胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展精品.docx
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胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展精品
胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展(精品)
胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展文章摘自《中华胃肠外科杂志》2019年4月第17卷第4期P321-325文章作者:
史一楠梁小波胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤,流行病学研究报道发病率在0.66-2.20/10万之间不等。
中国山西省发病率为4.3/100万。
获功能性突变的KIT和血小板源生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFRA)酪氨酸激酶异常活化是GIST发病的关键因素,两者的突变分别见于80%-85%及5%-10%的GIST患者,其中KIT突变主要位于第11号外显子,包括缺失突变(约66.9%)、点突变(约21.5%)和重复突变(约8.8%)。
而PDGFRA突变的位点主要集中在第18外显子;部分野生型患者中发现有胰岛素样生长因子受体(insulin-likegrowthfactorreceptor,IGFR)过表达;约13%的野生型GIST检出存在BRAFV600E突变。
伊马替尼是治疗GIST最主要的靶向药物,是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI),其靶点为c-KIT、PDGFRA及bcr-abl,作为假底物与ATP竞争结合KIT/PDGFRA受体酪氨酸激酶位点,从而发挥抑制激酶激活的信号传导作用。
作为治疗无法切除或转移的GIST的一线药物,伊马替尼明显改善GIST预后,有效率可达40%-50%,另有20%-30%的患者可获疾病稳定(stabledisease,SD)时间延长,中位无进展生存时间(progression-freesurvivaltime,PFS)不超过2年。
伊马替尼耐药是目前临床中最为棘手的问题,根据耐药产生的时间,可分为原发耐药和继发耐药:
原发耐药指治疗无效,包括治疗开始后疾病进展或疾病稳定小于6月,这部分患者占GIST的10%-14%。
主要见于野生型或PDGFRA18号外显子D842V突变患者:
原发耐药具体机制尚不甚明确,可能主要与伊马替尼只与非活化状态的KIT酪氨酸激酶结合以及血药浓度、细胞周期改变和其他基因突变等机制有关。
对于此类型耐药主要治疗方式是改用二线药物或增加伊马替尼剂量。
继发耐药指伊马替尼初始治疗有效,治疗后疾病稳定6月后再次发生疾病进展,通常发生在伊马替尼治疗后18-24月后出现,可能机制包括:
(1)与基因继发突变有关,如KIT13、14和17外显子突变,有45%-65%的继发耐药患可检测到二次突变;
(2)KIT受体扩增;(3)信号旁路出现或KIT缺失。
与原发性突变的突变位点相对单一的特点不同,继发突变常呈多克隆的多样性突变方式。
Liegl等对14例伊马替尼或舒尼替尼耐药的患者基因检测发现,83%的患者存在继发突变,其中67%在转移灶标本内发现2-5处新的突变,另有34%的患者存在同一病灶内两种新的突变。
继发突变多见于原KIT外显子11突变的患者(73%),其次为外显子9突变者(19%),野生型或KIT阴性GIST患者即使伊马替尼治疗后亦不发生突变。
伊马替尼对11号外显子突变者的疗效优于9号外显子。
Gao等报道,38例伊马替尼耐药患者中,二次突变检出率为65.8%。
突变位于外显子13、14、17和18的分别有10例、1例、12例和2例。
信号旁路的激活也是伊马替尼继发耐药机制之一。
荷瘤小鼠模型表明,伊马替尼的使用可上渊细胞膜上整合素信号通路,继而激活酪氨酸依赖性通道FAK及Src家族激酶,促进肿瘤细胞增殖。
Hou等研究发现,干细胞因子SCF介导的配体依赖途径是GIST的独立发病机制之一,与KIT白身磷酸化无关,而且该途径不能被伊马替尼所抑制,在伊马替尼治疗后的患者中检出SCF表达上调,可能与伊马替尼继发耐药的产生有关。
GIST耐药后肿瘤生长迅速,很少有机会能再次手术切除。
因此,伊马替尼耐药后的靶向药物选择及治疗策略等问题是目前研究的热点。
伊马替尼加量或再使用NCCN指南建议,在伊马替尼治疗中出现疾病进展,若能排除依从性不佳影响疗效外,可将伊马替尼加量至800mg/d。
该建议基于伊马替尼维持治疗1年后清除率增加,提高药物血浆浓度可达到临床获益的研究结果。
目前有大型临床试验结果证实了伊马替尼加量的有效性。
两项Ⅲ期临床试验EORTC62005和SWOGS0033比较了服用伊马替尼400mg/d和800mg/d的进展期GIST患者的疗效,研究允许400mg/d的患者疾病进展后交叉入组至800mg/d组,在交叉入组患者中,两项研究的SD及部分缓解(patialresponse,PR)率分别为27%、2g%和2%、7%。
亚组分析发现,KIT基因外显子9突变患者能从伊马替尼加量治疗中获益。
荟萃分析也证实了9号外显子突变者加量后可获PFS延长。
ESMO还推荐c-kit第9号外显子突变GIST一线治疗方式为伊马替尼800mg/d。
Li等报道,47例中国患者在伊马替尼耐药后加量至600mg/d可使疾病控制率达40.4%,中位PFS为17周(95%CI:
3.9-30.1),中位OS为81周,并且水肿、乏力、皮疹以及中性粒细胞减少等不良反应可耐受。
30例行基因突变检测的患者中,外显子9突变者获PFS延长的优势较明显,中位PFS为47周。
因此,中国人上调伊马替尼的剂量应从600mg开始分步上调。
由于伊马替尼400mg/d的剂量才能达到理想治疗效果,因此,在考虑伊马替尼耐药之前,应充分排除患者依从性差导致的疾病进展。
BFR14研究将连续使用伊马替尼1年、3年和5年的患者随机分为停药组和维持治疗组,结果发现,停药组81%的患者出现疾病进展,相比之下,维持治疗组仅有31%;停药组中位PFS为6.1月,后者为18月。
尽管如此,部分患者再次使用伊马替尼时仍敏感。
上述研究中,停药组患者再次使用伊马替尼后疾病控制率达90%以上。
2019年,SSGXⅧ/AIOⅢ期试验也报道了类似结果,伊马替尼治疗1年或3年后停药,出现疾病进展的患者再次使用伊马替尼达到CR、PR或SD者为84%。
因此,伊马替尼停药后进展的患者重新使用伊马替尼不失为一种值得推荐的选择。
二线用药舒尼替尼是一个小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可抑制多个与肿瘤生长和血管生成相关的受体酪氨酸激酶。
2006年被美国FDA批准用于不能耐受伊马替尼或治疗后疾病进展的GIST的二线用药。
目前,东方人群的研究数据认为,37.5mg/d(持续给药)的策略不仅可以达到标准剂量50mg/d(治疗4周,停2周)同样的疗效,且可减轻舒尼替尼的非血液学毒性,这也得到国内不少具有舒尼替尼治疗经验的医生认可。
近期研究表明,舒尼替尼对高龄进展期GIST也是一种切实有效的可行方案。
虽然舒尼替尼对伊马替尼耐药的GIST患者有进一步的疗效,但并不能使所有伊马替尼耐药者获益。
而且,舒尼替尼耐药现象的发生却逐渐增加。
研究认为,不同外显子位点突变的患者,表现出对舒尼替尼的不同敏感性,二次突变位点可能是舒尼替尼耐药发生的机制之一:
二次突变位于第13或14外显子的患者对舒尼替尼有较好疗效,而位于17外显子的突变却对舒尼替尼耐药。
序贯使用伊马替尼对于二线甚至三线治疗失败的患者,伊马替尼还能继续发挥疗效。
NCCN指出,出现局部进展的GIST,如果未能从现有TKI获益,应该选择曾经有效并耐受良好的治疗方式。
Fumagalli等报道17例二线或三线治疗失败的进展期GIST,重新使用伊马替尼治疗后(其中5例剂量为800mg/d),2例PR,5例SD,并且耐受良好。
Sawaki等报道,曾经对TKI产生耐药的进展期GIST患者,重新使用伊马替尼后可生存获益,其中SD达21%。
RIGHT研究是首次前瞻性将伊马替尼用于既往标准治疗失败后患者(伊马替尼一线治疗和舒尼替尼二线治疗可能包括三线治疗)的临床研究。
纳入分析的81例患者中,接受伊马替尼再治疗者有41例,结果显示,伊马替尼再治疗组患者的中位PFS为1.8月(95%CI:
1.7-3.6),疾病进展或死亡风险比0.45(95%CI:
0.27-0.78,P=0.005),相比之下,安慰剂组中位PFS为0.9月(95%CI:
0.9-1.7):
12周时再治疗组疾病控制率也显著高于安慰剂组(32%比5%,P=0.0032),安慰剂组患者进展后有93%交叉入组至再治疗组。
该研究提示我们,继发耐药GIST中仍有对TKI敏感克隆存在,继续TKl治疗可以延缓GIST进展,这种序贯治疗方式或许有助于解决肿瘤异质性问题。
三线治疗的其他TKI制剂瑞格非尼是最近被美国FDA及欧洲医学联盟批准的多激酶抑制剂,其作用包括抗肿瘤血管生成,直接抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤微环境调节。
作为三线治疗方案,对于进展期GIST有显著疗效,与接受最佳支持治疗的安慰剂对照组相比,瑞格非尼组患者的中位PFS为4.8月(IQR:
1.4-9.2),对照组0.9月(0.9-1.8)(风险比0.27,95%CI:
0.19-0.39,P0.01);常见不良反应包括3级或以上高血压(23%)、手足综合征(20%)及腹泻(5%)。
索拉非尼与瑞格非尼结构类似,作用靶点包括KIT、VEGFR、PDGFR和RAS/RAF/MEK/ERK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶。
Rouhaud等报道,索拉非尼治疗5例PDGFRA18号外显子突变的转移性GIST,其中1例为一线治疗,随访6月后因心脏不良反应停药:
4例为使用伊马替尼进展后的三线治疗,其中3例随访3月以上评价SD,1例PR,该患者随访至21月以上仍在维持索拉非尼治疗。
根据基因突变类型选择药物的临床病例报道不多,该报道证实了索拉非尼对PDGFRA18号外显子突变有良好的疗效。
Nilotinib也是多靶点激酶抑制剂,在临床前期及Ⅰ-Ⅱ期临床试验中一直是众多新型口服制剂的领先代表,对伊马替尼耐药的KIT外显子11和13或17的双重突变有效,而且药动学显示,细胞内Nilotinib浓度是伊马替尼的7-10倍。
遗憾的是,在两项重要的Ⅲ期临床试验中,Nilotinib不论作为三线还是一线方案,均未能达到预期结果。
其中,ENESTg3试验是一项针对一线伊马替尼和(或)二线苏尼替尼失败或不耐受患者的开放性多中心试验,拟探讨Nilotinib作为三线方案的可行性,结果表明,Nilotinih治疗组中位PFS为109d,OS为332d,相比之下,接受最佳支持治疗组的中位PFS为111d,OS为280d,两个指标差异均无统计学意义。
ENESTgl是将Nilotinih作为一线治疗的Ⅲ期随机多中心开放试验,纳入736例进展期GIST,要求除术后伊马替尼辅助治疗外无TKI使用记录,患者随机分至伊马替尼400mg/d组和Nilotinib400mg2次/d组,由于中期的生存分析发现Nilotinib组PFS不优于伊马替尼组,因此试验而终止。
尽管如此,这两项试验结果的数据存在争议。
ENESTg3试验中,研究者剔除了41例使用过两个以上靶向药及10例二线方案不详的患者后,经ITT分析得出治疗组OS;事实上真正接受Nilotinih三线治疗的197例患者中,中位生存时间(MST)405d,与对照组280d差异还是有统计学意义的(P=0.02);另外,影像学评价由当地医生及独立的研究中心分别评估,两者在判断PFS相关事件上出现的差异率高达25.4%,研究中心相应作出的渊整率为48.4%。
因此有学者认为,单纯影像学进展或许不能代表治疗无效,对于评价疗效可信度方面,OS或许比PFS有优势。
而在ENESTgl试验中,的确观察到部分患者达到良好的疾病控制和较高的生活质量。
因此,Nilotinib仍有可能成为伊马替尼不耐受患者的另一疗效确切而且安全的一线方案。
达沙替尼是双重Src/Abl激酶抑制剂,现有的Ⅱ期临床试验显示,50例受试者中PR和SD分别占22%和24%,SD超过24周者占20%,中位PFS2月,中位OS19月。
其他非TKI制剂新药热休克蛋白HSP是细胞中重要的分子伴侣,其中HSP90在肿瘤细胞中的表达是正常细胞的2-10倍,其底物蛋白包括跨膜酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶等。
HSP90抑制剂通过促进多种底物通过泛素一蛋白酶体通路降解,同时阻断多条信号传导,抑制肿瘤细胞增殖诱导凋亡,为GIST靶向治疗KIT和PDGFRA突变提供新途径。
IPI-504是第一个口服HSP90抑制剂,体外试验证实,其对伊马替尼耐药的PDGFRAD842V突变细胞株有较好的抑制作用。
在荷瘤小鼠模型上也显示出较好的下调KIT下游信号传导和抑制肿瘤生长的作用,特别是与伊马替尼联合应用时,较明显的不良反应为肝脏不良反应。
在Ⅲ期临床试验中,药物治疗组因出现意外死亡增多而终止试验。
AT13387是另一新研发的HSP90抑制剂,体外和体内试验证实,其对伊马替尼敏感或耐药的GIST均有良好的抑制作用,与伊马替尼联合应用时可增强抗肿瘤效应,且不良反应较小。
目前已进入Ⅱ期临床试验(ClinicalTrials.govIdentifier:
NCT01294202)。
Pl3K/AKT/mTOR是位于受体酪氨酸激酶下游、负责调节细胞生长、应激及功能度答的重要通路。
野生型GIST中mTOR激活比例为73.9%,而KIT突变者中仅为38.4%,因此,mTOR通路激活可能是野生型GIST耐药的机制之一。
新药BKM120属于PI3K抑制剂,已进入1期临床试验。
mTOR抑制剂依维莫司已完成Ⅱ期临床试验,该研究将患者分为两组,一组为使用伊马替尼后出现进展者,另一组为伊马替尼进展后使用舒尼替尼或其他TKI者,这两组分别代表二线方案及三线方案,这两组患者均服用依维莫司2.5mg/d及伊马替尼600mg/d,观察终点为4月PFS;结果表明,两组均达到预期疗效标准:
4月PFS患者分别占17%及37%;中位PFS分别为1.9和3.5月,中位OS分别为14.9和10.7月。
今后,依维莫司联合伊马替尼治疗方案有待进一步研究。
尽管GIST靶向治疗已经取得了不少成就,但仍有接近半数的伊马替尼耐药患者似乎并未从各种二线或三线治疗中获益。
不容置疑的是,基因分析在GIST预测靶向疗效、耐药机制和指导临床中的作用越来越明显,由分子生物学指导下的个体化靶向治疗GIST是未来的趋势。
随着各种新药的研发,未来应更多关注针对不同耐药机制采取不同个体化治疗策略的前瞻性研究。
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