第十一章生物技术药物.ppt
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第十一章第十一章生物技术药物制剂生物技术药物制剂1本章内容:
第一节第一节概述概述第二节第二节蛋白质类药物制剂的处方和工艺蛋白质类药物制剂的处方和工艺第三节第三节蛋白质类药物新型给药系统蛋白质类药物新型给药系统第四节第四节蛋白质类药物制剂的评价方法蛋白质类药物制剂的评价方法2第一节第一节概概述述n生物技术的基本概念生物技术的基本概念n生物技术药物的研究概况生物技术药物的研究概况n生物技术药物的特点生物技术药物的特点n蛋白质类药物的结构特点与理化性质蛋白质类药物的结构特点与理化性质3一一生物技术的基本概念生物技术的基本概念n生物技术或称生物工程生物技术或称生物工程(biotechnology),biotechnology),是指应用生是指应用生物体(包括微生物,动物细胞,植物细胞)或其组成物体(包括微生物,动物细胞,植物细胞)或其组成部分(细胞器和酶),在最适条件下,生产有价值的部分(细胞器和酶),在最适条件下,生产有价值的产物或进行有益过程的技术。
产物或进行有益过程的技术。
n现代生物技术主要包括现代生物技术主要包括基因工程,细胞工程与酶工程。
基因工程,细胞工程与酶工程。
此外还有发酵工程(微生物工程)与生化工程此外还有发酵工程(微生物工程)与生化工程。
n生物技术药物制剂生物技术药物制剂是指采用现代生物技术,借助某些是指采用现代生物技术,借助某些微生物、植物或动物来生产的药品。
微生物、植物或动物来生产的药品。
n采用采用DNADNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物也称为酸类药物也称为生物技术药物生物技术药物。
4二、二、生物技术药物的研究概况生物技术药物的研究概况生物技术药物产品,目前国内外已批准上市的约生物技术药物产品,目前国内外已批准上市的约100多种,正在研究的数百种之多,这些药物均属肽类与多种,正在研究的数百种之多,这些药物均属肽类与蛋白质类药物。
蛋白质类药物。
5表表已上市的部分常见生物技术药物已上市的部分常见生物技术药物6表表已上市的部分常见生物技术药物已上市的部分常见生物技术药物7三、生物技术药物的特点三、生物技术药物的特点11蛋蛋白白质质或或多多肽肽类类药药物物大大多多为为内内源源性性物物质质,临临床床使使用用剂剂量小,药理活性高,副作用小,很少有过敏反应;量小,药理活性高,副作用小,很少有过敏反应;22蛋蛋白白质质或或多多肽肽类类药药物物稳稳定定性性差差,在在酸酸碱碱环环境境或或体体内内酶酶存在下极易失活;存在下极易失活;33蛋蛋白白质质或或多多肽肽类类药药物物分分子子量量大大,还还时时常常以以多多聚聚体体形形式式存存在在,很很难难透透过过胃胃肠肠道道粘粘膜膜的的上上皮皮细细胞胞层层,故故吸吸收收很很少,不能口服给药,一般只有注射给药一种途径;少,不能口服给药,一般只有注射给药一种途径;44蛋白质或多肽类药物体内生物半衰期较短,从血中消蛋白质或多肽类药物体内生物半衰期较短,从血中消除较快,因此在体内的作用时间较短,往往不能充分除较快,因此在体内的作用时间较短,往往不能充分发挥其作用。
发挥其作用。
8四四蛋白质类药物的结构特点与理化性质蛋白质类药物的结构特点与理化性质
(一)蛋白质的结构特点
(一)蛋白质的结构特点1蛋白质的组成蛋白质的组成n蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连而成的多肽链。
多肽指而成的多肽链。
多肽指1010个以上氨基酸组成的肽。
个以上氨基酸组成的肽。
n蛋白质结构中的化学键包括共价键与非共价键。
蛋白质结构中的化学键包括共价键与非共价键。
肽键肽键二硫键为共价键。
非共价键包括氢键、疏水键、离子二硫键为共价键。
非共价键包括氢键、疏水键、离子键、范德华力、和配位键。
键、范德华力、和配位键。
92蛋白质结构蛋白质结构n蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构n一级结构为初级结构,指蛋白质多肽链中的氨基一级结构为初级结构,指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序,包括肽链数目和二硫键位置。
酸排列顺序,包括肽链数目和二硫键位置。
n二、三、四级结构为高级结构或空间结构,高级二、三、四级结构为高级结构或空间结构,高级结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。
结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。
10牛胰岛素的一级结构牛胰岛素的一级结构11螺旋与螺旋与折叠折叠12蛋白质高级结构示意图蛋白质高级结构示意图13血血红红蛋蛋白白的的四四级级结结构构143蛋白质分子的空间结构与生物活性蛋白质分子的空间结构与生物活性n蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象(conformation)时才有生物活性,时才有生物活性,n形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力(水作用力(hydrophobicforce)、离子键、范德华力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。
二硫键与配位键。
n除二硫键为共价键外,其余都是非共价键,维持除二硫键为共价键外,其余都是非共价键,维持蛋白质构象是弱作用力。
蛋白质构象是弱作用力。
15
(二)、蛋白质的理化性质
(二)、蛋白质的理化性质n11蛋白质的一般理化性质蛋白质的一般理化性质n(11)旋光性旋光性n蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定,通常是右旋,它由螺旋光度的总和决定,通常是右旋,它由螺旋结构引起。
旋结构引起。
n蛋白质变性,螺旋结构松开,则其左旋性蛋白质变性,螺旋结构松开,则其左旋性增大。
增大。
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(2)紫外吸收紫外吸收n大部分蛋白质均含有带苯丙氨酸,酪氨酸与色氨大部分蛋白质均含有带苯丙氨酸,酪氨酸与色氨酸,苯核在紫外酸,苯核在紫外280nm有最大吸收。
有最大吸收。
测测定定蛋蛋白白质质溶溶液液280nm280nm的的光光吸吸收收值值是是分分析析溶溶液液中中蛋蛋白白质质含含量量的的快快速速简简便的方法便的方法17(3)蛋白质两性本质与电学性质蛋白质两性本质与电学性质n蛋白质除了肽链蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和末端有自由的氨基和C-末端有末端有自由的羧基外,在氨基酸的侧链上还有很多解离自由的羧基外,在氨基酸的侧链上还有很多解离基团,这些解离基团在一定基团,这些解离基团在一定pH条件下都能发生解条件下都能发生解离而带电。
离而带电。
n因此蛋白质是两性电解质,在不同因此蛋白质是两性电解质,在不同pH条件下蛋白条件下蛋白质会成为阳离子,阴离子或二性离子。
质会成为阳离子,阴离子或二性离子。
182蛋白质不稳定的原因蛋白质不稳定的原因
(1)共价键共价键破坏引起不稳定性破坏引起不稳定性a.a.蛋白质水解蛋白质水解蛋白质可被酸,碱和蛋白酶催化水解,使蛋白质分子蛋白质可被酸,碱和蛋白酶催化水解,使蛋白质分子断裂,分子量逐步变小,成为分子量大小不等的肽段断裂,分子量逐步变小,成为分子量大小不等的肽段和氨基酸。
和氨基酸。
水解分完全水解与不完全水解。
水解分完全水解与不完全水解。
b.b.蛋白质的氧化蛋白质的氧化蛋白质中具有芳香侧链的氨基酸可以在一些氧化剂作用蛋白质中具有芳香侧链的氨基酸可以在一些氧化剂作用下氧化。
下氧化。
常用氧化剂有分子氧、过氧化氢、过甲酸、常用氧化剂有分子氧、过氧化氢、过甲酸、氧自由基氧自由基等。
等。
19c.c.外消旋作用外消旋作用n某些旋光性物质在化学反应过程中,由于不对称碳原子上某些旋光性物质在化学反应过程中,由于不对称碳原子上的基团在空间位置上发生转移,使的基团在空间位置上发生转移,使D-D-或或L-L-型化合物转变为型化合物转变为D-D-型和型和L-L-型各型各50%50%的混合物,彼此旋光值抵消,失去旋光性,的混合物,彼此旋光值抵消,失去旋光性,这种现象称为外消旋作用。
这种现象称为外消旋作用。
n当蛋白质用碱水解时往往会使某些氨基酸产生消旋作用。
当蛋白质用碱水解时往往会使某些氨基酸产生消旋作用。
d.d.二硫键断裂及其交换二硫键断裂及其交换n二硫键把同一肽链或不同肽链(肽链间)的不同部分连接二硫键把同一肽链或不同肽链(肽链间)的不同部分连接起来,对稳定蛋白质的构象起重要作用。
蛋白质分子中二起来,对稳定蛋白质的构象起重要作用。
蛋白质分子中二硫键断裂接着重排能够改变蛋白质的三级结构,因此影响硫键断裂接着重排能够改变蛋白质的三级结构,因此影响其生物活性。
其生物活性。
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(2)非共价键非共价键引起的不稳定性引起的不稳定性n引起蛋白质不可逆失活作用的三种主要类型引起蛋白质不可逆失活作用的三种主要类型n聚集与沉淀、表面吸附和蛋白质变性,聚集与沉淀、表面吸附和蛋白质变性,这些都这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。
是由于与空间构象有关的非共价键引起。
n非共价的静电力,氢键,疏水的相互作用以及非共价的静电力,氢键,疏水的相互作用以及蛋白质的水化,可以因温度和蛋白质的水化,可以因温度和pH值而发生改变。
值而发生改变。
21a.蛋白质的聚集与沉淀蛋白质的聚集与沉淀n蛋白质聚集蛋白质聚集(凝集凝集)是蛋白质分子结合的微观是蛋白质分子结合的微观过程。
过程。
n蛋白质沉淀指可见蛋白质颗粒的生成。
蛋白质沉淀指可见蛋白质颗粒的生成。
n不可逆的聚集往往是由于蛋白质伸展所致。
不可逆的聚集往往是由于蛋白质伸展所致。
蛋白质溶液振摇可以导致聚集与沉淀,这是蛋白质溶液振摇可以导致聚集与沉淀,这是由于空气氧化,界面变性,吸附于容器或机由于空气氧化,界面变性,吸附于容器或机械应力所致。
械应力所致。
22b,b,蛋白质的吸附蛋白质的吸附n蛋白质和多肽吸附于容器、滤器或输液系统材料的蛋白质和多肽吸附于容器、滤器或输液系统材料的表面,表面,当蛋白质溶液浓度较低时,由于吸附药物损当蛋白质溶液浓度较低时,由于吸附药物损失相对就较高。
失相对就较高。
c,c,蛋白质的变性蛋白质的变性n蛋白质在受到一些物理因素或化学试剂影响会导致蛋白质在受到一些物理因素或化学试剂影响会导致蛋白质性质发生变化,蛋白质性质发生变化,如发生溶解度的降低、旋光如发生溶解度的降低、旋光值改变、光吸收系数的增大、粘度改变、聚集,沉值改变、光吸收系数的增大、粘度改变、聚集,沉淀等淀等,但蛋白质的一级结构即肽键没有被破坏但蛋白质的一级结构即肽键没有被破坏,这种这种现象称为现象称为蛋白质的变性蛋白质的变性(denaturationdenaturation)。
23引起蛋白质变性的因素引起蛋白质变性的因素温度温度的影响:
的影响:
n蛋白质在蛋白质在5060C的溶液中,经过一定时间,的溶液中,经过一定时间,往往发生变性。
往往发生变性。
n有些蛋白质热变性是可逆的,有些是不可有些蛋白质热变性是可逆的,有些是不可逆的。
不可逆热变性往往发生沉淀和聚集逆的。
不可逆热变性往往发生沉淀和聚集现象。
现象。
n一般来说,热变性仅涉及非共价键的变化。
一般来说,热变性仅涉及非共价键的变化。
24引起蛋白质变性的因素引起蛋白质变性的因素pH对蛋白质构象的影响:
对蛋白质构象的影响:
n大多数蛋白质,仅在大多数蛋白质,仅在pH4-10的范围内是稳的范围内是稳定的,超过这个范围,就发生变性,也有定的,超过这个范围,就发生变性,也有些蛋白质只有当些蛋白质只有当pH2时,才发生变性。
时,才发生变性。
有机溶剂有机溶剂的影响:
的影响:
n大多数蛋白质水溶液在加入一定量的有机大多数蛋白质水溶液在加入一定量的有机溶剂后蛋白质就开始析出沉淀。
溶剂后蛋白质就开始析出沉淀。
脱水脱水25引起蛋白质变性的因素引起蛋白质变性的因素盐盐的影响:
盐对蛋白质构象稳定性的影响是很复的影响:
盐对蛋白质构象稳定性的影响是很复杂。
杂。
n盐溶和盐析。
盐溶和盐析。
表面活性剂表面活性剂对蛋白质构象的影响:
对蛋白质构象的影响:
n长链的脂肪酸(如月桂酸)或相应的表面活性剂长链的脂肪酸(如月桂酸)或相应的表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)很容易与蛋白质反应,常(如十二烷基硫酸钠)很容易与蛋白质反应,常常引起蛋白质解离,在很低的浓度下,就能引起常引起蛋白质解离,在很低的浓度下,就能引
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