自身免疫与自身免疫病研究进展.ppt
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自自身身免免疫疫与与自自身身免免疫疫性性疾疾病病研研究究进进展展夏夏圣圣免疫学与免疫检验学系免疫学与免疫检验学系江苏大学江苏大学概概念:
念:
自身免疫自身免疫:
是指机体免疫系统自身成分发是指机体免疫系统自身成分发生免疫应答的现象生免疫应答的现象自身免疫疾病:
自身免疫疾病:
是因机体免疫系统对自身是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态成分发生免疫应答而导致的疾病状态*自身耐受自身耐受基本特征11.可测到高效价的可测到高效价的自身抗体自身抗体和(或)和(或)自身应答性自身应答性TT细胞细胞2.2.自身抗体或应答自身抗体或应答TT细胞细胞作用于自身组织细胞作用于自身组织细胞造成造成损伤损伤或功能障碍或功能障碍3.3.可复制出相似的可复制出相似的动物模型动物模型,用患者血清或致敏淋巴细胞可,用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等使疾病被动转移等4.4.病情转归与自身免疫应答病情转归与自身免疫应答强度强度密切相关密切相关5.5.反复发作和慢性迁延反复发作和慢性迁延6.6.有有遗传遗传倾向倾向7.7.部分自身免疫性疾病易发生于部分自身免疫性疾病易发生于女性女性自身免疫性疾病的分类自身免疫性疾病的分类器官特异性器官特异性器官非特异性器官非特异性类别类别病名病名自身抗原自身抗原非器官特异性非器官特异性系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮胞核成分(胞核成分(DNA,DNP,RNP,Sm)类风湿性关节炎类风湿性关节炎变性变性IgG,类风湿相关的核抗原类风湿相关的核抗原干燥综合征干燥综合征细胞核(细胞核(SS-A,SS-B),唾液腺管唾液腺管胞浆线粒体胞浆线粒体,微粒体微粒体,红细胞红细胞,血小板血小板混合性结缔组织病混合性结缔组织病细胞核(细胞核(RNP)器官特异性器官特异性乔本甲状腺炎乔本甲状腺炎甲状腺球蛋白、微粒体甲状腺球蛋白、微粒体Graves病病甲状腺细胞表面甲状腺细胞表面THS受体受体Addison病病肾上腺皮质细胞肾上腺皮质细胞幼年型糖尿病幼年型糖尿病胰岛细胞胰岛细胞萎缩性胃炎萎缩性胃炎胃壁细胞胃壁细胞溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎结肠上皮细胞结肠上皮细胞原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化胆小管细胞、线粒体胆小管细胞、线粒体重症肌无力重症肌无力乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血红细胞红细胞自身免疫性疾病的发病机制进展一、天然免疫的作用机制一、天然免疫的作用机制病原相关分子模式病原相关分子模式(Pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs)损伤损伤/死亡相关分子模式死亡相关分子模式(Damage/deathassociatedmolecularpatterns,DAMPs)都可引起都可引起PRRs通路的活化通路的活化表达于表达于APC的的PRRs(Pathogenrecognitionreceptors)通路活化通路活化(直接活化、(直接活化、间接活化)间接活化)促进促进APC成熟;促进共刺激分子的表达;促进细胞因子分泌成熟;促进共刺激分子的表达;促进细胞因子分泌表达于表达于T细胞、细胞、B细胞的细胞的PRRs通路活化通路活化效应性效应性T:
TLR1-9共刺激效应共刺激效应调节性调节性T:
TLR4、5、6、8、10去抑制功能去抑制功能B细胞:
细胞:
TLR1、2、6、7、9、10免疫复合物活化免疫复合物活化TLR7、9刺激刺激B细胞增殖、分化及类型转化细胞增殖、分化及类型转化表达于非表达于非T细胞、细胞、B细胞的细胞的PRRs通路活化通路活化各促组织细胞(上皮、内皮等)各促组织细胞(上皮、内皮等)产生多种细胞炎症因子、趋化因子产生多种细胞炎症因子、趋化因子IL-1、IL-6、IL33等等直接损伤直接损伤免疫细胞趋化免疫细胞趋化共刺激分子高表达共刺激分子高表达-类类APC效应效应WorldRenownedYaleImmunobiologistandFatherofInnateImmunity,CharlesJanewayIn1989,Janewaypredictedthatpatternrecognitionreceptorswouldevolveintoamajorfocusforinvestigatoroftheinnateandadaptiveimmuneresponsesofjawedvertebrates.PAPMsBacterialComponentsofbacterialcellwall(LPS,peptidoglycan)FlagellinDNARNAViralNucleicacids(dsRNAssRNA)FungalGermtube;HyphalformsDAMPsAlsocalled:
alarminsIncluding:
Protein:
HeatshockproteinCalgranulinsSerumamyloidANon-proteinmolecules:
UricacidATPPotassiumeffluxROSheparinsulfateExtracellularandintracellularPRRsC-typelectinsToll-likereceptor(TLRs)Retiniocacidinduciblegene1(RIG1)likereceptors(RLRs)Nucleotide-bindingdomain,leucine-richrepeatcontainingproteins(NLRs)Absentinmelanoma(AIM)-likereceptors(ALRs)DomainstructureoftheTLR,NLRandRLRDistributionofPRRs(TLRs,RLRs,NLRs,ALRs)Cell:
MonocyteMacrophageDendriticcellsNeutrophilsTissuespecificepithelialandendothelialcellsCellsofthenervoussystemCellularlocation:
Cellsurface(TLRs)Endosomes(TLRs)Cytosol(NLRs,RLRs,ALRs)TLRsandNLRssignalpathwayInnateimmunityandAdaptiveImmunityinTypeIdiabetes自身免疫性疾病的发病机制进展二、适应性免疫的作用机制二、适应性免疫的作用机制一)、调节性一)、调节性T细胞细胞(Tregcell)CD4+CD25+Foxp3+作用机制:
作用机制:
1、通过细胞直接接触抑制、通过细胞直接接触抑制2、分泌、分泌IL-10、TGF-3、释放放颗粒粒酶酶B、穿孔素溶解、穿孔素溶解、杀伤临床提示:
多床提示:
多发性硬化症、性硬化症、I型糖尿病、重症肌无力、型糖尿病、重症肌无力、SLE、RA在外周血中或病在外周血中或病变局部局部Treg细胞减少,或免疫正向胞减少,或免疫正向调节细胞因胞因子降低。
子降低。
TheeffectofTregcellonimmuneresponseTregcellsandautoimmunity自身免疫性疾病的发病机制进展二、适应性免疫的作用机制二、适应性免疫的作用机制二)、二)、Th17细胞细胞IL-17wasdescribedasaproinflammatorycytokinein1995IL-17family:
IL-17A-FTh17:
secreteIL-17A,IL-17F,IL-22,TNF,IL-6IL-17familyandreceptorsTh17targetgeneTh17cellsdifferentiationTh17andInflammatoryBowelDiseaseTh17andPsoriasis自身免疫性疾病的发病机制进展三、三、miRNA与与AIDmiRNA(microRNA)是一类长度是一类长度21-25个碱基的非编码个碱基的非编码单链小单链小RNA分子。
成熟分子。
成熟miRNA可通过核酸序列互补可通过核酸序列互补结合至特定靶结合至特定靶mRNA上,降解或抑制其翻译,从而上,降解或抑制其翻译,从而最终调控目的基因的表达。
最终调控目的基因的表达。
近年来的研究表明,近年来的研究表明,miRNA参与免疫细胞的发生、分参与免疫细胞的发生、分化、增殖及效应的各个阶段。
化、增殖及效应的各个阶段。
miRNAmiRNAandimmunecellmiRNAandAIDmiRNAandAIDAID的免疫学治疗的免疫学治疗单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗TNF-拮抗拮抗剂:
1、人鼠嵌合抗人、人鼠嵌合抗人TNF-(商品名:
(商品名:
Remicade,Centocor公司公司)(已上市)已上市)2、抗抗TNF-全人全人单抗(商品名:
抗(商品名:
Humira,Abbott公司公司)(已上市)(已上市)3、抗人、抗人IL-6受体受体单抗或抗抗或抗IL-6单抗抗(人源化抗(人源化抗IL-6单抗抗-CNTO-136,CentocorHorsham公司)公司)(人源化抗(人源化抗IL-6单抗抗-SAR153191,Sanofi-AventisBridgewater公司)公司)4、抗、抗IL-17单抗抗(AIN457,诺华公司)(公司)(AMG827,Amgen公司)公司)5、抗、抗IL-1单抗抗(ACZ885,NovartisPharmaceuticalsEastHanover公司)公司)6、抗、抗IL-15单抗抗(AMG714,Amgen和和GenmabPrinceton公司)公司)7、抗、抗CD20单抗抗(Ocrelizumab)(HuMax-CD20)8、抗、抗GM-CSFR单抗抗CAM-3001:
抗:
抗GM-CSFR-单抗,菌素抗,菌素MedImmune公司公司重组蛋白治疗重组蛋白治疗1、人人TNF-受体受体/Fc融合蛋白融合蛋白(商品名:
商品名:
Enbrel,Amgen公司)公司)(已上市)已上市)2、重组人重组人IL-1RA(又名:
又名:
Anakinra)
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