阿尔茨海默病的发病机制、药物治疗及进展.ppt

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阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展及药物治疗的进展阿尔茨海默阿尔茨海默AloisAlzheimer德国巴伐利亚洲德国巴伐利亚洲精神科医师和神精神科医师和神经解剖学家经解剖学家1907年报道年报道1例例51岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍，病情逐渐恶化、及识别能力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现年半后死亡，病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。

脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。

AlzheimersoriginalAlzheimersoriginalpatient:

patient:

AugusteAugusteD.D.阿尔茨海默病阿尔茨海默病（AlzheimersdiseaseAlzheimersdisease，ADAD）l随着世界老年人口的随着世界老年人口的日益增多，威胁老年人晚年日益增多，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的生活三大疾病之一的阿尔茨海默病的阿尔茨海默病的阿尔茨海默病的阿尔茨海默病的发病率也随发病率也随发病率也随发病率也随之增加。

由于其病因及发病机制尚未明了，临床之增加。

由于其病因及发病机制尚未明了，临床之增加。

由于其病因及发病机制尚未明了，临床之增加。

由于其病因及发病机制尚未明了，临床仍无根治的方法。

仍无根治的方法。

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仍无根治的方法。

ll阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少用于晚期病症的有效治疗药物。

故目前各国都在用于晚期病症的有效治疗药物。

故目前各国都在用于晚期病症的有效治疗药物。

故目前各国都在用于晚期病症的有效治疗药物。

故目前各国都在加紧研制工作。

加紧研制工作。

加紧研制工作。

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阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）l又称早老性痴呆。

是以进行性认知功能障碍和又称早老性痴呆。

是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，主要发生于老年前期和老年期。

本病起疾病，主要发生于老年前期和老年期。

本病起病隐匿，呈进行性加重，一般起病病隐匿，呈进行性加重，一般起病23年后症年后症状明显，病程状明显，病程510年。

年。

概述概述l阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。

其发病机制主要有的原发性中枢神经系统退行性疾病。

其发病机制主要有“胆碱能学说胆碱能学说”和和“淀粉样蛋白学说淀粉样蛋白学说”。

针对干扰病原性针对干扰病原性AA合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。

氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。

但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状，主要是改善胆碱能神经传递药物（胆碱酯酶抑制剂常状，主要是改善胆碱能神经传递药物（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。

激素替作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。

激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有部分应用。

临床有部分应用。

临床表现临床表现

（1）认知功能障碍：

认知功能障碍：

记忆力障碍为记忆力障碍为AD的最早表现，早期以近的最早表现，早期以近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；

（2）地点定向力和人物定向力障碍：

地点定向力和人物定向力障碍：

表现为经常走失和不认表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；识过去非常熟悉的人；（3）精神行为异常：

精神行为异常：

以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；（4）可并发感染或其他疾病而死亡。

可并发感染或其他疾病而死亡。

病理改变病理改变lAD的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结（Neurofibroustackles，NFT），脑内有大量的脑内有大量的淀粉样蛋白淀粉样蛋白（amyloidpeptide，A）的的沉积形成老年斑沉积形成老年斑（Seniorpatch，SP）。

发病机制发病机制1、淀粉样肽假说、淀粉样肽假说l目前普遍认同的AD主要发病机制：

具有神经毒性的A在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。

脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。

lA沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。

膜内淀粉样前体蛋白（Amyloidprecursorprotein，APP）为A的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌酶有、三类。

APP有770个氨基酸残基，若先由分泌酶在687位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽A；若先由分泌酶在671位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，则会产生A40和A42。

其中A40是主要形式，而A42则是致病形式，能沉淀形成SP。

发病机制发病机制2、微管相关蛋白异常学说微管相关蛋白异常学说lAD的另一病理学特征是NFT。

Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。

AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的Tau蛋白自身则形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。

发病机制发病机制3、基因突变学说基因突变学说AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。

（1）APP基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性A。

（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。

PS的病理作用是促进A沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶（GSK3）活性而诱导细胞凋亡。

有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%80%是由PS1引起的。

（3）载脂蛋白E基因，等位基因4增加或2减少，会导致载脂蛋白E的异常表达。

载脂蛋白E（ApolipoprotienE，ApoE）可促进A形成，减少A清除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。

发病机制发病机制4、神经细胞死亡的最后共同通路、神经细胞死亡的最后共同通路神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”（Finalcommonpathways）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。

神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。

自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。

阿尔茨海默病的流行病学阿尔茨海默病的流行病学（AlzheimerDisease，AD）年龄是一个主要的危险因素年龄患病率65-74375-8418.7%85+47AD的分期轻度24年中度210年重度13年疾病的过程l首先破坏大脑控制记忆的部分神经元l随后进攻大脑皮层负责语言和推理的部分区域l最终几乎整个大脑都萎缩了疾病的过程病因及发病机制病因及发病机制遗传因素遗传因素神经递质障碍神经递质障碍细胞骨架改变细胞骨架改变氧化应激氧化应激细胞凋亡细胞凋亡炎性炎性/免疫反应免疫反应雌激素雌激素其他其他病因和发病机理淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失神经病理1、老年斑（银染）含含A等细胞外沉积物残等细胞外沉积物残存神经元突起组成存神经元突起组成的的50200m球形结构球形结构l老年斑附近大量胶质细胞老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应增生等免疫炎性反应l主要分布主要分布:

新皮质新皮质海马海马丘脑丘脑杏仁核杏仁核神经病理2、神经原纤维缠结（银染）神经原纤维经扭曲神经原纤维经扭曲增厚增厚凝集呈线团状或袢形结凝集呈线团状或袢形结构构细胞内含过磷酸化细胞内含过磷酸化tau蛋蛋白白&泛素的沉积物泛素的沉积物AD的的NFTs遍及大脑遍及大脑,海海马马内嗅皮质大锥体细胞内嗅皮质大锥体细胞常见常见神经病理皮质神经元的丢失皮质神经元的丢失,常伴胶质细胞增生常伴胶质细胞增生主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元发病愈早发病愈早,神经元丢失愈明显神经元丢失愈明显神经元神经元&突触减少与临床表现相关突触减少与临床表现相关AD神经元突触较正常人减少神经元突触较正常人减少36%46%3、神经元丢失、神经元丢失神经病理细胞浆内形成异常空泡结构细胞浆内形成异常空泡结构,有中心致密颗粒有中心致密颗粒抗抗tubulintau蛋白蛋白泛素抗体呈阳性反应物质泛素抗体呈阳性反应物质在正常老化中很少发生在正常老化中很少发生分布分布:

海马锥体细胞层最易受累海马锥体细胞层最易受累4、颗粒空泡变性、颗粒空泡变性神经病理5.血管淀粉样变血管淀粉样变（HE染色染色）脑血管内皮细胞可见脑血管内皮细胞可见A沉积沉积血管淀粉样变与老年血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是斑类淀粉核心都是A遗传因素遗传因素淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）基因：

基因：

21号染色体号染色体早老素早老素1（presenilinl，PS1）基因：

基因：

14号染色体号染色体早老素早老素2（presenilin2，PS2）基因：

基因：

1号染色体号染色体载脂蛋白载脂蛋白E（ApoE）基因：

基因：

19号染色体号染色体前三者与早发前三者与早发FAD有关，有关，后者与晚发后者与晚发FAD及及SAD有关。

有关。

胆碱能系统：

脑内隔区、胆碱能系统：

脑内隔区、Meynert基底核等基底核等部位的胆碱能神经元明显减少。

部位的胆碱能神经元明显减少。

大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶（ChAT）、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（AChE）活性降低。

活性降低。

ACh水平降低，且降低的程度与痴呆的严重水平降低，且降低的程度与痴呆的严重性呈正相关。

性呈正相关。

神经递质障碍神经递质障碍IntheADbrainAChEactivityfallswhereasBuChEactivityrisesAChECortex（30%）Hippocampus（40%）Cortex（+40%）Hippocampus（+65%）BuChETime（progressionofdisease）EnzymeactivityGiacobini,1997高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化程度低、独居、吸烟、饮酒、重金属（铝、铁、程度低、独居、吸烟、饮酒、重金属（铝、铁、锌、硒、锰等）接触史等因素也可能参与锌、硒、锰等）接触史等因素也可能参与AD的的发病。

发病。

其他因素其他因素神经病理脑萎缩脑萎缩老年斑（老年斑（Senileplaques，SP）神经原纤维缠结（神经原纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFT）胆碱能神经元丢失（选择性神经元死亡）胆碱