免疫学精选课件09T细胞及其介导的细胞免疫应答.ppt
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2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院1第九章第九章T细胞及其介导的细胞免疫应答细胞及其介导的细胞免疫应答3T细胞发育与多样性形成细胞发育与多样性形成12T细胞表面胞表面标志与志与亚群群T细胞介胞介导的的细胞免疫胞免疫应答答2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院29.1T细胞发育与多样性形成细胞发育与多样性形成体内存在能特异性识别各种抗原的体内存在能特异性识别各种抗原的T细胞细胞库库(Tcellrepertoire)。
成熟。
成熟T细胞库具有细胞库具有两个基本特性:
两个基本特性:
TCR识别抗原受识别抗原受MHC限制,即不仅特异性限制,即不仅特异性识别已经识别已经APC加工处理的抗原肽,而且须同加工处理的抗原肽,而且须同时识别与抗原肽结合成复合物的时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子分子机体机体T细胞库对自身抗原具有耐受性,一般细胞库对自身抗原具有耐受性,一般不对自身不对自身MHC分子或与之结合的自身抗原分分子或与之结合的自身抗原分子产生应答,即所谓自身耐受现象。
子产生应答,即所谓自身耐受现象。
2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院3T细胞抗原识别受体胚系基因结构细胞抗原识别受体胚系基因结构抗原识别受体每种肽链的编码基因可分为编码抗原识别受体每种肽链的编码基因可分为编码V区的和编码区的和编码C区的两大部分。
区的两大部分。
TCR的的、链的链的V区基因实际上不是一个完整区基因实际上不是一个完整的的V基因,而是由三种胚系基因片段在基因,而是由三种胚系基因片段在T细胞发细胞发育过程中拼接而成;这三种片段分别是:
育过程中拼接而成;这三种片段分别是:
V基因片段,基因片段,VariableGeneSegment;D基因片段,基因片段,DiversityGeneSegment;J基因片段,基因片段,JoiningGeneSegmentTCR的的、链的链的V基因只由基因只由V、J两种胚系基因两种胚系基因片段拼接而成。
片段拼接而成。
2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院4TCR胚系基因结构示意图胚系基因结构示意图Chr7Chr7Chr14Chr142022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院5TCR胚系基因数据统计胚系基因数据统计2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院6组合造成的多样性组合造成的多样性48801352+125433600万万链链(Chr14)(Chr14):
808061=488061=4880V(70-80)J(61)C
(1)链链(Chr7)(Chr7):
52522213=135213=1352V(52)J1(6)D1
(1)C1
(1)D2
(1)J2(7)C2
(1)2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院7TCR多样性的形成多样性的形成组合造成的多样性组合造成的多样性(combinatorialdiversity)连接造成的多样性连接造成的多样性(junctionaldiversity)P区插入区插入(P-nucleotideaddition)N区插入区插入(N-nucleotideaddition)末端脱氧核苷酸转移酶末端脱氧核苷酸转移酶(terminaldeoxynucleotidyltransferase,TdT)2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院8T细胞是如何细胞是如何“炼炼”成的?
成的?
阳性选择阳性选择阴性选择阴性选择2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院9T细胞发育的阳性选择细胞发育的阳性选择(positiveselection)双阴性细胞向胸腺皮质深层迁移,双阴性细胞向胸腺皮质深层迁移,同时先后同时先后发生发生TCR和和TCR基因重排和表达,这使基因重排和表达,这使CD4-CD8-细胞免于凋亡,并促使其逐渐发育细胞免于凋亡,并促使其逐渐发育为为CD4+CD8+双阳性细胞。
双阳性细胞。
若双阳性细胞的若双阳性细胞的TCR能与胸腺皮质细胞表面能与胸腺皮质细胞表面MHC-或或MHC-类分子以适当亲和力结合,类分子以适当亲和力结合,即继续分化为即继续分化为CD4+或或CD8+单阳性细胞单阳性细胞若双阳性细胞不能与若双阳性细胞不能与MHC分子有效结合,则分子有效结合,则在胸腺皮质中发生凋亡。
在胸腺皮质中发生凋亡。
2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院10T细胞发育的阴性选择细胞发育的阴性选择(negativeselection)经历阳性选择后的单阳性细胞与位于胸腺经历阳性选择后的单阳性细胞与位于胸腺皮质与髓质交界处的树突状细胞和巨噬细皮质与髓质交界处的树突状细胞和巨噬细胞(均高表达胞(均高表达MHC-I和和MHC-分子并呈分子并呈递自身抗原)接触。
若单阳性细胞能识别递自身抗原)接触。
若单阳性细胞能识别此自身抗原此自身抗原-MHC分子复合物,即激活程分子复合物,即激活程序性死亡,或无能序性死亡,或无能(anergy),而不能识别,而不能识别该复合物的单阳性细胞则能继续发育。
胸该复合物的单阳性细胞则能继续发育。
胸腺细胞通过阴性选择而获得对自身抗原的腺细胞通过阴性选择而获得对自身抗原的耐受性。
耐受性。
2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院11阳性选择与阴性选择示意图阳性选择与阴性选择示意图T细胞发育小结细胞发育小结皮质皮质髓质髓质double-negativeTcells(CD8-,CD4-)double-positiveTcells(CD8+,CD4+)CD8+TcellsCD4+TcellsNaveTcellsPositiveselectionNegativeselection2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院139.2T细胞表面标志与亚群细胞表面标志与亚群抗原识别受体复合物抗原识别受体复合物TCR-CD3辅助受体辅助受体CD4和和CD8协同刺激分子协同刺激分子CD28、CD152、丝裂原受体及细胞因子受体等丝裂原受体及细胞因子受体等2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院14TCR-CD3复合物示意图复合物示意图免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序ITAM:
immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifDExxYxxL/I/V(x)67YxxL/I/V2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院15CD3分子中分子中ITAM示意图示意图胞膜胞膜-SS-hhddeeggITAMDExxYxxL/I/V(x)67YxxL/I/Vzzzz-SS-zzee2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院16CD4BindingHIVBindingMHC-IILckC2VC2VThe3DstructureoftheCD4moleculebasedon1cdh.2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院17CD8VBindingMHC-I3domain酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶Lck(p56)2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院18CD4+与与CD8+T细胞细胞抗原肽抗原肽TCRMHC-ICD8MHC-IICD4TCR2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院19CD28分子胞浆区具有分子胞浆区具有YMNM基序,基序,Y170磷磷酸化后可募集含酸化后可募集含SH2结构域的结构域的PI3K、Grb2、Gads等激酶,等激酶,转导转导T细胞活化的辅细胞活化的辅助信号,也称协同刺助信号,也称协同刺激信号或第二信号!
激信号或第二信号!
配体为配体为B7分子分子CD28CrystalstructureofhumanCD28incomplexwiththeFabfragmentofamitogenicantibody(5.11A1)PDB:
1YJDNatImmunol2005;6:
271-2792022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院20CD152又名又名CTLA4胞浆含免疫受体酪氨酸胞浆含免疫受体酪氨酸抑制基序抑制基序(immunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotif,ITIM),磷酸化后募集磷酸化后募集蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶SHPI/VxYxxL配体为配体为B7分子分子StructureofmurineCTLA-4anditsroleinmodulatingTcellresponsivenessPDB:
1DQTScience2000;290:
816-8192022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院21CD28与与CD1522022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院22CD2CD2又称淋巴细胞功能相关又称淋巴细胞功能相关抗原抗原2(lymphocytefunctionassociatedantigen2,LFA-2),表达于表达于T细胞、胸腺细胞和细胞、胸腺细胞和NK细胞。
细胞。
人人CD2分子的配体是分子的配体是CD58(LFA-3),表达于,表达于T、B细胞、单核细胞、树突状细细胞、单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞、血小板、胞、中性粒细胞、血小板、红细胞以及某些非造血细胞红细胞以及某些非造血细胞表面。
表面。
人人T细胞能通过细胞能通过CD2与绵羊与绵羊红细胞红细胞(SRBC)结合形成)结合形成花环,称为花环,称为E花环。
花环。
2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院23CD154CD154(CD40配体,配体,CD40L)属肿瘤坏死因子超家族,为同属肿瘤坏死因子超家族,为同源三聚体,主要表达在活化源三聚体,主要表达在活化CD4+T细胞、部分细胞、部分CD8+T细胞细胞和和T细胞。
细胞。
其配体为其配体为CD40分子,由分子,由245个个氨基酸残基组成,属肿瘤坏死氨基酸残基组成,属肿瘤坏死因子受体超家族;主要分布于因子受体超家族;主要分布于B细胞、树突状细胞、活化单核细胞、树突状细胞、活化单核细胞以及某些上皮细胞和内皮细胞以及某些上皮细胞和内皮细胞表面。
细胞表面。
T细胞表面细胞表面CD40L与与B细胞表面细胞表面CD40结合,能提供结合,能提供B细胞活化细胞活化所需的协同刺激信号。
所需的协同刺激信号。
StructurebasedonPDB:
1ALY2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院24T细胞表面重要分子小结细胞表面重要分子小结2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院25T细胞表面重要分子小结细胞表面重要分子小结2022/11/4电电子科技大学子科技大学生命科学与技生命科学与技术术学院学院26T细胞亚群细胞亚群T细胞与细胞与T细胞细胞CD4+与与CD8+T细胞细胞初始初始T细胞、效应细胞、效应T细胞、记忆细胞、记忆T细胞细胞效应效应T细胞根据功能可分为细胞根据功能可分为辅助性辅助性T细胞细胞(helperTlymphocyte,Th)pTh0,Th1,Th2,Th3,Th17细胞毒性
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