生长因子.ppt

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第第77章章生长因子生长因子本章内容本章内容n胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子（IGF:

insulin-likeGF）n表皮生长因子表皮生长因子（EGF:

epidermalGF）n血小板源性生长因子血小板源性生长因子（PDGF:

platelet-derivedGF）n成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子（FGF:

fibroblastGF）n转化生长因子转化生长因子（TGF:

transformingGF）n神经营养因子神经营养因子（neurotrophicfactor）n最初发现的生长因子具有促进有丝分裂的最初发现的生长因子具有促进有丝分裂的作用。

实际它的生物学作用非常广泛。

作用。

实际它的生物学作用非常广泛。

n生长因子参与组织形态学变化的调节，并生长因子参与组织形态学变化的调节，并对细胞分化，迁移及功能性活动具有调节对细胞分化，迁移及功能性活动具有调节作用。

作用。

生长因子的概念生长因子的概念能与特异性质膜受能与特异性质膜受体结合，启动快速体结合，启动快速链式反应，导致链式反应，导致DNADNA复制和细胞分裂的复制和细胞分裂的多肽。

多肽。

具有刺激细胞生长具有刺激细胞生长活性的细胞因子。

活性的细胞因子。

胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（IGFIGF）（11）概念：

）概念：

结构与胰岛素相似，调节多种细胞和组织的生结构与胰岛素相似，调节多种细胞和组织的生长，激活和分化，由长，激活和分化，由IGF-1IGF-1和和IGF-2IGF-2两个密切相两个密切相关的小多肽组成的家族关的小多肽组成的家族结构相似，功能复杂结构相似，功能复杂促进多种细胞生长激活分化促进多种细胞生长激活分化（22）合成部位：

肝脏）合成部位：

肝脏（33）内分泌模式）内分泌模式（44）活性：

受）活性：

受IGFIGF结合蛋白家族调节结合蛋白家族调节IGF生物化学生物化学

（1）转录不同，产生不同因子形式。

）转录不同，产生不同因子形式。

IGF-1常见形式：

常见形式：

70个氨基酸，个氨基酸，3个二硫键个二硫键IGF-2常见形式：

常见形式：

67个氨基酸，个氨基酸，3个二硫键个二硫键同源性：

超过同源性：

超过60%

（2）结构与胰岛素原类似：

结构与胰岛素原类似：

3个分子内二硫键，个分子内二硫键，CC结构域连接结构域连接AA，BB两个结构域。

两个结构域。

IGF受体受体

（1）分类：

）分类：

IGF-1受体，受体，IGF-2受体和胰岛素受体受体和胰岛素受体

（2）IGF-1受体：

与胰岛素受体结构相似，活性受体：

与胰岛素受体结构相似，活性形式：

形式：

22四聚体四聚体胞外胞外富含半胱氨酸的富含半胱氨酸的亚基亚基胞内胞内酪氨酸激酶结构域的酪氨酸激酶结构域的亚基亚基受体酪氨酸激酶途径受体酪氨酸激酶途径1胰岛素与受体的胰岛素与受体的亚基结合并亚基结合并改变了改变了亚基的构型亚基的构型2四聚体复合物中四聚体复合物中亚基的特异亚基的特异位点酪氨酸残基自我磷酸化位点酪氨酸残基自我磷酸化3胰岛素受体底物（胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrate，IRSs）酪氨酸残基磷酸化）酪氨酸残基磷酸化4信号转导途径传递并扩大信信号转导途径传递并扩大信息，激活细胞内一系列的生息，激活细胞内一系列的生化反应化反应IGF结合蛋白结合蛋白概念：

概念：

能与能与IGF结合，阻止结合，阻止IGF与受体相互作用，具与受体相互作用，具有防止有防止IGF作用失控及其他生物学功能的蛋白。

作用失控及其他生物学功能的蛋白。

避免低血糖症等。

避免低血糖症等。

为什么血清高浓度的为什么血清高浓度的IGFIGF没有出现严重的与没有出现严重的与IGFIGF作用相关的病症？

作用相关的病症？

（2）6种种IGFBP，分子量不同，通常有，分子量不同，通常有50%的的同源性。

同源性。

（3）IGFBP表达广泛：

表达广泛：

BP1，BP2肝脏肝脏BP3血清血清临床应用临床应用nLaron综合征：

综合征：

Laron综合征患者缺乏功能性综合征患者缺乏功能性的的GH受体，不能对受体，不能对GH发生正常的反应。

发生正常的反应。

n骨质疏松症骨质疏松症n肾功能衰竭肾功能衰竭n神经病变神经病变表皮生长因子（表皮生长因子（EGF）概念：

概念：

主要由单核细胞及外主要由单核细胞及外胚层细胞合成，能刺胚层细胞合成，能刺激表皮层生长的非糖激表皮层生长的非糖基化多肽。

基化多肽。

生理靶标：

皮肤生理靶标：

皮肤表皮生长因子医学成果表皮生长因子医学成果n美国科学家美国科学家Montalcini和和Cohen教授：

发教授：

发现表皮生长因子现表皮生长因子并分析其结构和并分析其结构和作用机理获作用机理获1986年诺贝尔生理学年诺贝尔生理学及医学奖及医学奖EGF受体及信号传递途径受体及信号传递途径nEGF受体：

糖蛋白受体：

糖蛋白n细胞外结构域富含半胱氨酸，细胞外结构域富含半胱氨酸，有有EGF结结合的位点；胞内有酪氨酸激酶结构域合的位点；胞内有酪氨酸激酶结构域n磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径nRas/MAPK途径途径磷脂酰肌醇途径：

激磷脂酰肌醇途径：

激活受体酪氨酸激酶活受体酪氨酸激酶活性活性受体酪氨受体酪氨酸自身磷酸化酸自身磷酸化激活磷脂酶激活磷脂酶CPIP2（4，5-二磷酸二磷酸磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇）1，4，5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯）和甘油二酯（DG）第二信第二信使，传递信号使，传递信号nIP3与内质网上的与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活丝氨酸浓度升高，激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶nDG激活蛋白激酶激活蛋白激酶C（ProteinKinaseC，PKC），），PKC进一步激活丝氨酸进一步激活丝氨酸/苏氨酸蛋白苏氨酸蛋白激酶激酶Ras/MAPK通路通路nRas蛋白蛋白（Rasprotein）:

大鼠大鼠肉瘤肉瘤（ratsarcoma,Ras）的表达产物，的表达产物，GTP结合蛋白结合蛋白nRas蛋白蛋白MAPK转录因子转录因子DNA合成合成nMAPK：

mitogen-activatedproteinkinases有丝分裂原激活的蛋有丝分裂原激活的蛋白激酶白激酶表皮生长因子在医学美容领域的作用表皮生长因子在医学美容领域的作用n嫩肤，滋润皮肤，消除嫩肤，滋润皮肤，消除皱纹，修复创伤皱纹，修复创伤等等血小板源性生长因子（血小板源性生长因子（PDGF）

（一）概念：

（一）概念：

主要由血小板合成，对成纤细胞，平滑肌细胞和神经主要由血小板合成，对成纤细胞，平滑肌细胞和神经胶质细胞等有促进有丝分裂作用的多肽类生长因子。

胶质细胞等有促进有丝分裂作用的多肽类生长因子。

（二）方式

（二）方式旁分泌旁分泌（三）活性（三）活性PDGF二聚体：

二聚体：

AA，BB，AB比例不同比例不同PDGF受体和信号转导受体和信号转导

（一）受体结构：

（一）受体结构：

（1）2个亚基：

个亚基：

，跨膜糖蛋白，胞内酪氨酸激酶活性跨膜糖蛋白，胞内酪氨酸激酶活性

（2）3种二聚体：

种二聚体：

，与配体二聚体非一一相对应与配体二聚体非一一相对应临床应用临床应用糖尿病人的足部溃疡：

糖尿病人的足部溃疡：

Regranex成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGF）

（一）性质：

（一）性质：

家族性：

家族性：

FGF-1到到FGF-20结构相似性：

高度同源结构相似性：

高度同源140氨基酸氨基酸形式：

与肝素或肝素黏多糖结合形式：

与肝素或肝素黏多糖结合作用：

促进有丝分裂，趋化和血管生成作用：

促进有丝分裂，趋化和血管生成FGF受体受体

（一）

（一）4种：

种：

55%-72%同源同源3个胞外个胞外Ig结构域，结构域，1个跨膜结构域，个跨膜结构域，2个胞内酪氨酸激酶结构域个胞内酪氨酸激酶结构域

（二）受体二聚化，

（二）受体二聚化，4种通路：

种通路：

（1）PLC-r：

IP3和和DG

（2）非受体酪氨酸激酶）非受体酪氨酸激酶Src（3）Crk：

Shc，C3G，Cas（4）SNT-1/FRS-2：

Ras/MAPKFGF生物学作用生物学作用

（一）促进细胞生长和创伤愈合

（一）促进细胞生长和创伤愈合

（二）作用于胚胎发育

（二）作用于胚胎发育（三）过度表达（三）过度表达癌癌转化生长因子（转化生长因子（TGF）多肽，有丝分裂原，家族性多肽，有丝分裂原，家族性

（一）

（一）TGF（EGF及及EGF受体受体）完整膜蛋白水解完整膜蛋白水解可溶性可溶性TGF与与EGF高度同源高度同源与与EGF受体结合受体结合多种细胞合成多种细胞合成自分泌自分泌TGF

（一）

（一）3种独立的生长因子：

种独立的生长因子：

TGF1，2，3

（二）基因不同，同源二聚体

（二）基因不同，同源二聚体（三）多能细胞因子：

抑制与促进（三）多能细胞因子：

抑制与促进

（1）组织重塑组织重塑

（2）创伤修复创伤修复（3）造血造血TGF受体受体

（一）类型：

（一）类型：

I，II，III跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白

（二）

（二）I，II型：

受体内源性丝氨酸型：

受体内源性丝氨酸/苏氨酸蛋白苏氨酸蛋白激酶活性激酶活性（三）（三）III型：

无信号转导作用型：

无信号转导作用神经营养因子神经营养因子

（一）最初概念：

（一）最初概念：

存在于感觉神经元周围的微量可溶性物质，由存在于感觉神经元周围的微量可溶性物质，由神经元的靶细胞产生，特异地促进神经元的生神经元的靶细胞产生，特异地促进神经元的生长和维持。

长和维持。

（二）概念扩展：

（二）概念扩展：

非神经靶细胞，非神经元细胞非神经靶细胞，非神经元细胞（三）每种神经营养因子（三）每种神经营养因子特定种类的神经元特定种类的神经元细胞细胞神经营养蛋白神经营养蛋白概论：

同一基因家族：

概论：

同一基因家族：

NGF，BDNF，NT-3，NT-4/5，NT-6碱性，同源二聚体碱性，同源二聚体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体

（一）神经生长因子

（一）神经生长因子（NGF）

（1）3个链内二硫键个链内二硫键

（2）交感神经元和前脑基底胆碱能神经元）交感神经元和前脑基底胆碱能神经元靶组织，非神经元组织合成靶组织，非神经元组织合成

（二）脑源性神经营养因子

（二）脑源性神经营养因子BDNF分布：

分布：

CNS（centralnervoussystem）（三）（三）NT-3，NT-4/5，NT-6神经营养蛋白受体神经营养蛋白受体

（一）分类：

（一）分类：

（1）低亲和力受体）低亲和力受体P75（LNGFR）

（2）高亲和力：

大部分）高亲和力：

大部分/所有神经营养因所有神经营养因子反应子反应酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体TrkA，TrKB，TrKC近近N端端富集亮氨酸（对照半胱氨酸）富集亮氨酸（对照半胱氨酸）TrkA：

（1）NGF

（2）感觉神经元，交感神经元，施万细胞）感觉神经元，交感神经元，施万细胞TrkB：

（1）BDNF

（2）两种变异体：

胞外结构相同，胞内不同）两种变异体：

胞外结构相同，胞内不同TrKC：

（1）NT-3

（2）脑部，外周）脑部，外周CNTF-cholinergicneuronotrophicfactor受体：

通过糖基受体：

通过糖基-磷酯酰肌醇键锚定在膜上磷酯酰肌醇键锚定在膜上与与IL-6受体同源受体同源GDNF-gliacytederivednutritionfactorTGF家族家族体外最强运动神经元生存因子体外最强运动神经元生存因子神经营养因子和神经退行性变疾病神经营养因子和神经退行性变疾病

（1）特征：

）特征：

特定神经元种群死亡特定神经元种群死亡

（2）种类：

）种类：

外周神经和大脑神经病外周神经和大脑神经病变变老年痴呆，帕金森老年痴呆，帕金森ALS：

脊髓和脑部运动神经元退行性病变：

脊髓和脑部运动神经元退行性病变周围神经病变：

周围神经病变：

外周感觉，运动神经元退行性病变外周感觉，运动神经元退行性病变