第15章-抗帕金森病药.ppt

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Chapter17AntiparkinsonianDrugs第十七章抗帕金森病药TAISHANmedicaluniversityzhangfengv帕金森病帕金森病（Parkinsonsdisease,PD;震颤麻痹症）v阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD）v亨廷顿病亨廷顿病（Huntingtondisease,HD）v肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateralsclerosis,ALS）中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生疾病的总称。

.PDPD概念、发病机制及治疗思路概念、发病机制及治疗思路帕金森病帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）又称震颤麻痹（paralysisagitants）是一种表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。

发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。

典型症状典型症状：

静止震颤静止震颤（restingtremor）restingtremor）、肌肉强直肌肉强直（rigidity）rigidity）、运动迟缓运动迟缓（bradykinesia）bradykinesia）和共济失调和共济失调（ataxia）ataxia）。

分类分类：

-原发性（帕金森病）：

病因尚未阐明。

原发性（帕金森病）：

病因尚未阐明。

-继发性（帕金森综合征）：

脑炎、脑动脉硬化、化学继发性（帕金森综合征）：

脑炎、脑动脉硬化、化学药物中毒（抗精神病药、药物中毒（抗精神病药、COCO、MnMn2+2+等）所致。

等）所致。

病变部位及发病机制病变部位及发病机制：

多巴胺学说多巴胺学说基底神经节基底神经节:

黑质纹状体黑质纹状体DADA能神经元变性坏死能神经元变性坏死DADA（包括5-5-HTHT、GABAGABA）AChACh（包括组胺能神经）锥体外系锥体外系（）（+）相互调节相互调节动态平衡动态平衡维持机体正常运动功能DAACh锥体外系反应（震颤麻痹）DAACh不自主运动，手足徐动症、舞蹈病图17-1黑质-纹状体多巴胺能神经通路根据以上发病机制，提出根据以上发病机制，提出PDPD治疗思路治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。

病因病因：

氧化应激学说氧化应激学说氧化应激时，氧化应激时，DADA氧化代谢过程产生大量氧化代谢过程产生大量HH22OO22和和超超氧阴离子，在黑质部位氧阴离子，在黑质部位FeFe2+2+催化下生成催化下生成OO22-和和OHOH自由自由基，使基，使DADA神经细胞膜脂质过氧化，导致神经元变性坏死。

神经细胞膜脂质过氧化，导致神经元变性坏死。

新的治疗思路新的治疗思路-抗氧化治疗。

即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。

或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。

这是PD治疗上一次较大的进展！

DA破坏破坏DA神经元膜功能、神经元膜功能、破坏破坏DNA2H2O22H2O2、.O-2MAODA神经元神经元变性变性抗氧化物质（谷抗氧化物质（谷胱苷肽等）胱苷肽等）清除？

清除？

.OHFe2+黑质黑质【Effectsandclinicaluses】1.AntiparkinsonianlessL-dopa（about1%）thatcanenterbrainisdecarboxylated（脱羧基）intheCNStodopamine,whereitactivatesD2-receptorstoattenuate（削弱）thesymptomsofParkinsonism.TherestL-dopaismetabolizedtodopamineintheperipheryandcausesideeffects.2.Hepaticcoma.拟多巴胺类药物拟多巴胺类药物（Quasi-Dopaminedrugs）一、一、DADA的前体药的前体药-L-Dopa（左旋多巴）【Sideeffects】1.Gastrointestinalreactionsisusuallyseen,pepticulcerpatientsbecarefortouseit.Treat:

D2受体阻断药（多潘立酮domperidone,吗丁林）2.Cardiovascularreactions:

Posturalhypotension,arrhythmiacanbeseen.3.Ental（内的，中央的）disorders:

Insomnia,anxietyTreat:

氯氮平clozapine4.Involuntary（不自主的）abnormalmovementand“On-off”phenomenon（开-关现象）【Drugsintroaction】1.VitB6isthecoenzyme（辅酶）ofdecarboxylaseandenhancestheextracerebralmetabolismofL-dopa,thenincreasessideeffectsofdopamine.2.TherapywithinhibitorsofperipheraldecarboxylasesuchasCarbidopa（卡比多巴，又称-甲基多巴肼）andBenserazide（苄丝肼）canincreasestheeffectsoflevodopa.3.利舍平及抗精神病药如吩噻嗪类和丁酰苯类，可导致药源性PD；抗抑郁药可引起体位性低血压。

二、二、L-L-DOPADOPA增效药增效药卡比多巴卡比多巴苄丝肼苄丝肼司来吉兰司来吉兰托卡朋托卡朋安托卡朋安托卡朋疗效疗效.不良反应不良反应与与维生素维生素EE联合联合DATATOPDATATOP方案方案中枢中枢DA外周多巴脱羧酶外周多巴脱羧酶CNS的的MAO-B-B中枢中枢DA降解降解中枢、外周中枢、外周COMT中枢中枢DA外周外周COMT三、三、DADA受体激动药受体激动药四、促四、促DADA释放药释放药溴隐亭、利修来得溴隐亭、利修来得培高利特培高利特罗匹尼克、普拉克索罗匹尼克、普拉克索去水吗啡去水吗啡金刚烷胺金刚烷胺促进促进L-L-DOPADOPA进入中枢进入中枢DADA合成、释放；合成、释放；DADA再摄取再摄取增强增强DADA功能功能激动激动DD22类受体，拮抗类受体，拮抗DD11类类受体（弱）受体（弱）激动激动DD11（弱）、弱）、DD22类受体类受体选择性激动选择性激动DD22类受体类受体激动激动DD受体受体Benzhexol（苯海索，又称安坦Artane）1.Centralanticholinergic2.UsedtotreatmildParkinsonismpatients.3.TakedasadjunctivedrugofL-dopatherapyorpatientswhocannotsustainL-dopatherapy.4.EffectiveinParkinsonismproducedbyantipsychotic（抗精神病）Drugs.抗胆碱药抗胆碱药（Centralanticholinergicdrugs）阿尔茨海默病阿尔茨海默病（ADAD）属老年痴呆症（约占属老年痴呆症（约占70%70%）表现：

表现：

认知障碍和记忆力损害（与年龄高度相关）认知障碍和记忆力损害（与年龄高度相关）病理特征：

病理特征：

大脑（海马）萎缩、脑组织内老年斑、脑大脑（海马）萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和血管沉淀物和NN元纤维缠结等。

元纤维缠结等。

-淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（AA）沉积导致沉积导致NN元退变；元退变；TauTau蛋白过度磷酸化导致蛋白过度磷酸化导致NN元纤维缠元纤维缠结等假说。

结等假说。

目前认为：

目前认为：

中枢中枢AChACh能能NN兴奋传递障碍、兴奋传递障碍、NN元数目减少、元数目减少、AChACh-R-R变性等变性等药物：

药物：

增强中枢增强中枢AChACh能能NN功能功能-AChEAChE药、药、M-RM-R激动药激动药研发药物：

研发药物：

-分泌酶抑制药、分泌酶抑制药、AA疫苗、疫苗、NSAIDsNSAIDs、氧氧自由基清除剂、雌激素等。

自由基清除剂、雌激素等。

他他克克林林一、一、AChEAChE抑制药抑制药血浆、组织中AChEM-R、促进ACh释放-+促进脑组织对葡萄糖的利用+该药为第一代可逆性该药为第一代可逆性AChE药，脂药，脂溶性溶性高，极易透过血脑高，极易透过血脑屏障；主要在肝脏代谢灭活，屏障；主要在肝脏代谢灭活，t1/2约约2-4h；多与卵磷脂合多与卵磷脂合用，可延缓病程用，可延缓病程6-12月，提高患者的认知能力和自理能月，提高患者的认知能力和自理能力；肝毒性常见。

力；肝毒性常见。

多奈哌齐（多奈哌齐（donepezildonepezil）RivastigmineRivastigmine加兰他敏加兰他敏（galanthaminegalanthamine）石杉碱甲石杉碱甲（huperzinehuperzine）美曲磷脂美曲磷脂（netrifonatenetrifonate）占诺美林占诺美林（xanomelinexanomeline）SabcomedineSabcomedine二、二、M-RM-R激动药激动药一种常染色体显性遗传性疾病,以舞蹈样不自主动作和进行性智能衰退为特征,通常在中年（3550岁）发病.无特效药物，氯丙嗪、氟哌啶醇、利舍平等有一定疗效。

亨廷顿病亨廷顿病（HDHD）是一种青壮年时期的中枢神经系统脱髓鞘疾病。

与遗传、病毒感染、免疫反应、环境因素等有关。

症状：

肌肉无力、肌肉挛缩、肌束颤动、肌萎缩；腱反射亢进。

无特殊治疗，用神经生长因子等生物基因、中药能减轻疼痛与肌束跳动。

肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症（ALSALS）【思考题】1.1.简述简述L-L-dopadopa的作用特点。

的作用特点。

2.2.试述目前临床治疗帕金森病的药物分类试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及作用机制。

及作用机制。

3.3.临床临床L-L-dopadopa为什么要与为什么要与carbidopacarbidopa合用治合用治疗帕金森病，有何优点？

疗帕金森病，有何优点？

4.4.治疗治疗ADAD的常用药有哪些？

的常用药有哪些？