主要组织相容性抗原与基因复合体.ppt
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6主要组织相容性抗原7及其基因复合体MajorMajorHistocompatibilityHistocompatibilityAntigensandTheirGeneComplexAntigensandTheirGeneComplex掌握掌握MHCMHC的概念;的概念;掌握掌握HLAHLA复合体复合体II、IIII类基因位点类基因位点;掌握掌握HLAHLA抗原的组织分布抗原的组织分布;掌握掌握HLA-IHLA-I、IIII类分子的结构;类分子的结构;熟悉熟悉MHCMHC分子的功能;分子的功能;了了解解HLAHLA的的医医学学意意义义(HLAHLA与与疾疾病病的的相相关关性、性、HLAHLA与排斥反应、与排斥反应、HLAHLA与法医)。
与法医)。
组织相容性(移植)抗原组织相容性(移植)抗原HistocompatibilityHistocompatibility(transplantation)antigens:
(transplantation)antigens:
两个遗传不同的个两个遗传不同的个体之间进行移植(体之间进行移植(graftedgrafted)时,存在于组织或细胞时,存在于组织或细胞上的决定排斥反应(上的决定排斥反应(rejectionrejection)的抗原。
的抗原。
主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原(Majorhistocompatibility(MHC)antigens):
):
能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原,称为主要组织相容性抗原,在排斥反应中是最重要的。
在排斥反应中是最重要的。
一、定义一、定义(DEFINITIONS):
主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(MHCcomplex):
):
单一染色单一染色体上编码体上编码MHC抗原的一组基因抗原的一组基因(GroupofgenesonasinglechromosomeencodingtheMHCantigens)。
人人白细胞抗原白细胞抗原HLA(humanleukocyteantigens):
人的人的MHC抗原抗原(MHCantigensofman)首先上在首先上在白细胞表面检测到白细胞表面检测到(firstdetectedonleukocytes)。
H-2抗原抗原(H-2antigens):
):
小鼠的小鼠的MHC抗原(抗原(MHCantigensofmouse)。
1.在在移植研究中,认为移植研究中,认为MHC基因产物对移植排斥反应责基因产物对移植排斥反应责任重大。
任重大。
*异种移植异种移植:
不同种属之间的移植:
不同种属之间的移植。
二、历史二、历史History同种移植:
同种移植:
同一种属不同个体之间的移植。
同一种属不同个体之间的移植。
同系同系移植:
移植:
同一种属的不同个体具有相同的遗传型(单同一种属的不同个体具有相同的遗传型(单卵双生、同系繁殖的动物)。
卵双生、同系繁殖的动物)。
Typesofgraft2.在研究抗原免疫反应时,发现在研究抗原免疫反应时,发现MHC基因基因可控制免疫反应,称为免疫反应基因可控制免疫反应,称为免疫反应基因(Ir)。
FigureA.参参与细胞毒与细胞毒T细胞细胞与靶细胞相互与靶细胞相互作用的分子作用的分子a:
由于由于MHC分子不是可溶性的,而是表达在膜表面,分子不是可溶性的,而是表达在膜表面,T细胞必须和表达细胞必须和表达MHC分子的细胞结合。
分子的细胞结合。
b.成熟的成熟的T细胞对外源性抗原反应,而对自身蛋白无反应。
细胞对外源性抗原反应,而对自身蛋白无反应。
抗原识别的机制是基于抗原识别的机制是基于MHC分子参与的选择过程,这主分子参与的选择过程,这主要发生在胸腺。
这是免疫反应控制的另一个机制。
要发生在胸腺。
这是免疫反应控制的另一个机制。
FigureB参与参与T细胞和抗原呈细胞和抗原呈递细胞相互作递细胞相互作用的分子。
用的分子。
3.已经确定抗原特异性已经确定抗原特异性T细胞识别与细胞识别与MHC基因产物基因产物非共价结合的蛋白质抗原的片段。
非共价结合的蛋白质抗原的片段。
StructureofacrystalstructureofacomplexofahumanTcellreceptor,influenza(流感病毒)流感病毒)HaAntigenPeptideandanMHCClassIIMolecule.ThealphaandbetachainsoftheMHCIImoleculesareindarkandlightblue.TheTcellreceptorisinyellowandgreen.Theinfluenzapeptideisingray.a.HelperT细胞识别和细胞识别和MHC-II基因产物结合的肽。
基因产物结合的肽。
StructureofA6-TcellreceptorboundtoMHCclassImoleculecomplexedwithanalteredHtlv-1TaxPeptideY8a.TheHIVpeptideisshowningray.MHCclassImoleculeisindarkblue,theassociatedbeta2microglobulininlightblue.Tcellreceptorisingreenb.CytolyticTcells识别与识别与MHC-I基因产物结合的肽。
基因产物结合的肽。
COOHCOOH12122NH2NH2NH2112233NH2COOHCOOH2M2MMHC分分子子胞胞外外区区的的三三维维结结构构MHC-I分子分子MHC-II分子分子4.MHC-I和和MHC-II分子完整的三维结分子完整的三维结构已经构已经X线线晶体衍射技术确定。
晶体衍射技术确定。
三、三、MHC分子的基本结构与组织分布分子的基本结构与组织分布MHC分子的基本结构分子的基本结构MHC-IMHC-II2331112222m122肽结合单位肽结合单位IgIg样单位样单位跨膜单位跨膜单位MHCMHC分子的基本结构分子的基本结构T链均为跨膜蛋白,链均为跨膜蛋白,MHC-I的的链是可溶性的链是可溶性的2m,II类分子的类分子的链为跨膜蛋白。
链为跨膜蛋白。
TI和和II类类MHC分子均由一条分子均由一条和和一条一条链非共价结合而成。
链非共价结合而成。
T从功能上可以将从功能上可以将MHC分子分为(分子分为
(1)抗原肽结合单位,)抗原肽结合单位,
(2)Ig样单位和跨膜单位和(样单位和跨膜单位和(3)胞内区。
)胞内区。
1、MHC-I类类分子:
分子:
链:
链:
MHC-I类基因编码,类基因编码,43kDa链:
链:
2m2m,非非MHC-I类基因编码类基因编码,12kDa3.跨膜区:
将跨膜区:
将MHC-I类分子固定于细胞膜上类分子固定于细胞膜上4.胞浆区:
与细胞内外信息传递有关。
胞浆区:
与细胞内外信息传递有关。
1.肽结合区:
肽结合区:
1+2与与抗原肽结合的部位抗原肽结合的部位,多态性区多态性区域域(决定了肽类结合及细胞识别的(决定了肽类结合及细胞识别的特异性和亲和力特异性和亲和力)2.免疫球蛋白样区:
免疫球蛋白样区:
3+2m,与免疫球蛋白的恒与免疫球蛋白的恒定区有同源性定区有同源性.3:
MHC-I类分子与类分子与CD8类分子结合的部位类分子结合的部位2m:
维持的天然构型及其分子表达维持的天然构型及其分子表达Figure2MHC-1分子分子链不同部位氨基酸的大部分差异(链不同部位氨基酸的大部分差异(variability)主要见于主要见于1和和2区域。
最大的多态性发生在区域。
最大的多态性发生在与肽结合的沟槽(与肽结合的沟槽(groove)的的外周外周(wall)和底部和底部(floor)的氨基酸的氨基酸。
Peptide-bindingPeptide-bindingcleftcleft1-domain2-domain3-domainb2-microglubulinNNCCNNMHC-II类分子类分子1.肽结合区:
肽结合区:
1+1与抗原肽结合的部位,与抗原肽结合的部位,多态性区域(决定了肽类结合及细胞识别的特异性和多态性区域(决定了肽类结合及细胞识别的特异性和亲和力)亲和力)2.免疫球蛋白样区:
免疫球蛋白样区:
2+2与免疫球蛋白的恒定区与免疫球蛋白的恒定区有同源性,有同源性,MHC-II类分子类分子的的2与与CD4类分子结合。
类分子结合。
3.跨膜区:
将跨膜区:
将MHC-II类分子类分子固定于细胞膜上固定于细胞膜上4.胞浆区:
与细胞内外信息传递有关。
胞浆区:
与细胞内外信息传递有关。
MHC-II的的链最大的多态性见于链最大的多态性见于1区的氨基酸,这些氨区的氨基酸,这些氨基酸位于肽结合槽基酸位于肽结合槽(groove)的周围的周围(wall)和底部和底部(floor)。
连接的肽(连接的肽(Boundpeptides):
):
黄色黄色(yellow)肽肽结合槽(结合槽(Peptide-bindingclefts):
):
红色红色和兰色和兰色(redandblue)MHC-II分子的分子的X线线结晶结晶衍射显示为衍射显示为异型二异型二聚体聚体。
二聚体分子中。
二聚体分子中的两个肽结合槽相对。
的两个肽结合槽相对。
Antigen-bindingcleftofAntigen-bindingcleftofdimericdimericclassIIclassIImoleculeintopviewmoleculeintopviewMHC分子的组织分布分子的组织分布表表1人人MHC-I与与MHC-II分子的组成与结构分子的组成与结构MHC-IMHC-II肽链肽链ab2mab分子量分子量(kDakDa)4411.531-3426-29分子式分子式a/b2m(a/b)2胞外区结构域胞外区结构域a1、a2、a3b2ma1、a2b1、b2肽结合单位肽结合单位a1/a2a1/b1CD4/CD8CD4/CD8结合部位结合部位a3b2HLAHLA编码基因座编码基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB组织分布组织分布所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B细胞和活化T细胞人人MHC基因位于第六对染色体的短臂基因位于第六对染色体的短臂上,利用分子生物学的手段已经测得了该上,利用分子生物学的手段已经测得了该区全部区全部DNA序列。
人序列。
人MHC分为三个区。
第分为三个区。
第I和和II区内的多态基因分别编码区内的多态基因分别编码HLA-I和和HLA-II分子。
第分子。
第III区内的基因仅有少数与区内的基因仅有少数与免疫功能有关。
免疫功能有关。
四、人四、人MHC基因的结构基因的结构人人MHC基因的结构基因的结构RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六对第六对染色体染色体ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH对人群中不同亚型HLA-Baa链的氨基酸序列进行比较,发现它们的差异主要集中在NN端的180180个个氨基酸残基之内,该区域恰好是组成MHC分子肽槽肽槽的部位。
HLAHLA多态性的特点多态性的特点HLA基因第基因第I区区88个个MHC-IMHC-I基因,即基因,即HLA-AHLA-A、-B-B、-C-C、-E-E、-F-F、-G-G、MIC-AMIC-A和和MIC-BMIC-B,散布于一些非免疫相关基因之间。
散布于一些非免疫相关基因之间。
HLA-
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- 主要 组织 相容性 抗原 基因 复合体