《脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识》要点.docx
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《脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识》要点
《脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识》要点
脑组织铁沉积神经变性病(neurodegenerationwithbrainironaccumulation,NBIA)是一组由基因突变导致的以锥体外系症状为主,伴有其他复杂临床症状,在脑组织特定部位可见异常铁沉积的罕见的神经遗传变性疾病,发病率在(1~3)/1000000。
尽管NBIA疾病谱系具有很高的临床和遗传异质性,但此类疾病在影像学尤其是磁共振(MRI)上因铁离子异常沉积而具有特征性的异常征象。
分子遗传学检测致病基因可以确诊。
NBIA疾病谱系中10个亚型已经明确了致病基因。
各亚型的命名推荐采用“突变蛋白相关性神经变性病”的模式来统一命名。
铁属于顺磁性物质,异常沉积在MRI上有特征性的表现。
在常规序列T2加权像及磁敏感系列,铁沉积部位显示低信号,在T1像铁沉积显示等信号。
常见铁沉积部位为苍白球、黑质、红核、丘脑等脑深部灰质核团。
但不是所有的NBIA疾病都会在MRI上显示铁沉积,也不是任何显示铁沉积的病例都属于NBIA疾病谱系。
一、NBIA疾病谱系
(一)泛酸激酶相关性神经变性病(PKAN)
根据发病年龄,PKAN可分为早发典型PKAN和晚发不典型PKAN。
1.典型PKAN:
10岁以前发病,90%病例在3~6岁发病。
首发症状多为步态障碍及姿势异常,少数病例以精神行为异常或视力障碍为首发症状。
2.不典型PKAN:
发病年龄跨度大,平均13~14岁,但也可成年发病,临床症状不典型。
常见表现为语言障碍、神经精神症状及运动障碍。
3.PKAN影像学特点:
PKAN病例T相上可见苍白球部位铁沉积显示低信号,而在苍白球的前内侧由于神经元死亡、胶质增生而显示高信号,这一影像学表现被称为“虎眼征”。
(二)非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病(PLAN)
PLAN有3个临床亚型
1.婴儿神轴索营养不良(INAD):
发生于婴儿和儿童早期,通常在6月龄至3岁发病。
首发症状多为精神运动发育迟滞或倒退,继而出现肌无力、严重的躯干张力低下、小脑性共济失调、减反射减弱或消失、视神经萎缩致视力障碍、斜视、眼球震颤。
随着疾病的进展,以肌无力、肌张力低下、腱反射消失为主要表现的外周失神经支配症状被痉挛性四肢瘫、病理征阳性的锥体束症状所取代,但仍有腱反射消失。
部分患者可有癫痫发作。
2.不典型INAD:
也在儿童期发病,通常在1.5~6.5岁之间。
临床表现多样化、进展相对缓慢。
首发和主要表现往往是因小脑性共济失调引起的步态障碍,可伴有视神经萎缩、眼球震颤、斜视、癫痫、构音障碍、神经精神症状、痉挛性瘫痪,有些患者则以肌张力障碍为主要表现。
3.PLA2G6相关性肌张力障碍-帕金森综合征(PLAN-DP):
多见于青少年或成年早期起病,主要表现为帕金森样症状、肌张力障碍、认知减退和精神行为异常,部分患者还可伴有锥体束征、眼球活动障碍、自主神经功能障碍、肌阵挛、癫痫等日常症状。
4.PLAN影像学特点:
几乎所有的典型INAD病例中,小脑蚓部和小脑半球的萎缩是最主要和特征性的影像学表现。
(三)线粒体膜蛋白相关性神经变性病(MPAN)
通常在儿童期发病,但也可在成年早期发病。
儿童期发病的患者,首发症状往往为锥体束受累导致的痉挛步态。
认知障碍、构音障碍、视神经萎缩、锥体外系症状、精神行为异常是常见临床表现。
影像学特点:
MRI磁敏感序列显示苍白球、黑质部位铁沉积。
部分患者T2像苍白球部位低信号,纹状体内侧髓板伴有条状高信号,类似于“虎眼征”,是MPAN特征性的影像学表现。
(四)β螺旋蛋白相关性变性病(BPAN)
疾病分为两个时期,儿童期,全面性的发育延迟,包括运动、语言、认知,患者可有走路不稳、语言表达障碍、学习障碍,可伴有癫痫发作、睡眠障碍,这些表现在患者的发育结束后处于稳定状态。
直达20~30岁时,出现以帕金森样、肌张力障碍为主的锥体外系症状,锥体系也可受累。
影像学特点:
BPAN有两个特征性的影像学表现:
(1)黑质部位时BPAN患者铁沉积最早和受累程度最严重的部位,苍白球也可累及;
(2)在BPAN患者,T1像上为双侧黑质高信号伴或不伴有中央T1低信号带。
(五)其它NBIA疾病谱亚型
1.脂肪酸羟化酶相关性神经变性病(FAHN):
通常在儿童期起病,首发症状为步态障碍、容易跌倒,逐渐进展为痉挛性步态、肌张力障碍、小脑共济失调、构音障碍、吞咽障碍、视神经萎缩致视力障碍。
大多数患者有不同程度的认知障碍,也可伴有癫痫。
影像学上,除了苍白球部位的铁沉积外,可以有脑白质营养不良的表现,在T2像上表现白质高信号,胼胝体萎缩变细,小脑、脑桥、延髓等部位的萎缩也是FAHN影像学上特征性的表现。
2.神经铁蛋白病(NFT):
NFT是NBIA疾病谱系中唯一呈常染色体显性遗传。
通常在40~55岁起病,主要临床表现为舞蹈症、手足徐动症、肌张力障碍、帕金森样症状、认知障碍等。
影像学显示苍白球、黑质、红核、小脑齿状核等部位异常铁沉积,偶见额叶部位铁沉积。
3.血浆铜绿蛋白缺乏症(ACP):
患者中年起病,表现为神经系统症状、糖尿病、视网膜色素变性三联征。
影像学显示广泛的脑内铁沉积。
4.Kufor-Rakeb病(KRD):
多为青少年期起病,临床表现主要为多巴反应性帕金森综合征,锥体束病变,可伴有眼球运动障碍、认知障碍、神经精神症状,部分患者还有面部-咽部-手指轻微肌痉挛和颅脑CT或MRI可见弥漫性大脑、小脑萎缩,部分患者影像学可见壳核和尾状核铁离子沉积。
5.Woodhouse-Sakati综合征(WSS):
儿童期可出现智能发育迟滞,进而出现少毛征、性机能减退致第二性征发育不全、感音性耳聋、糖尿病,可在成年期出现进行性加重的肌张力障碍,伴或不伴由手足徐动症,锥体束征常不明显。
影像学可见苍白球、黑质铁离子沉积。
侧脑室、深部脑白质融合性病变也是常见影像表现,在T2相显示高信号。
6.辅酶A合成酶相关性神经变性病(COASY):
儿童早期起病,通常存在运动、智能、语言发育缺陷,首发表现为步态障碍、认知障碍逐渐发展出现痉挛性肌无力、口下颌肌张力障碍、帕金森a样肌强制、精神症状以及轴索性外周神经病。
影像学可出现类似“虎眼征”的表现,苍白球T2低信号伴有中间高信号。
尾状核、壳核、丘脑肿胀,T2高信号。
二、NBIA诊断及鉴别诊断
(一)诊断要点
1.步态异常、进行性加重的锥体外系症状,伴有认知障碍、精神行为异常、视神经萎缩或视网膜色素变性等对NBIA有提示意义。
2.发病年龄对诊断有重要意义。
各亚型中除NFT和ACP中年起病,其余各型多为儿童、青少年起病,成年起病少见。
3.特征性的临床表现有助于诊断:
如儿童期全面发育迟滞、成年期出现锥体外系症状的双相临床进程是BPAN的特点;少毛征、性腺机能减退、糖尿病、感音性耳聋、进行性加重的锥体外系症状应该考虑WSS的可能。
4.临床提示NBIA可能的病例,应该进行MRI检查。
选择GRE、SWI等磁敏感系列或者高磁场MRI检查,有助于发现铁沉积。
特征性的影像学表现有助于诊断,如“虎眼征”高度提示PKAN;双侧黑质对称性T1高信号伴或不伴中间低信号提示BPAN;铁沉积部位继发囊性变提示NFT。
5.其他辅助检查:
视力障碍是NBIA疾病谱系中常见症状。
如视网膜色素变性是PKAN及AVP患者常见表现,视神经萎缩见于PLAN、MPAN、FAHN等亚型,因而眼底检查、视觉电生理检查对诊断有帮助;铁蛋白水平对NFT的诊断、铜绿蛋白水平对于ACP的诊断有重要意义;脑电图检查,尤其发现额叶部位慢波背景上快节律波对于INAD诊断有帮助;神经电生理检查,包括肌电图及神经传导速度,可以找到INAD患者周围神经病变的证据。
少数PKAN患者外周血涂片可发现棘红细胞。
6.对于临床症状不典型的患者,如仅表现为不太障碍、锥体外系症状,影像学上也未见明显铁沉积征象,在排除其他考虑的疾病后,仍应进行PANK2、PLA2G6基因检测,以确诊或排出这两种最常见的NBIA亚型。
(二)鉴别诊断原则
1.症状学:
以锥体外系症状为主要表现者,需要与原发性肌张力障碍或帕金森病、遗传变性病或其他继发性因素导致锥体外系症状的疾病鉴别。
以痉挛性步态为主要表现的亚型,如MPAN、FAHN,应与遗传性痉挛性截瘫鉴别。
以小脑性共济失调为主要表现的INAD,尤其是不典型INAD,需要与脊髓小脑性共济失调中某些发病年龄早的亚型进行鉴别。
2.影像学:
NBIA重要的影像学特征为双侧对称性基底节区病变,T2像低信号显示铁沉积。
对称性累及基底节的疾病种类很多,中毒性、代谢性、遗传代谢性、遗传变性病。
NBIA与这些疾病在影像学上的重要鉴别点事T2像低信号,而其他疾病在T2像上由于水肿、胶质增生等原因显示高信号。
(三)具体鉴别诊断
1.肝豆状核变性(WD):
2.亨廷顿病(HD):
3.原发性肌张力障碍:
4.青少年型帕金森病:
5.遗传性痉挛性截瘫:
6.脊髓小脑性共济失调(SCAs):
7.多系统萎缩(MSA):
三、NBIA疾病谱系的治疗
对于NBIA疾病谱系的治疗还缺乏有效的手段。
目前仍然是对症治疗、营养支持、预防并发症。
(一)对症治疗
1.帕金森样症状:
左旋多巴治疗可能有效,对于PLAN-DP、BPAN、MPAN、KRD疗效相对确切,但是早期容易出现异动症、加重精神症状等并发症。
不推荐使用多巴胺受体激动剂。
2.肌张力障碍:
对于局灶性或节段性肌力障碍,注射A型肉毒毒素有效。
对于偏侧性或全身性肌张力障碍,可口服苯海索、巴氯芬、复方左旋多巴、苯二氮卓类药物,不推荐使用锥体外系副作用大的多巴胺受体拮抗类药物。
深部脑刺激术和经颅磁刺激术对部分患者有效。
肌张力危象患者应进入重症监护病房(ICU)紧急处理,可以经肠道或口服水合氯醛镇静。
3.舞蹈样症状:
舞蹈样症状伴有明显的精神症状,可考虑选用对锥体外系不良反应相对小的二代精神病药物,如喹氯平、奥氯平。
如果患者患者不伴有精神症状,可选用丁苯那嗪。
4.痉挛状态:
巴氯芬可能有效。
5.精神症状:
应请精神科医师一起参加治疗。
6.认知、语言、运动障碍:
认知行为疗法、语言功能训练及运动康复锻炼有一定的改善作用。
(二)营养支持:
部分患者存在假性球麻痹、肌无力致吞咽困难,应及时给予经鼻或胃造口胃肠营养支持。
(三)预防并发症:
应积极预防吸入性肺炎、坠积性肺炎、骨质疏松及隐性骨折等并发症。
(四)其他治疗:
铁离子鳌合疗法效果不确切。
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