调血脂药与抗动脉粥样硬化药.ppt
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第二十七章第二十七章调血脂药与调血脂药与抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室陈刚领陈刚领大大纲纲要要求求1、掌握:
、掌握:
调血脂药物的分类及代表药,调血脂药物的分类及代表药,HMGCoA还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考的药还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。
理作用、作用机制、临床应用及不良反应。
2、熟悉:
、熟悉:
烟酸,多烯脂肪酸类,苯氧酸类,抗烟酸,多烯脂肪酸类,苯氧酸类,抗氧化剂抗动脉硬化作用。
氧化剂抗动脉硬化作用。
3、了解:
、了解:
血脂及动脉硬化的关系,保护动脉内血脂及动脉硬化的关系,保护动脉内皮药硫酸多糖类的药理作用。
皮药硫酸多糖类的药理作用。
22讲讲授授目目录录概述概述第一节第一节调血脂药调血脂药第二节第二节抗氧化剂抗氧化剂第三节第三节多烯脂肪酸多烯脂肪酸第四节第四节粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类复习题复习题33动脉粥样硬化是西方发达国家的主要动脉粥样硬化是西方发达国家的主要死亡原因。
随着我国人民生活水平提高和死亡原因。
随着我国人民生活水平提高和饮食习惯改变,该病也成为我国主要死亡饮食习惯改变,该病也成为我国主要死亡原因。
动脉粥样硬化始发儿童时期而持续原因。
动脉粥样硬化始发儿童时期而持续进展,通常在中年或者中老年出现症状。
进展,通常在中年或者中老年出现症状。
概概述述44概概述述脂蛋白系统脂蛋白系统血脂即血浆中所含的血脂即血浆中所含的脂类脂类。
脂蛋白脂蛋白乳糜微粒(乳糜微粒(CM)极低度脂蛋白极低度脂蛋白(VLDL)中密度脂蛋白(中密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(高密度脂蛋白(HDL)55血浆中所含的脂类血浆中所含的脂类胆固醇(胆固醇(Ch)胆固醇酯胆固醇酯(CE)三酰甘油三酰甘油(TG)磷脂(磷脂(PL)载载脂蛋白(脂蛋白(apo)脂蛋白系统(脂蛋白系统(LPs)血浆血浆总胆固醇总胆固醇TC概概述述66脂蛋白(脂蛋白(lipoprotein,LP)概概述述血脂血脂(CH)(PL)溶于血浆运输溶于血浆运输(胆固醇酯(胆固醇酯(CE)77极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(VLDL)低密度脂蛋白(低密度脂蛋白(LDL)中间密度脂蛋白(中间密度脂蛋白(IDL)浓度正常浓度浓度正常浓度高密度脂蛋白(高密度脂蛋白(HDL)浓度)浓度正常正常血血脂脂代代谢谢紊紊乱乱概概述述88概概述述9第一节第一节调血脂药调血脂药一一降低降低TC和和LDL的药物的药物
(一)他汀类
(一)他汀类羟甲基戊二酸甲酰辅酶羟甲基戊二酸甲酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylCoA,HMG-CoA)还原酶抑制剂)还原酶抑制剂洛伐他汀(洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀(辛伐他汀(simvastatin)lovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物普伐他汀(普伐他汀(pravastatin)美伐他汀的活性代谢产物)美伐他汀的活性代谢产物氟伐他汀(氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(阿伐他汀(atorvastatin)1010一一降低降低TC和和LDL的药物的药物HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶还原酶是合成胆固醇的限速酶;他汀类化学结构中开环羟基酸部分与他汀类化学结构中开环羟基酸部分与HMG-CoA的化学结构十分类似;的化学结构十分类似;因此,可于胆固醇合成的早期阶段,竞争性因此,可于胆固醇合成的早期阶段,竞争性地抑制地抑制HMG-CoA还原酶;抑制肝细胞合成胆固还原酶;抑制肝细胞合成胆固醇,使胆固醇含量减少。
醇,使胆固醇含量减少。
第一节第一节调血脂药调血脂药1111【药理作用药理作用】一)他汀类一)他汀类1调血脂作用调血脂作用及作用机制及作用机制2非调血脂非调血脂作用作用他汀类有明显的调血脂作用他汀类有明显的调血脂作用对对LDLC的降低作用最强,的降低作用最强,TC次之次之降降TG作用很弱作用很弱调血脂作用呈剂量依赖性,用药调血脂作用呈剂量依赖性,用药2周出现明显周出现明显疗效,疗效,46周达高峰周达高峰HDLC略有升高。
略有升高。
1改善血管内皮功能,提高血管内皮对扩血管物改善血管内皮功能,提高血管内皮对扩血管物质的反应性质的反应性2抑制血管平滑肌细胞(抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移,的增殖和迁移,促进促进VSMCs凋亡凋亡3减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成,使动减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成,使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小脉粥样硬化斑块稳定和缩小4降低血浆降低血浆C反应蛋白,减轻动脉粥样硬化过程反应蛋白,减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应的炎性反应5抑制单核细胞抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能巨噬细胞的黏附和分泌功能6抑制血小板聚集和提高纤溶活性等抑制血小板聚集和提高纤溶活性等第一节第一节调血脂药调血脂药降低降低TC和和LDL的药物的药物1212第一节第一节调血脂药调血脂药降低降低TC和和LDL的药物的药物1313【临床应用临床应用】1主要用于杂合子家族性和非家族性主要用于杂合子家族性和非家族性a、b和和型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症3也可用于也可用于型糖尿病和肾病综合征引起的型糖尿病和肾病综合征引起的高高Ch血症血症2对于病情较严重者可与胆汁酸结合树脂对于病情较严重者可与胆汁酸结合树脂合用。
合用。
一)他汀类一)他汀类第一节第一节调血脂药调血脂药降低降低TC和和LDL的药物的药物1414【不良反应及不良反应及注意事项注意事项】1)较少而轻,大剂量应用时患者偶可)较少而轻,大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应。
等暂时性反应。
2)转氨酶升高、肌酸磷酸激酶)转氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高。
升高。
3)偶有横纹肌溶解症,与苯氧酸类如偶有横纹肌溶解症,与苯氧酸类如吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重,应引起重视用可加重,应引起重视4)孕妇及有活动性肝病(或转氨酶持)孕妇及有活动性肝病(或转氨酶持续升高)者禁用续升高)者禁用一)他汀类一)他汀类第一节第一节调血脂药调血脂药降低降低TC和和LDL的药物的药物1515二)二)胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂考来烯胺(消胆胺,考来烯胺(消胆胺,cholestyramine)考来替泊(降胆宁,考来替泊(降胆宁,colestipol)此类药物进人肠道后不被吸收,与胆汁酸牢固结合阻此类药物进人肠道后不被吸收,与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用,从而大量消耗滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用,从而大量消耗Ch,使,使血浆血浆TC和和LDL-C水平降低。
水平降低。
其强度与剂量有关,其强度与剂量有关,apoB也相应降低,但也相应降低,但HDL几无几无改变。
改变。
对对TG和和VLDL的影响较小。
的影响较小。
第一节第一节调血脂药调血脂药降低降低TC和和LDL的药物的药物1616CH吸收吸收肝肝CHCH转化成胆汁酸转化成胆汁酸【作用机制作用机制】CH7-羟化酶羟化酶肝肝.胆汁酸胆汁酸肠道肠道胆汁酸重吸收胆汁酸重吸收考来烯胺考来烯胺胆汁酸胆汁酸肠道肠道络合物络合物排出体外排出体外7-羟化酶活性羟化酶活性肠胆汁酸肠胆汁酸重吸收重吸收第一节第一节调血脂药调血脂药降低降低TC和和LDL的药物的药物胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂17肝CH与与HMGCoA还原酶抑还原酶抑制剂合用制剂合用,降脂作用增强降脂作用增强肝细胞表面肝细胞表面LDL受体受体LDL向肝中转移向肝中转移LDL清除清除LDL-C、TCHMGCoA还原酶活性还原酶活性肝合成肝合成CH第一节第一节调血脂药调血脂药降低降低TC和和LDL的药物的药物胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂18【临床应用临床应用】适用于适用于a及及b及家族性杂合子高脂蛋及家族性杂合子高脂蛋白血症白血症对纯合子家族性高对纯合子家族性高Ch血症无效血症无效对对b型高脂蛋白血症者,应与降型高脂蛋白血症者,应与降TG和和VLDL的药物配合应用。
的药物配合应用。
二)二)胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂第一节第一节调血脂药调血脂药降低降低TC和和LDL的药物的药物胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂1919【不良反应不良反应】n少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和食欲减退等,一般在两周后可消失,若食欲减退等,一般在两周后可消失,若便秘过久,应停药。
便秘过久,应停药。
n偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等症或脂肪痢等n可干扰脂溶性维生素吸收。
可干扰脂溶性维生素吸收。
二)二)胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂第一节第一节调血脂药调血脂药降低降低TC和和LDL的药物的药物胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂2020三)三)酰基辅酶酰基辅酶A胆固醇酰基转胆固醇酰基转移酶抑制药移酶抑制药甲亚油酰胺(甲亚油酰胺(melinamide)抑制酰基辅酶抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(胆固醇酰基转移酶(acyl-coenzymeAcholesterolacyltransferase,ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化,减少外源性胆固醇的吸收,阻滞胆固醇在固醇酯的转化,减少外源性胆固醇的吸收,阻滞胆固醇在肝形成肝形成VLDL,并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫,并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成,有利于胆固醇的逆化转运,使血浆及组织胆细胞的形成,有利于胆固醇的逆化转运,使血浆及组织胆固醇降低。
适用于固醇降低。
适用于型高脂蛋白血症。
型高脂蛋白血症。
第一节第一节调血脂药调血脂药2121二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物(一一)贝特类贝特类【药理作用药理作用】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。
贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。
n能降低血浆能降低血浆TG、VLDLC、TC、LDLC;能升高能升高HDLC。
n但是各种贝特类的作用强度不同,吉非罗齐、非诺但是各种贝特类的作用强度不同,吉非罗齐、非诺贝特和苯扎贝特较强贝特和苯扎贝特较强n非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等,非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等,共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。
共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。
第一节第一节调血脂药调血脂药2222
(一)贝特类
(一)贝特类【作用机制作用机制】第一节第一节调血脂药调血脂药二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物1)抑制乙酰辅酶)抑制乙酰辅酶A羧化酶,减少脂肪酸从脂肪羧化酶,减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成组织进入肝合成TG及及VLDL2)增强增强LPL活化,加速活化,加速CM和和VLDL的分解代谢的分解代谢3)增加增加HDL的合成,减慢的合成,减慢HDL的清除,促进胆的清除,促进胆固醇逆化转运固醇逆化转运4)促进促进LDL颗粒的清除。
研究发现非诺贝特能颗粒的清除。
研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增过氧化物酶体增殖激活受体殖激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-,PPAR-),调节),调节LPL、apoC、apoAI等基因的表达,降低等基因的表达,降低apoC转录、增加转录、增加LPL和和apoAI的生成。
的生成。
2323一)贝特类一)贝特类【临床应用临床应用】用于原发性高用于原发性高TG血症血症对对III型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效较好的疗效亦可用于亦可用于型糖尿病的高脂蛋白血症型糖尿病的高脂蛋白血症第一节第一节调血脂药调血脂药二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物2424一
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- 血脂 动脉粥样硬化
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