新药药理毒理注册申请技术要求与问题.ppt

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新药药理毒理新药药理毒理注册申请技术要求与问题注册申请技术要求与问题程鲁榕程鲁榕（仅代表个人观点仅代表个人观点）一、概述一、概述二、药理毒理申报要点与问题二、药理毒理申报要点与问题三、小结三、小结主要内容主要内容一、概述一、概述二、药理毒理申报要点与问题二、药理毒理申报要点与问题三、小结三、小结主要内容主要内容药理毒理是药学、临床研究的桥梁药理毒理是药学、临床研究的桥梁n药理毒理与立题药理毒理与立题为立题提供必要的前期参考数据为立题提供必要的前期参考数据n药理毒理与药学药理毒理与药学建立在药学研究基础上建立在药学研究基础上药学影响因素：

纯度、理化特性、剂型等药学影响因素：

纯度、理化特性、剂型等质量控制：

工艺、质控标准、稳定性等质量控制：

工艺、质控标准、稳定性等为立题提供必要的前期参数为立题提供必要的前期参数-开发开发XXXXXX（RR异构体）异构体）补充补充:

选择选择RR构型开发的依据？

构型开发的依据？

RR和和SS构型的差异？

构型的差异？

说明本品构型选择的合理性说明本品构型选择的合理性例例为药学研究提供生物学支持为药学研究提供生物学支持n药学研究药学研究发现发现22个主要杂质个主要杂质-结构有无文献报道结构有无文献报道?

-遗传毒性遗传毒性?

-限度制定依据限度制定依据?

结论结论:

补充提供毒理学研究补充提供毒理学研究例例n药理毒理与临床药理毒理与临床药理毒理研究为临床研究提供必要参数药理毒理研究为临床研究提供必要参数-为临床研究提供安全、有效依据为临床研究提供安全、有效依据-可依临床需要，随时配合进行研究可依临床需要，随时配合进行研究评价新药的安全、有效最终在临床评价新药的安全、有效最终在临床为临床方案设计提供参数为临床方案设计提供参数n人初始剂量计算人初始剂量计算-根据动物的根据动物的NOAEL,NOAEL,换算人体等效剂量换算人体等效剂量无毒性反应剂量无毒性反应剂量-noobservedadverseeffectlevel-NOAEL-noobservedadverseeffectlevel-NOAELn再通过安全系数（再通过安全系数（SFSF）换算出人体最大推荐）换算出人体最大推荐起始剂量起始剂量-需结合动物毒性、药动学特点及其他已需结合动物毒性、药动学特点及其他已有的参数和经验进行具体分析。

有的参数和经验进行具体分析。

例例新药评价的核心新药评价的核心毒毒理理学学药药理理学学药药药药学学学学（临床安全性）（临床安全性）（临床药理学）（临床药理学）安全安全有效有效质量可控质量可控有效或高于有效有效或高于有效是否有效是否有效吸收吸收剂量对主要生理剂量对主要生理为何有效为何有效分布分布系统的影响系统的影响（作用机制）（作用机制）代谢、排泄代谢、排泄其它药理作用其它药理作用量效关系量效关系体内变化规律体内变化规律发现新用途发现新用途时效关系时效关系优选给药方案优选给药方案毒理研究参考毒理研究参考作用机理作用机理临床合理用药临床合理用药毒理研究参考毒理研究参考药理毒理研究药理毒理研究药理学药理学一般一般/安全药理学安全药理学主要药效学主要药效学药代动力学药代动力学-单次给药单次给药重复给药重复给药致癌性致癌性遗传毒性遗传毒性生殖毒性生殖毒性局部耐受性、过敏局部耐受性、过敏依赖性、免疫毒性依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测潜在毒性反应，制订临床防护为临床方案提供参考、预测潜在毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全措施、保证受试者用药安全毒理学毒理学局部用药毒性局部用药毒性全身用药毒性全身用药毒性急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性特殊毒性特殊毒性目目的的一、概述一、概述二、药理毒理申报要点与问题二、药理毒理申报要点与问题三、小结三、小结主要内容主要内容药理毒理研究申报资料项目药理毒理研究申报资料项目nn药理毒理研究资料综述。

药理毒理研究资料综述。

药理毒理研究资料综述。

药理毒理研究资料综述。

nn主要药效学试验资料及文献资料。

主要药效学试验资料及文献资料。

主要药效学试验资料及文献资料。

主要药效学试验资料及文献资料。

nn一般药理研究的试验资料及文献资料。

一般药理研究的试验资料及文献资料。

一般药理研究的试验资料及文献资料。

一般药理研究的试验资料及文献资料。

nn动物药代动力学试验资料及文献资料。

动物药代动力学试验资料及文献资料。

动物药代动力学试验资料及文献资料。

动物药代动力学试验资料及文献资料。

nn急性毒性试验资料及文献资料。

急性毒性试验资料及文献资料。

急性毒性试验资料及文献资料。

急性毒性试验资料及文献资料。

nn长期毒性试验资料及文献资料。

长期毒性试验资料及文献资料。

长期毒性试验资料及文献资料。

长期毒性试验资料及文献资料。

nn过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

nn复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

响的试验资料及文献资料。

响的试验资料及文献资料。

响的试验资料及文献资料。

nn致突变试验资料及文献资料。

致突变试验资料及文献资料。

致突变试验资料及文献资料。

致突变试验资料及文献资料。

nn生殖毒性试验资料及文献资料。

生殖毒性试验资料及文献资料。

生殖毒性试验资料及文献资料。

生殖毒性试验资料及文献资料。

nn致癌试验资料及文献资料。

致癌试验资料及文献资料。

致癌试验资料及文献资料。

致癌试验资料及文献资料。

nn依赖性试验资料及文献资料。

依赖性试验资料及文献资料。

依赖性试验资料及文献资料。

依赖性试验资料及文献资料。

nn免疫毒性和免疫毒性和免疫毒性和免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。

或免疫原性研究资料及文献资料。

或免疫原性研究资料及文献资料。

或免疫原性研究资料及文献资料。

讨论重点（中、化药）讨论重点（中、化药）n创新药创新药n复方制剂复方制剂n新剂型（普通新剂型（普通/特殊）特殊）（中药、化药）（中药、化药）药理毒理研究案例药理毒理研究案例侧重问题的分析侧重问题的分析问问题题-1n资料不足以支持审评要求资料不足以支持审评要求-资料的完整性资料的完整性基本的试验项目基本的试验项目针对品种的特殊项目针对品种的特殊项目-药理毒理申报资料完整性药理毒理申报资料完整性n申报含与已知潜在药物依赖性类似的结构申报含与已知潜在药物依赖性类似的结构/成分：

如吗啡、罂粟壳成分：

如吗啡、罂粟壳遗漏了立项或依赖性试验遗漏了立项或依赖性试验-退审：

重新立项退审：

重新立项-依赖性试验依赖性试验预计试验周期超过补充时限预计试验周期超过补充时限-退审？

退审？

例例-药理毒理申报资料完整性药理毒理申报资料完整性关注：

关注：

与已上市药属同类结构与已上市药属同类结构/成分成分近期在临床近期在临床发现潜在毒性发现潜在毒性n申报前未注意新发现申报前未注意新发现ADRADR-补充免疫毒性试验资料或文献补充免疫毒性试验资料或文献-不进行试验的充分理由？

不进行试验的充分理由？

例例-药理毒理申报资料完整性药理毒理申报资料完整性n例如例如结构结构/药材药材-光毒性光毒性-光毒性试验？

光毒性试验？

n例如例如结构：

肾毒性结构：

肾毒性长期毒性长期毒性-针对指标？

针对指标？

例例问问题题-2n资料不足以支持资料不足以支持有效性评价有效性评价-有效性支持力度不够有效性支持力度不够药效试验针对性差药效试验针对性差药效试验模型不充分药效试验模型不充分药理活性差药理活性差问题问题-3n资料不足以支持资料不足以支持安全性评价安全性评价-试验周期不够试验周期不够-遗漏重要指标遗漏重要指标-不可接受的毒性不可接受的毒性-安全范围窄安全范围窄n不同类型新药关注点不同不同类型新药关注点不同n研发思路需根据情况调整研发思路需根据情况调整中药、天然药物中药、天然药物1.1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。

物质中提取的有效成份及其制剂。

化学药品化学药品1.1.未在国内外上市销售的药品：

未在国内外上市销售的药品：

（11）通过合成或者半合成的方法制得的原料）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；药及其制剂；创新药创新药药理毒理研究申报资料项目药理毒理研究申报资料项目nn药理毒理研究资料综述。

药理毒理研究资料综述。

药理毒理研究资料综述。

药理毒理研究资料综述。

+nn主要药效学试验资料及文献资料。

主要药效学试验资料及文献资料。

主要药效学试验资料及文献资料。

主要药效学试验资料及文献资料。

+nn一般药理研究的试验资料及文献资料。

一般药理研究的试验资料及文献资料。

一般药理研究的试验资料及文献资料。

一般药理研究的试验资料及文献资料。

+nn动物药代动力学试验资料及文献资料。

动物药代动力学试验资料及文献资料。

动物药代动力学试验资料及文献资料。

动物药代动力学试验资料及文献资料。

+nn急性毒性试验资料及文献资料。

急性毒性试验资料及文献资料。

急性毒性试验资料及文献资料。

急性毒性试验资料及文献资料。

+nn长期毒性试验资料及文献资料。

长期毒性试验资料及文献资料。

长期毒性试验资料及文献资料。

长期毒性试验资料及文献资料。

+nn致突变试验资料及文献资料。

致突变试验资料及文献资料。

致突变试验资料及文献资料。

致突变试验资料及文献资料。

+nn生殖毒性试验资料及文献资料。

生殖毒性试验资料及文献资料。

生殖毒性试验资料及文献资料。

生殖毒性试验资料及文献资料。

+nn致癌试验资料及文献资料。

致癌试验资料及文献资料。

致癌试验资料及文献资料。

致癌试验资料及文献资料。

+nn过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

nn复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

的试验资料及文献资料。

的试验资料及文献资料。

的试验资料及文献资料。

nn依赖性试验资料及文献资料。

依赖性试验资料及文献资料。

依赖性试验资料及文献资料。

依赖性试验资料及文献资料。

nn免疫毒性和免疫毒性和免疫毒性和免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。

或免疫原性研究资料及文献资料。

或免疫原性研究资料及文献资料。

或免疫原性研究资料及文献资料。

创新药创新药n附件