第二章药物制备工艺路线的设计和选择.ppt
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第二章第二章药物制备工艺路线药物制备工艺路线的设计和选择的设计和选择12基本内容基本内容v第一节药物制备工艺路线设计的逆合成分析方法v第二节药物制备工艺路线设计其他常用方法v第三节药物制备工艺路线的选择3v
(一)工艺路线一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,通常将具有工业生产价值的合成途径称为该通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的药物的工艺路线工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中,首先是工艺路线的在化学合成药物的工艺研究中,首先是工艺路线的设计和选择,以确定一条经济而有效的生产工艺路设计和选择,以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
线。
概述概述4v
(二)工艺路线的研究对象v1.即将上市的新药即将上市的新药在新药研究的初期阶段,对研究中新药在新药研究的初期阶段,对研究中新药(investigationalnewdrug,IND)的成本等经济问题)的成本等经济问题考虑较少,化学合成工作一般以实验室规模进行。
当考虑较少,化学合成工作一般以实验室规模进行。
当IND在临床试验中显示出优异性质之后,便要加紧进在临床试验中显示出优异性质之后,便要加紧进行生产工艺研究,并根据社会的潜在需求量确定生产行生产工艺研究,并根据社会的潜在需求量确定生产规模。
这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和规模。
这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。
降低生产成本放在首位。
5v2.专利即将到期的药物专利即将到期的药物药物专利到期后,其它企业便可以仿药物专利到期后,其它企业便可以仿制,药物的价格将大幅度下降,成本低、价制,药物的价格将大幅度下降,成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力,设计、选择合理的工艺路线显得尤为争力,设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。
重要。
6v3.3.产量大、量大、应用广泛的用广泛的药物物某些活性确切老某些活性确切老药,社会需求量大、,社会需求量大、应用用面广,如能面广,如能设计、选择更加合理的工更加合理的工艺路路线,简化操作程序、提高化操作程序、提高产品品质量、降低生量、降低生产成本、减少成本、减少环境境污染,可染,可为企企业带来极大的来极大的经济效益和良好的社会效益。
效益和良好的社会效益。
7v(三)合成路合成路线设计的相关概念的相关概念v药物合成工物合成工艺路路线设计属于有机合成化学中的一个属于有机合成化学中的一个分支,从使用原料来分,有机合成可分分支,从使用原料来分,有机合成可分为全合成和全合成和半合成两半合成两类:
v半合成(半合成(semisynthesissemisynthesis):
由具有一定基本):
由具有一定基本结构构天然天然产物物经化学化学结构改造和物理构改造和物理处理理过程制得复程制得复杂化合物的化合物的过程。
程。
8v全合成(全合成(totalsynthesistotalsynthesis):
以化学):
以化学结构构简单的化工的化工产品品为起始原料,起始原料,经过一系列化学反一系列化学反应和物理和物理处理理过程制得复程制得复杂化合物的化合物的过程程。
9与此相与此相应,合成路线的设计策略合成路线的设计策略也分也分为两两类由原料而定的合成策略:
由原料而定的合成策略:
在由天然产物出发进在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时,通常根据行半合成或合成某些化合物的衍生物时,通常根据原料来制定合成路线原料来制定合成路线。
10由产物而定的合成策略:
由产物而定的合成策略:
有目标分子作为设计工有目标分子作为设计工作的出发点,通过作的出发点,通过逆向变换逆向变换,直到找到合适的,直到找到合适的原料、试剂以及反应为止,是合成中最为常见原料、试剂以及反应为止,是合成中最为常见的策略的策略。
这种逆合成(这种逆合成(retrosynthesisretrosynthesis)方法,由)方法,由E.J.CoreyE.J.Corey于于19641964年正式提出年正式提出11第一节药物制备工艺路线设计的逆合成分析方法基本内容:
基本内容:
针对已已经确定化学确定化学结构的构的药物或物或INDIND,研,研究如何究如何应用化学合成理用化学合成理论和方法,和方法,设计出适合其生出适合其生产的工的工艺路路线。
12一、药物工艺路线设计应考虑因素一、药物工艺路线设计应考虑因素分清主环和侧链,基本骨架与功能基;分清主环和侧链,基本骨架与功能基;找出易拆键部位;找出易拆键部位;考虑基本骨架的组合方法;考虑基本骨架的组合方法;官能团的引入、转换和消除,保护与去保护官能团的引入、转换和消除,保护与去保护手性药物中手性中心的构建方法和次序手性药物中手性中心的构建方法和次序13二、逆合成分析方法二、逆合成分析方法逆合成(逆合成(retrosynthesisretrosynthesis)过程)过程:
对目标分子进行切断对目标分子进行切断(disconnectiondisconnection),寻找),寻找合成子合成子(synthonsynthon)及其及其合成等合成等价物价物(syntheticequivalentsyntheticequivalent)的过程。
的过程。
切断(切断(disconnectiondisconnection):
):
目标化合物结构剖析的一种处目标化合物结构剖析的一种处理方法,想象在目标分子中有价键被打断,形成碎片,进理方法,想象在目标分子中有价键被打断,形成碎片,进而推出合成所需要的原料。
而推出合成所需要的原料。
切断的方式有切断的方式有均裂均裂和和异裂异裂两种两种,即切成即切成自由基形式自由基形式或或电正电正性、电负性性、电负性形式,后者更为常用。
形式,后者更为常用。
切断的部位极为重要,切断的部位极为重要,原则是原则是“能合的地方才切能合的地方才切”合是目合是目的,切是手段,的,切是手段,与与200200余种常用的有机反应相对应。
余种常用的有机反应相对应。
14n合成子(合成子(synthonsynthon):
):
已切断的分子的各个组成单元,已切断的分子的各个组成单元,包括包括电正性、电负性电正性、电负性和和自由基自由基形式。
形式。
n合成等价物(合成等价物(syntheticequivalentsyntheticequivalent):
):
具有合成子功具有合成子功能的化学试剂,包括能的化学试剂,包括亲电物种亲电物种和和亲核物种亲核物种两类。
两类。
以抗真菌药物以抗真菌药物克霉唑克霉唑为例:
为例:
克霉唑克霉唑(clotrimazole,2-5)(clotrimazole,2-5)的结构中的结构中,C-NC-N键键是一个易拆是一个易拆键部位,即可由键部位,即可由卤代烷卤代烷与与咪唑咪唑经烷基化反应形成经烷基化反应形成(2-5)(2-5)。
通过确定易拆键部位而找到通过确定易拆键部位而找到两个关键中间体两个关键中间体邻氯苯基邻氯苯基二苯基氯甲烷二苯基氯甲烷(2-6)(2-6)和和咪唑咪唑(2-7)(2-7)。
15逆合成方法的基本过程逆合成方法的基本过程化合物结构的宏观判断:
化合物结构的宏观判断:
找出找出基本结构特征基本结构特征,确定采用确定采用全合成全合成或或半合成半合成策略。
策略。
化合物结构的初步剖析:
化合物结构的初步剖析:
分清分清主要部分(主要部分(基本骨架基本骨架)和和次要部分(官能团),次要部分(官能团),在通盘考虑各官能团的引入或转在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后,化的可能性之后,确定目标分子的基本骨架确定目标分子的基本骨架,这是合成路,这是合成路线设计的线设计的重要基础。
重要基础。
目标分子基本骨架的切断:
目标分子基本骨架的切断:
在确定目标分子的基本骨在确定目标分子的基本骨架之后,对该架之后,对该骨架的第一次骨架的第一次切断切断,将,将分子骨架转化为两个分子骨架转化为两个大的合成子大的合成子,第一次切断部位的选择是整个合成路线的设,第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计计关键步骤。
关键步骤。
16合成等价物的确定与再设计:
合成等价物的确定与再设计:
对所得到的对所得到的合成子合成子选择选择合适的合适的合成等价物合成等价物,再以此为目标分子进行切断,寻找合,再以此为目标分子进行切断,寻找合成子与合成等价物。
成子与合成等价物。
重复上述过程,直至得到可购得的原料重复上述过程,直至得到可购得的原料。
克霉唑的合成工艺路线设计克霉唑的合成工艺路线设计:
骨架的第一次切断骨架的第一次切断,将,将分子骨架转化为两个大的分子骨架转化为两个大的合成子合成子邻氯苯基二苯基氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷17邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法:
邻氯苯甲酸乙酯邻氯苯甲酸乙酯与与溴苯溴苯进行进行GrignardGrignard反应,先合成反应,先合成叔醇叔醇,氯化得到的关键中间体氯化得到的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)2-6)。
氯化亚砜氯化亚砜溴苯溴苯邻氯苯甲酸乙酯邻氯苯甲酸乙酯邻氯苯基二苯基氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷18反应2:
氯化烃的合成-醇与亚硫酰氯反应nROH+SOCl2RCl+SO2+HCln反应的特点:
不仅速度快,条件温合,产率高,且不会发生重排反应、两种生成物SO2和HCl在反应中很容易分离开反应体系,促进反应完成,使产物的收集和纯化更加容易。
19反应1酯与格林试剂反应生成叔醇20n此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)质量较好,但质量较好,但n1)应用应用Grignard试剂,要求严格无水条试剂,要求严格无水条件件;n2)溶剂乙醚易燃、易爆,反应设备上须有溶剂乙醚易燃、易爆,反应设备上须有相应的安全措施,而使生产受到限制。
相应的安全措施,而使生产受到限制。
21以以邻氯苯基三氯甲烷邻氯苯基三氯甲烷(2-7)(2-7)为关键中间体的合成路线为关键中间体的合成路线此法优点此法优点:
合成路线较短,原辅材料来源方便,收率也较高,合成路线较短,原辅材料来源方便,收率也较高,曾为工业生产采用。
曾为工业生产采用。
缺点缺点:
1)1)由由邻氯甲苯邻氯甲苯经氯化反应制备经氯化反应制备(2-7)(2-7)的过程中,一步反应要引入的过程中,一步反应要引入33个氯原子个氯原子,TT较高,且反较高,且反应时间长应时间长;2);2)有未反应的有未反应的氯气逸出氯气逸出,不易吸收完全,存在,不易吸收完全,存在环环境污染和设备腐蚀境污染和设备腐蚀等。
等。
邻氯甲苯邻氯甲苯邻氯苯基三氯甲烷邻氯苯基三氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷22以以邻氯苯甲酸邻氯苯甲酸为关键中间体合成路线为关键中间体合成路线以以邻氯苯甲酸邻氯苯甲酸为起始原料,经为起始原料,经两步氯化两步氯化,两步,两步FriedelFriedel-GraftsGrafts反应反应来合成关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷来合成关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)(2-6)此工艺路线虽较上述工艺路线为长,但实践证明此工艺路线虽较上述工艺路线为长,但实践证明:
不仅不仅原辅材料易得,反应条件温和,各步反应产率较高原辅材料易得,反应条件温和,各步反应产率较高,成本成本也较低也较低;而且无上述氯化反应的缺点,更而且无上述氯化反应的缺点,更适于工业生产适于工业生产。
傅傅-克反应克反应傅傅-克反应克反应nX2nX323傅傅-克反应克反应nFriedelCrafts反应反应(付克反应)付克反应)n芳烃在芳烃在Lewis酸(酸(无水氯化铝、氯化锌、无水氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼三氯化铁、三氟化硼等)存在下发生的酰等)存在下发生的酰基化和烷基化反应基化和烷基化反应。
n该反应是合成芳基酮、烷基苯的重要方法。
是有机合成中最有用的反应之一。
24傅傅-克反应克反应n11、酰基化反应:
在无水氯化铝存在下,苯、酰基化反应:
在无水氯化铝存在下,苯与酰氯或酸酐反应生成芳基酮。
与酰氯或酸酐反应生成芳基酮。
例:
例:
25傅傅-克反应克反应n22、烷基化反应:
在无水氯化铝或无水三氯、
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- 第二 药物 制备 工艺 路线 设计 选择