人工合成的抗菌药物.ppt

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人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类药物喹诺酮类药物磺胺类药物磺胺类药物其他类合成抗菌药其他类合成抗菌药第一节第一节喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药一、概述一、概述简史简史来源及化学来源及化学抗菌作用及机抗菌作用及机制制细菌耐药性机细菌耐药性机制制临床应用临床应用不良反应不良反应二、常用药二、常用药含义含义：

喹诺酮是含有：

喹诺酮是含有4-喹诺酮喹诺酮母核的人工合成抗菌药。

母核的人工合成抗菌药。

近年来此类药物发展很快，已经从第一代近年来此类药物发展很快，已经从第一代产品发展到第三代产品。

临床常用的已有产品发展到第三代产品。

临床常用的已有10多种。

还有多种。

还有60多种正在开发研究之中。

多种正在开发研究之中。

目前第三代药物是仅次于头目前第三代药物是仅次于头孢菌素类的抗菌药物，孢菌素类的抗菌药物，是一类很是一类很有发展前途的新抗菌药。

有发展前途的新抗菌药。

【简史简史】第一代第一代萘啶酸萘啶酸于于60年代初用于临床，能抑制年代初用于临床，能抑制部分部分G菌感染。

因其抗菌谱窄、口服吸收差、菌感染。

因其抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺点，仅用于敏感细菌所致泌尿道感染点，仅用于敏感细菌所致泌尿道感染第二代第二代以以吡哌酸吡哌酸为代表，对为代表，对G杆菌作用强。

杆菌作用强。

产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临床用于尿路感染和肠道感染。

床用于尿路感染和肠道感染。

【简史简史】第三代第三代的化学结构特点是在喹诺酮母核的的化学结构特点是在喹诺酮母核的第第6位上引入位上引入氟氟，第，第7位上引入位上引入哌嗪基哌嗪基的衍的衍生物，所以又称生物，所以又称氟喹诺酮类氟喹诺酮类。

这些基团的。

这些基团的引入扩大了抗菌谱，并增强了抗菌活性。

引入扩大了抗菌谱，并增强了抗菌活性。

第一代第一代萘啶酸（萘啶酸（60年代）年代）第二代第二代吡哌酸（吡哌酸（70年代）年代）第三代第三代氟喹诺酮类氟喹诺酮类（80年代）年代）药物发展史：

药物发展史：

第三代第三代诺氟沙星诺氟沙星萘啶酸萘啶酸（nalidixicacid）吡哌酸吡哌酸（Pipemidicacid）诺氟沙星诺氟沙星（氟哌酸氟哌酸，norfloxacid）依诺沙星依诺沙星（氟啶酸，（氟啶酸，enoxacin）培氟沙星培氟沙星（甲氟哌酸，（甲氟哌酸，perfloxacin）环丙沙星环丙沙星（环丙氟哌酸，（环丙氟哌酸，ciprofloxacin）第三代第三代氟喹诺酮类氟喹诺酮类环丙沙星环丙沙星（ciprofloxacin）氧氟沙星氧氟沙星（ofloxacin）依诺沙星依诺沙星（enoxacin）洛美沙星洛美沙星（lomefloxacin）培氟沙星培氟沙星（pefloxacin）氟罗沙星氟罗沙星（fleroxacin）诺氟沙星诺氟沙星（norfloxacin）托氟沙星托氟沙星（tosufloxacin）芦氟沙星芦氟沙星（rufloxacin）司氟沙星司氟沙星（sparfloxacin）格帕沙星格帕沙星（grepafloxacin）曲伐沙星曲伐沙星（trovafloxacin）那氟沙星那氟沙星（nadifloxacin）左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin）构效关系构效关系增强抗菌活性增强抗菌活性CC66-氟氟扩大抗菌谱扩大抗菌谱NN11-环丙基，环丙基，CC77-哌嗪环哌嗪环提高药物脂溶性提高药物脂溶性CC77-甲基哌嗪环甲基哌嗪环CC88ClCl/F/F光敏反应光敏反应CC88ClCl/F/F中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性CC77-取代基、取代基、+茶碱茶碱/NSAID/NSAID第三代喹诺酮类优点第三代喹诺酮类优点抗菌谱广抗菌谱广抗菌活性强抗菌活性强PAE较长较长用药方便用药方便与其他常用抗菌药少有交叉耐药与其他常用抗菌药少有交叉耐药价格低廉价格低廉【抗菌作用抗菌作用】广谱广谱杀菌药杀菌药GG（-）菌菌GG（+）菌菌厌氧菌、结核分枝杆菌、支原体及衣原体厌氧菌、结核分枝杆菌、支原体及衣原体包括绿脓杆菌，有包括绿脓杆菌，有强大的杀菌作用强大的杀菌作用对金葡菌及产对金葡菌及产酶金葡菌有效酶金葡菌有效【抗菌作用机制抗菌作用机制】1.抑制细菌的抑制细菌的DNA回旋酶，阻碍其回旋酶，阻碍其DNA的合成。

的合成。

DAN的负超螺旋状态与的负超螺旋状态与DNA的复制有密切关系。

的复制有密切关系。

DAN的负超螺旋状态的形成依赖的负超螺旋状态的形成依赖DNA回旋酶的作用。

回旋酶的作用。

在完整的细菌细胞中，在完整的细菌细胞中，DNA回旋酶是由两个亚单位回旋酶是由两个亚单位A和和两个亚单位两个亚单位B组成的四聚体。

组成的四聚体。

其作用是维持染色体的负超螺旋形式：

其作用是维持染色体的负超螺旋形式：

DNA回旋酶回旋酶的亚单位的亚单位A能切断能切断DNA双链的一侧，使另一侧的双链的一侧，使另一侧的DNA链在亚单位链在亚单位B的作用下，移过切口，随后在亚单位的作用下，移过切口，随后在亚单位A的作用下切口再重新连接形成负超螺旋。

的作用下切口再重新连接形成负超螺旋。

正正超螺旋超螺旋DNA切断后侧的双连切断后侧的双连在前侧封闭切口在前侧封闭切口负超螺旋负超螺旋DNA1.1.与与DNADNA回旋酶回旋酶AA亚基结合亚基结合阻阻碍细菌碍细菌G（-）DNAG（-）DNA复制复制作用机制作用机制喹诺酮类药物喹诺酮类药物（-）（-）2.2.抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶IVIV干扰细菌干扰细菌G（+）G（+）DNADNA复制复制解解环连环连作用机制作用机制喹诺酮类药物喹诺酮类药物（-）氟喹诺酮类通过氟喹诺酮类通过抑制抑制DNADNA回旋酶，回旋酶，抑制拓扑异构酶，抑制拓扑异构酶，阻碍阻碍DNADNA复制而抗菌。

复制而抗菌。

作用机制作用机制【细菌耐药性机制细菌耐药性机制】随着第三代喹诺酮类临床应用的广泛，耐随着第三代喹诺酮类临床应用的广泛，耐药菌株逐渐增加，产生耐药性的机制主要药菌株逐渐增加，产生耐药性的机制主要是染色体的基因突变。

是染色体的基因突变。

DNA回旋酶基因的突变回旋酶基因的突变，使得该酶发生改变。

，使得该酶发生改变。

细菌细胞膜孔道蛋白的改变细菌细胞膜孔道蛋白的改变，使细菌细胞膜，使细菌细胞膜对药物通透性下降从而影响药物的作用。

对药物通透性下降从而影响药物的作用。

高浓下，细菌高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通透性降低低浓下，膜结构改变，通透性降低细菌耐药机制细菌耐药机制本类药物间有交叉耐药，本类药物间有交叉耐药，与其他抗菌药间无交叉与其他抗菌药间无交叉耐药性。

耐药性。

口服吸收较好，血药浓度较高。

吸收迅口服吸收较好，血药浓度较高。

吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%。

t1/2较长，较长，3.57h血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低体内分布广，尤骨、关节、前列腺体内分布广，尤骨、关节、前列腺主要经肝代谢，肾排泄差异较大主要经肝代谢，肾排泄差异较大【体内过程体内过程】表表1010种新喹诺酮类药代动力学参数种新喹诺酮类药代动力学参数【临床应用临床应用】敏感菌感染首选药敏感菌感染首选药泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染呼吸系统感染呼吸系统感染肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒【不良反应不良反应】少且轻微少且轻微有有胃肠反应、胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软兴奋症状、过敏反应、软骨损害骨损害【禁忌症禁忌症】儿童、孕妇和授乳妇女儿童、孕妇和授乳妇女精神病或癫痫病病史者精神病或癫痫病病史者喹诺酮类过敏者喹诺酮类过敏者抗酸药、金属离子可减少其生物利用度抗酸药、金属离子可减少其生物利用度依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应【药物相互作用药物相互作用】诺氟沙星诺氟沙星（norfloxacin）血药浓度低，用于泌尿系和肠道感染血药浓度低，用于泌尿系和肠道感染环丙沙星环丙沙星（ciprofloxacin）应用广应用广抗菌谱广、活性强抗菌谱广、活性强用于用于G-耐药菌株感染耐药菌株感染氧氟沙星氧氟沙星（ofloxacin）高效广谱高效广谱用于全身感染用于全身感染左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin）抗菌活性强抗菌活性强不良反应少不良反应少洛美沙星洛美沙星（lomefloxacin）和氟罗沙星和氟罗沙星（fleroxacin）抗菌谱广抗菌谱广抗菌活性强抗菌活性强口服吸收好口服吸收好光敏反应常见光敏反应常见常用药物特点：

常用药物特点：

司氟沙星司氟沙星（sparfloxacin）主要对主要对GG-、GG+用于耐药菌株感染用于耐药菌株感染光敏反应常见光敏反应常见莫西沙星莫西沙星（moxifloxacin）抗菌活性强抗菌活性强不良反应少不良反应少几乎没有光敏反应几乎没有光敏反应常用药物特点：

常用药物特点：

第二节第二节磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药一、概一、概述述历史历史在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治疗，都因无特效药而感到非常棘手。

治疗，都因无特效药而感到非常棘手。

该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息于临床的是百浪多息（prontodilprontodil，1935）1935）。

历历史史1932年，德国化学家合成了一种名为年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息百浪多息”的红色染料，因其中包含一的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。

然而在实验中发用于治疗丹毒等疾患。

然而在实验中发现，它在试管内却无明显的杀菌作用，现，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。

因此没有引起医学界的重视。

同年，同年，德国生物化学家德国生物化学家杜马克杜马克在试验过在试验过程中发现，程中发现，“百浪多息百浪多息”对于感染溶血对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。

后性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。

后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。

这时，他的女儿得了链球菌败血病，功。

这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息百浪多息”，结果女儿得救。

，结果女儿得救。

1935年合成了第一个磺胺药物（基本结构）年合成了第一个磺胺药物（基本结构）1937年制出年制出“磺胺吡啶磺胺吡啶”1939年制出年制出“磺胺噻唑磺胺噻唑”1941年制出了年制出了“磺胺嘧啶磺胺嘧啶”1939年，杜马克被授予年，杜马克被授予诺贝尔诺贝尔医学与生理学奖。

医学与生理学奖。

优缺点优缺点优点优点抗菌谱较广抗菌谱较广性质稳定性质稳定使用方便使用方便价格低廉价格低廉对某些感染（流脑、鼠疫）有显著疗效对某些感染（流脑、鼠疫）有显著疗效缺点缺点抗菌活性弱，为抑菌剂抗菌活性弱，为抑菌剂易产生抗药性易产生抗药性肾损害肾损害【结构与分类结构与分类】基本结基本结基本结基本结构：

对氨基苯磺酰胺构：

对氨基苯磺酰胺构：

对氨基苯磺酰胺构：

对氨基苯磺酰胺分类分类分类分类全身性感染（口服易吸收）全身性感染（口服易吸收）全身性感染（口服易吸收）全身性感染（口服易吸收）短效类（短效类（t1/210h）中效类中效类（t1/2=1024h）长效类（长效类（t1/224h）肠道感染（口服难吸收）肠道感染（口服难吸收）肠道感染（口服难吸收）肠道感染（口服难吸收）外用药外用药外用药外用药【抗菌谱抗菌谱】抗菌谱广抗菌谱广：

对多种：

对多种G和和G菌及其他病原体都有菌及其他病原体都有抑制抑制作用。

作用。

细菌：

细菌：

G：

对溶血性链球菌、肺炎球菌等对溶血性链球菌、肺炎球菌等G：

脑膜炎球菌，淋球菌，