熟悉评价方案。
在整个试验中,考核试剂和参比试剂都应处于有效的质量限制下,定期对仪器进行校准、保养,最大限度保证试验数据的精确性及可重复性。
3.临床试验方案临床试验实施前,探讨人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑,设计科学合理的临床探讨方案。
各临床探讨机构的方案设置应基本一样,且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施,不行随意改动。
整个试验过程应在临床探讨机构的试验室内并由本试验室的技术人员操作完成,申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外,不得随意干涉试验进程,尤其是数据收集过程。
试验方案中应确定严格的病例纳入/解除标准,任何已经入选的病例再被解除出临床探讨都应记录在案并明确说明缘由。
在试验操作过程中和判定试验结果时应接受盲法以保证试验结果的客观性。
临床试验中所涉及的样本类型应与产品说明书一样,且不应超越参比试剂对样本类型的检测要求,假如选择了参比试剂适用样本类型以外的样本,则应接受其他合理方法对额外的样本类型进行验证。
开展体外诊断试剂临床试验,申请人应当依据试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性,组织制定科学、合理的临床试验方案。
一般应当包括以下内容:
3.1一般信息(包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等);3.2临床试验的背景资料;3.3试验目的;3.4试验设计;3.5评价方法;3.6统计方法;3.7对临床试验方案修正的规定;3.8临床试验涉及的伦理问题和说明、《知情同意书》文本(如有);3.9数据处理与记录保存;3.10其他须要说明的内容。
4.探讨对象的选择4.1总体要求选择具有特定症状/体征人群作为探讨对象。
企业在建立病例纳入标准时,应考虑到不同人群的差异,尽量覆盖各类适用人群/在进行结果统计分析时,建议对各类人群分别进行数据统计分析,孕酮检测样本通常为血清,总体样本数不少于200例,参考区间范围外的样本数不少于30%。
样本中待测物浓度应覆盖待评试剂线性范围。
假如样本类型包含血浆样本,在上述样本例数基础上再增加100例与血清样本的同源样本比对,参考区间范围外的样本数不少于30%。
建议在临床试验中选择部分含干扰物质的样本,包括高脂、溶血、黄疸的样本、类风湿因子阳性样本及其他可能产生交叉反应的样本等。
4.2非孕女性不同生理周期的考虑非怀孕正常女性在不同的生理期,其孕酮的含量也不同,样本选择时,应含有确定数量的各生理周期的样本。
如:
卵泡期、排卵期、黄体期、绝经期。
4.3怀孕女性不同孕期的考虑选取确定数量的各孕期样本,如:
孕0—12周、孕13—28周、孕29—40周。
4.4样本数量的考虑申报的样本类型均应在临床试验中进行验证。
如产品发生涉及检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项,临床样本总数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验;变更抗体等主要原材料的供应商、参考区间的变更及增加临床适应症等变更事项,应依据产品具体变更状况,酌情增加临床试验总样本数。
4.5样本类型的考虑血清应明确存贮条件、可否冻融等。
血浆应明确抗凝剂的要求、离心速度刚好间要求、存贮条件、可否冻融等要求及避开运用的样本。
试验中,尽可能运用簇新样本,避开贮存。
5.统计学分析对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法,如相关分析、Bland-Altman分析、线性回来、配对t检验等。
建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析,统计分析应可以证明两种方法的检测结果无统计学差异。
在临床探讨方案中应明确统计检验假设,即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。
6.结果差异样本的验证对于比较探讨试验中测定结果不符的样本,应接受“金标准”或其他合理的方法进行复核,以便对临床试验结果进行分析。
如无需复核,应具体说明理由。
7.临床试验总结报告撰写依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求,临床试验报告应当对试验的整体设计及各个关键点赐予清晰、完整的阐述,应当对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述,并应包括必要的基础数据和统计分析方法。
建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。
申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总,并完成临床试验总结报告。
临床试验报告的格式及内容如下:
7.1首篇首篇是每份临床试验报告的第一部分,全部临床试验报告均应包含该部分内容。
7.1.1封面标题包括试验用体外诊断试剂的通用名称、试验起先日期、试验完成日期、主要探讨者(签名)、临床试验机构(盖章)、统计学负责人签名及单位盖章、申请人(盖章)、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。
7.1.2书目列出整个临床试验报告的内容书目和对应页码。
7.1.3探讨摘要对临床试验状况进行简洁的介绍。
7.1.4试验探讨人员列出临床试验主要探讨人员的姓名、单位、在探讨中的职责及其简历(列于附件中),主要探讨人员包括主要探讨者及各单位的主要参与人员、统计学负责人、临床试验报告的撰写人。
7.1.5缩略语临床试验报告中所用的缩略语的全称。
7.2正文内容和报告格式7.2.1基本内容介绍与临床试验产品有关的背景状况,包括:
7.2.1.1被测物的来源、生物及理化性质;7.2.1.2临床预期运用目的,所针对的目标适应症人群,目前针对该适应症所接受的临床或试验室诊断方法等;7.2.1.3所接受的方法、原理、技术要求等;7.2.1.4国内外已批准上市产品的应用现状等。
说明申请人和临床试验机构间的合作关系。
7.2.2探讨目的说明本临床试验所要达到的目的。
7.2.3试验管理对试验管理结构的描述。
管理结构包括主要探讨者、主要参与人员、试验室质量限制状况、统计/数据管理状况以及试验中发生的问题及其处理措施等。
7.2.4试验设计7.2.4.1试验总体设计及方案的描述试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁,必要时接受图表等直观的方式。
试验进行时方案修改的状况和任何方案以外的信息来源也应具体叙述。
应包括:
7.2.4.1.1临床试验的整体管理状况、临床探讨单位选择、临床主要探讨人员简介等基本状况介绍;7.2.4.1.2病例纳入/解除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准;7.2.4.1.3样本类型,样本的收集、处理及保存等;7.2.4.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准7.2.4.2试验设计及试验方法选择试验设计中应包括以下内容:
7.2.4.2.1样本量及样本量确定的依据。
7.2.4.2.2样本选择依据、入选标准、解除标准和剔除标准。
7.2.4.2.3样本采
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