恩度I~III期临床研究定稿.ppt
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肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度恩恩度度TM临临床床研研究究中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院内科内科王金万王金万杨林杨林孙燕孙燕肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度报报告告内内容容p恩度恩度期临床试验期临床试验p恩度恩度期临床试验期临床试验p恩度恩度期临床试验期临床试验p应应用用前前景景展展望望肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度n主要目的:
主要目的:
1探索恩度在人体的安全性和耐受性探索恩度在人体的安全性和耐受性(MTD和和DLT)2恩度在人体的药代动力学特点恩度在人体的药代动力学特点3为为II期临床试验推荐合适剂量期临床试验推荐合适剂量n次要目的:
次要目的:
初步观察恩度对晚期病人的疗效初步观察恩度对晚期病人的疗效I期期临临床床试试验验肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度恩度恩度TM国内临床试验国内临床试验2001年7月2002年3月恩度TMI期临床试验2002年3月2003年3月恩度TMII期临床试验2003年4月2004年7月恩度TMIII期临床试验肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度试验试验项目项目例数例数受试者受试者给药给药周期周期剂剂量量(mg/m2)不良反应不良反应疗效观察疗效观察单次单次给药给药12正常人正常人单单次次30,60,120,210210mg/m2出现发热、出现发热、皮疹。
其余各剂量组表皮疹。
其余各剂量组表现为阵发性头晕、头痛、现为阵发性头晕、头痛、疲劳、胸闷、心悸均于疲劳、胸闷、心悸均于给药后自然消失。
给药后自然消失。
连续连续给药给药10手术、放手术、放化疗无效化疗无效病人病人28天天7.5,15,30阵发性多汗、疲乏、头阵发性多汗、疲乏、头痛、发热、胸闷、皮疹,痛、发热、胸闷、皮疹,T波低平、偶发室性期波低平、偶发室性期前收缩前收缩1例好转例好转5例稳定例稳定II期期临临床床试试验验表表1.I期临床试验结果期临床试验结果肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度期期临临床床试试验验剂量组(剂量组(mg/m2)肿瘤类型肿瘤类型病例数病例数疗效疗效7.5直肠癌直肠癌1SD胃癌胃癌1SD肾癌肾癌2SD15黑色素瘤黑色素瘤1MR(TTP:
7个月)个月)肝癌肝癌1SD肝癌肝癌1PD30乳腺癌乳腺癌1SD乳腺癌乳腺癌1PD胃癌胃癌1PD表表2.多次给药患者疗效多次给药患者疗效肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度期期临临床床试试验验药代动力学药代动力学正常人正常人nt1/2为为10小时,全身清除率为小时,全身清除率为2.8L/h/m2n在在30120mg/m2剂量范围于正常人体内呈近似线性剂量范围于正常人体内呈近似线性药代动力学药代动力学n滴注速率和剂量均可影响滴注速率和剂量均可影响AUC和峰浓度水平和峰浓度水平肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度期期临临床床试试验验药代动力学药代动力学肿瘤患者肿瘤患者n每日静脉滴注恩度每日静脉滴注恩度7.530mg/m22小时,连续小时,连续28天,个天,个体间药时曲线差异性很大。
体间药时曲线差异性很大。
n谷浓度随给药次数增加有持续增高的趋势,总剂量和滴注谷浓度随给药次数增加有持续增高的趋势,总剂量和滴注次数可影响峰浓度和谷浓度水平。
次数可影响峰浓度和谷浓度水平。
肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度期期临临床床试试验验分布和排泄分布和排泄n正常小鼠静脉给药后肾、肺和肝中的浓度高于血浆,肌肉、正常小鼠静脉给药后肾、肺和肝中的浓度高于血浆,肌肉、脂肪和脑浓度最低。
主要经肾排泄脂肪和脑浓度最低。
主要经肾排泄n荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相近,肿瘤荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相近,肿瘤组织中分布不高组织中分布不高肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度期期临临床床试试验验初步安全试验表明:
恩度单次静脉滴初步安全试验表明:
恩度单次静脉滴(30-210mg/m2)和连和连续静脉滴注续静脉滴注(7.5-30mg/m2)28天对人体是安全的。
单次静天对人体是安全的。
单次静脉滴脉滴210mg/m2、连续静脉滴注、连续静脉滴注30mg/m214天未观察到天未观察到DLT,未达到,未达到MTD。
不良反应有:
偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、疲不良反应有:
偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、疲劳、胸闷、心悸、腹泻、发热、皮疹等。
劳、胸闷、心悸、腹泻、发热、皮疹等。
杨林杨林,王金万王金万,汤仲明等汤仲明等.重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素期临床期临床研究研究.中国新药杂志,中国新药杂志,2004,13(6):
548553肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度期期临临床床试试验验结论:
结论:
结论:
结论:
1)恩度使用恩度使用安全、耐受性好安全、耐受性好2)初步观察到对个别肿瘤的疗效初步观察到对个别肿瘤的疗效3)正常人体内呈近似线性药代动力学正常人体内呈近似线性药代动力学,t1/210hr4)滴注速率和剂量均可影响滴注速率和剂量均可影响AUC和峰浓度和峰浓度5)推荐临床使用剂量为推荐临床使用剂量为7.5mg/m2或或15mg/m2肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度期期临临床床试试验验期期临临床床试试验验IIa期:
单药期:
单药比较恩度比较恩度7.5mg/m2、15mg/m2两个剂量组的两个剂量组的疗效及安全性,探索临床最佳给药剂量。
疗效及安全性,探索临床最佳给药剂量。
IIb期:
联合期:
联合NP探索恩度联合探索恩度联合NP治疗治疗NSCLC的疗效及安的疗效及安全性。
全性。
肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度IIa期临床研究单位期临床研究单位中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院军事医学科学院附属医院军事医学科学院附属医院北京胸部肿瘤医院北京胸部肿瘤医院山东省肿瘤医院山东省肿瘤医院天津第二中心医院天津第二中心医院中日友好医院中日友好医院北京肿瘤医院北京肿瘤医院江苏常州市第二人民医院江苏常州市第二人民医院杨林,王金万,孙燕等杨林,王金万,孙燕等.中华肿瘤杂志,中华肿瘤杂志,2006,28
(2):
):
138141肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度期期临临床床试试验验随随机机分分组组NSCLC复治复治,68例例PS0-2预计生存预计生存3月以上月以上恩度恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgtt3小时以上小时以上,每天每天1次连用次连用28天天恩度恩度15mg/m2+NS500mlIVgtt3小时以上小时以上,每天每天1次连用次连用28天天IIa期:
单药期:
单药全国全国88个中心个中心随机、开放、对照随机、开放、对照6060例可评价疗效例可评价疗效6868例可评价不良反应例可评价不良反应肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度ArmsPtsPRSDPDPR+SD7.5mg/m2组组311(3%)20(65%)10(32%)21(68%)15mg/m2组组291(3%)18(62%)10(35%)19(65%)a期期临临床床试试验验单药单药表表3.两组疗效比较两组疗效比较肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度a期期临临床床试试验验单药单药无进展生存图图1两组病人无进展生存率比较(两组病人无进展生存率比较(ITT,P0.05)15mg/m2组7.5mg/m2组两组比较,P0.05肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度a期期临临床床试试验验单药单药无进展生存图图2两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较(两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较(ITT,P0.05)15mg/m2组7.5mg/m2组两组比较,P0.05肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度不良反应不良反应:
1/2度度ECG改变改变7.5mg/m2组(组(n=37)15mg/m2组组(n=31)例数例数发生率发生率例数例数发生率发生率T波改变波改变12.713.2ST段下移段下移12.713.2频发房早频发房早0013.2室性早搏室性早搏12.700窦性心动过速窦性心动过速25.413.2a期期临临床床试试验验单药单药表表4.两组两组ECG不良反应比较不良反应比较结论:
两个剂量组比较,疗效及不良反应发生率基本相似。
结论:
两个剂量组比较,疗效及不良反应发生率基本相似。
肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度a期期临临床床试试验验单药单药小小结结p本研究中有本研究中有2例病人达例病人达PR,显示出恩度治疗复发的,显示出恩度治疗复发的NSCLC具有一定的抗肿瘤活性,安全性较好,且临床受具有一定的抗肿瘤活性,安全性较好,且临床受益率高。
益率高。
p恩度单药使用恩度单药使用7.5mg/m2和和15mg/m2两个剂量组疗效及两个剂量组疗效及安全性方面均无明显差异,可选择安全性方面均无明显差异,可选择7.5mg/m2作为临床常作为临床常规使用剂量,进一步探索合适的给药方法并观察疗效。
规使用剂量,进一步探索合适的给药方法并观察疗效。
肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度b期临床研究单位期临床研究单位中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院军事医学科学院附属医院军事医学科学院附属医院北京胸部肿瘤医院北京胸部肿瘤医院辽宁省肿瘤医院辽宁省肿瘤医院山东省肿瘤医院山东省肿瘤医院山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院天津肿瘤医院天津肿瘤医院天津胸科医院天津胸科医院浙江省肿瘤医院浙江省肿瘤医院江苏常州市第二人民医院江苏常州市第二人民医院上海长征医院上海长征医院杨林,王金万,崔成旭等杨林,王金万,崔成旭等.中国新药杂志中国新药杂志2005,14
(2):
):
204207肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度b期期临临床床试试验验IIb期:
联合期:
联合NPNSCLC初治或复治初治或复治92例例PS0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgttd1d2,3,4d8d21NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d8CDDP30mg/m2全国全国11个中心个中心87例可评价疗效例可评价疗效NP+恩度恩度54例例NP33例例d1-14肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度b期期临临床床试试验验联合联合NPArmsPtsCRPRCR+PRP-valueNP+恩度恩度5402020(37.0%)0.215NP33268(24.2%)表表5两组疗效比较两组疗效比较肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度b期期临临床床试试验验联合联合NPNP+恩度NP图图3两组两组TTP比较比较两组患者中位两组患者中位TTP比较(比较(151天天VS100天,天,P0.0000)肿瘤靶向治疗新星肿瘤靶向治疗新星恩度恩度两组患者的不良反应比较两组患者的不良反应比较毒性类型毒性类型NP恩度恩度(54)NP(33)总不良反应总不良反应3/4度度总不良反应总不良反应3/4度度病例数病例数病例数病例数病例数病例数病例数病例数白细胞降低白细胞降低*3666.71425.93090.91133.3中性粒细胞减少中性粒细胞减少*2750.01629.72060.61339.4贫血贫血*2240.747.42163.639.1血小板减少血小板减少1120.435.6824.226.1恶心恶心/呕吐呕吐*2444.423.72369.7412.1腹泻腹泻11.9001300转氨酶转氨酶11.9001300便秘便秘47.411.9515.200尿素氮升高尿素氮升高23.711.926.100感染感染59.30039.100疲乏疲乏814.800618.213疼痛疼痛3
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