胰岛素类似物的临床应用.ppt
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胰岛素类似物的研究进展胰岛素类似物的研究进展及临床应用及临床应用普通胰岛素治疗的不足普通胰岛素治疗的不足达峰时间慢达峰时间慢9090分钟达峰分钟达峰较难与血糖达峰同步较难与血糖达峰同步,餐后高血糖不易控餐后高血糖不易控制。
制。
由于起峰慢,为控制餐后由于起峰慢,为控制餐后22小时血糖,往往用剂小时血糖,往往用剂量偏大。
量偏大。
餐后餐后22小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造成下餐前低血糖成下餐前低血糖长期加餐长期加餐体重增加体重增加不加餐不加餐低血糖发生较多低血糖发生较多餐前餐前3030分钟注射,依从性差分钟注射,依从性差速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物的结构的结构人胰岛素是由人胰岛素是由AA链和链和BB链经二硫键连接而成,链经二硫键连接而成,共共5151个氨基酸。
重组胰岛素与其结构完全相个氨基酸。
重组胰岛素与其结构完全相同。
同。
胰岛素分子三级结构的胰岛素分子三级结构的BB链末端具有定向作用,链末端具有定向作用,使胰岛素分子与分子之间以反向序列形成稳使胰岛素分子与分子之间以反向序列形成稳定的、非共价键结合的二聚体。
在锌离子存定的、非共价键结合的二聚体。
在锌离子存在的情况下,三个胰岛素二聚体自我聚合成在的情况下,三个胰岛素二聚体自我聚合成稳定的六聚体。
稳定的六聚体。
皮下注射胰岛素后,只有单分子和二聚体能皮下注射胰岛素后,只有单分子和二聚体能穿过毛细血管被吸收,六聚体必须解离后才穿过毛细血管被吸收,六聚体必须解离后才能吸收,该能吸收,该解离过程是胰岛素吸收的限速步解离过程是胰岛素吸收的限速步骤。
骤。
Figure1.TheDiffusionofInsulin.Insulinmoleculesformdimersandhexamersinsolution.Thediffusionofthehexamersislimitedbytheirsize;dimersandmonomersdiffusemorerapidly.速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物的结构的结构六聚体经皮下注射后解离为二聚体或单六聚体经皮下注射后解离为二聚体或单体,需要通过在组织间隙中扩散,使注体,需要通过在组织间隙中扩散,使注射部位的胰岛素得到稀释。
射部位的胰岛素得到稀释。
胰岛素浓度胰岛素浓度1010-4-4mol/Lmol/L六聚体;六聚体;1010-5-5mol/Lmol/L二聚体;二聚体;1010-8-8mol/Lmol/L单体。
单体。
延长了胰岛素皮下给药的其效时间。
延长了胰岛素皮下给药的其效时间。
速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物的结构的结构数数学学模模型型分分析析和和XX线线晶晶体体学学研研究究发发现现胰胰岛岛素素BB链链上上第第2828位位的的脯脯氨氨酸酸(pro)(pro)残残基基在在二二聚聚体体的的形成中有重要作用。
形成中有重要作用。
同同时时观观察察到到胰胰岛岛素素样样生生长长因因子子-1(IGF-1)-1(IGF-1)的的自自我我聚聚合合能能力力远远低低于于胰胰岛岛素素,而而其其B28B28和和B29B29位位氨氨基基酸酸位位置置恰恰好好与与胰胰岛岛素素相相反反,第第2828位位为为赖氨酸赖氨酸(lyslys)而第而第2929位为脯氨酸。
位为脯氨酸。
速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物的结构的结构把把胰胰岛岛素素BB链链上上的的第第2828位位脯脯氨氨酸酸与与第第2929位位赖赖氨氨酸酸颠颠倒倒后后产产生生胰胰岛岛素素类类似似物物赖赖脯脯胰胰岛素(岛素(LisproLispro)。
将将胰胰岛岛素素BB链链上上的的第第2828位位脯脯氨氨酸酸用用门门冬冬氨氨酸酸替替代代后后产产生生胰胰岛岛素素类类似似物物门门冬冬胰胰岛岛素素(AspartAspart)。
LisproLispro和和AspartAspart的的自自我我聚聚合合能能力力大大大大低低于胰岛素而其生物活性没有改变。
于胰岛素而其生物活性没有改变。
速效胰岛素:
速效胰岛素:
LisproLispro和和AspartAspartLisproLispro:
B28B28脯氨酸脯氨酸与与B29B29赖氨酸赖氨酸对调对调AspartAspart:
B28B28脯氨酸脯氨酸换为换为天门冬氨酸天门冬氨酸作用原理:
作用原理:
进入皮下后聚合为六聚体少进入皮下后聚合为六聚体少单体或二聚体吸收较人单体或二聚体吸收较人INSINS快快平均起效时间较人胰岛素快平均起效时间较人胰岛素快注射后注射后15min15min起效起效303070min70min达峰达峰持续约持续约2-52-5小时小时Figure2.TheAminoAcidSequenceofInsulinLispro.ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysProAsp诺和锐诺和锐TM诺和锐诺和锐TM人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素诺和锐诺和锐诺和锐诺和锐六聚体六聚体六聚体六聚体单聚体单聚体单聚体单聚体InsulinAspartRegularIsulinInsulinAspartRegularIsulinAspart药效学和药代动力学药效学和药代动力学胰胰岛岛素素类类似似物物的的起起始始吸吸收收率率大大于于RIRI,为为每每小小时时(67.4(67.4土土7.4)7.4)对比对比(20.71.9)(20.71.9),吸吸收收半半量量所所需需的的时时间间较较RIRI短短,为为(62.6(62.6土土8.7)min8.7)min对比对比(182.9(182.9土土14)min14)min。
这这可可能能是是导导致致胰胰岛岛素素类类似似物物与与RIRI显显著著的的药药理理学学差异的主要因素。
差异的主要因素。
药效学和药代动力学药效学和药代动力学(1型糖尿病中型糖尿病中)Aspart人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素0min0nim-30minTmax(min)404097.5*97.5*80.O#80.O#Cmax(pmol/l)493215*239.0*493215*239.0*AUC0-6h7152.9*56.67152.9*56.6AUC0h-86.0111.397.886.0111.397.8*p0.0001;#p0.002*p0.0001;#p0.002AspartAspart与的峰浓度与的峰浓度(CmaxCmax)是是RIRI的的22倍倍达峰时间达峰时间(TmaxTmax)是是RIRI的二分之一的二分之一曲线下面积有差异,提示在曲线下面积有差异,提示在6h6h内的吸收量不相同内的吸收量不相同药效学和药代动力学药效学和药代动力学(2型糖尿病中型糖尿病中)Aspart人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素0min0min-30minTmaxTmax(minmin)61.761.790.2*82.5*90.2*82.5*CmaxCmax(pmolpmol/l/l)449.0340.0#337.0#449.0340.0#337.0#AUCAUC0h-0h-87.180.482.587.180.482.5*p0.05;#p0.005*p0.05;#p0.005药效学和药代动力学药效学和药代动力学药药效效学学的的参参数数中中,葡葡萄萄糖糖的的最最大大输输注注率率及及输输注注总总量量没没有有差差异异,而而最最大大输输注注时时间间(TRmaxTRmax)胰胰岛岛素素类类似似物物明明显显早早于于RIRI,为为(99(99土土39)min39)min对对比比(179(179土土93)min93)min。
两两者者在在体体内内的的代代谢谢清清除除率率类类似似而而体体内内滞滞留留时时间间却却有有显显著著差差异异,胰胰岛岛素素类类似似物物为为(101(101土土43)min43)min,RIRI为为(235(235土土147)min147)min,胰胰岛岛素素类类似似物物的的时时间间明显短于明显短于RIRI。
药效学和药代动力学药效学和药代动力学与与临临床床最最相相关关的的胰胰岛岛素素药药理理学学参参数数包包括括起效时间起效时间、峰效应时间峰效应时间及及作用持续时间作用持续时间。
皮皮下下注注射射AspartAspart和和Lispro5-15minLispro5-15min起起效效,1-21-2小时达高峰,作用持续约小时达高峰,作用持续约4-54-5小时。
小时。
AspartAspart和和LisproLispro的的起起效效时时间间和和峰峰效效应应时时间间均均比比RIRI快快,作作用用持持续续时时间间短短,峰峰浓浓度度是是RIRI的的2-32-3倍倍,这这些些特特点点更更类类似似于于人人体体生生理分泌的胰岛素。
理分泌的胰岛素。
2424小时控制小时控制11型糖尿病型糖尿病Homeetal.DiabetesCare1998;21:
1904-1909.晚餐晚餐Insulatard早餐早餐中餐中餐p0.0001p0.0001p0.01诺和锐诺和锐普通人胰岛素普通人胰岛素时间血浆血糖血浆血糖(mmol/l)68101214161806001200180024000600目的目的:
与人胰岛素比较,胰岛素与人胰岛素比较,胰岛素AspartAspart在在基础量餐时量治疗模式中能更好的控基础量餐时量治疗模式中能更好的控制血糖,并减少低血糖的发生制血糖,并减少低血糖的发生以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定的,这种设计方案是否会使结果向人胰的,这种设计方案是否会使结果向人胰岛素偏倚岛素偏倚?
因此,进行这项实验以探讨胰岛素因此,进行这项实验以探讨胰岛素AspartAspart治疗的最大益处治疗的最大益处Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14065基础量餐时量模式剂量优化研究基础量餐时量模式剂量优化研究:
概述概述为期为期1212周,多中心,随机,与人胰岛素平行对周,多中心,随机,与人胰岛素平行对照研究,照研究,426426例例11型糖尿病患者,年龄型糖尿病患者,年龄18701870岁岁患者接受患者接受治疗,基础量治疗,基础量采用采用NPHNPH:
n餐时注射餐时注射AspartAspart(进餐前进餐前0505分钟分钟),),或或n普通人胰岛素普通人胰岛素(进餐前进餐前3030分钟之内分钟之内)优化调整餐时或基础胰岛素剂量优化调整餐时或基础胰岛素剂量评定评定:
99个时间点血糖谱个时间点血糖谱,HbA,HbA1c1c,低血糖低血糖,不良反应不良反应,生活质量生活质量Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14基础量餐时量模式剂量优化研究基础量餐时量模式剂量优化研究:
受试者基本资料受试者基本资料胰岛素胰岛素AspartAspart人胰岛素人胰岛素例数例数=211211212212性别性别(男性男性%)58585555年龄年龄(岁岁)35.635.611.411.436.136.111.711.7BMI(kg/mBMI(kg/m22)24.224.22.92.924.024.02.92.9糖尿病病程糖尿病病程(年年)14.014.09.19.114.214.29.29.2Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14基础量餐时量模式剂量优化研究基础量餐时量模式剂量优化研究:
胰岛素剂量调整方案胰岛素剂量调整方案
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