仿生化组织工程神经移植体产业化资金申请报告.docx
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仿生化组织工程神经移植体产业化资金申请报告
仿生化组织工程神经移植体产业化
资金申请报告
一、项目意义和必要性
周围神经损伤后需恢复其连续性、完整性,使近端发出的再生轴芽能通过损伤段重新与靶器官形成支配而完成神经再生和修复过程。
若存在神经缺损,则必须寻找到合适的桥接物来承载近端再生轴芽的通过和成熟,否则神经功能丧失而遗留终身残疾。
周围神经损伤无论是战时还是建设时期均多发于青壮年劳动力,劳动力的伤残成为社会发展与家庭沉重的经济与伦理负担,制约和阻碍着社会经济的发展,尤其现时由于我国经济的快速发展,我国每年新增的神经缺损病例近100万例,其中需要通过神经移植修复的约45万例。
目前在临床上,当神经缺损较小时可通过近远端的游离或改道及关节屈曲等方法,利用神经本身的弹性适当延伸予以修复,但当缺损大于2cm时,一般便考虑应用移植材料桥接的方法。
然而,尽管自体神经移植目前仍在临床使用,并认为是可靠,但对粗大的、长段的神经主干缺损,体内无法获取相当的用于移植修复的其他神经材料,即便是切取小段的非主干皮神经用于修复它处主干神经的短距离缺损,也会出现供区神经瘤形成,遗留相应的功能障碍,同时由于供、受体神经内膜管的不匹配而影响再生效率,且部分患者由于外观问题而不愿取自体神经移植。
异体神经的移植因为具有材料来源较方便,其生物学构造与受区需求易匹配等优势,一直是许多研究者青睐的研究对象,但因为周围神经损伤仅为致残性疾病,并非威胁生命,故若因此付出异体免疫排斥反应的沉重代价,使之为能像肝、肾等器官移植一样在临床推广应用,现实不可能,许多似乎可行的方案只是停留在动物实验研究阶段,在临床望而却步。
目前大多数许多学者采用可降解高分子材料,包括聚多酯(聚乳酸、聚羟基乙酸、聚已内酯等)及其共聚物、胶原、壳聚糖、海藻酸等,通过各种物理、化学方法将这些高分子材料加工成具有仿周围神经结构的三维支架。
可降解高分子支架材料来源丰富,能加工出不同规格的标准化产品,储藏运输方便等优点,有利于大批量生产。
然而这种支架材料也面临以下几个问题:
①支架材料的细胞组织亲和性不理想。
PLA、PGA、壳聚糖等材料的生物相容性较好,并已批准用于临床,但作为仿生化的组织工程神经支架,还要求种子细胞和神经组织良好的亲和性。
目前所用材料的亲水性差,种子细胞难以粘附,不利于构建,有的在降解过程中会扰乱机体的内环境,不利于神经恢复。
②三维结构过于简单,无法复制类似天然神经的地貌学结构。
尽管不少国家的研究机构和企业投入大量的物力和资金开发,但如果能找到既具有可降解高分子材料的优点,又能有利于三维构建,其结构具有更好的仿生性的材料,则可能为临床修复神经长段缺损更佳选择。
因此有必要探索更理想的神经支架材料。
根据现代神经生物学关于周围神经再生的认识,已认识到用于修复长段神经缺损的材料应该具备以下条件:
①应具有类似于神经的组织结构。
比如说周围神经由内膜管、束膜管、结缔组织、雪旺细胞与不同功能、不同口径、不同髓鞘被覆的神经轴突的有机组合,既类似于电缆式结构,又在间隔2mm以上的横截面并非处于同一类型纵横交错的结构特点。
②除了结构上的机械引导支持、接触趋化外,必须提供合适再生神经生长、成熟、定向趋化的内环境。
例如,具有各种必须生长因子的浓度梯度。
③此种移植物必须在体内迅速获得血供,并避免与宿主的不相容反应。
④如为非自体材料必须在完成神经再生的桥接任务后自行降解,而不激惹或影响神经及周围组织。
这是长达近两个世纪研究所得出的认识与教训。
现代组织工程学研究的深入,出现了利用组织工程学方法可设计、制备符合上述材料要求的神经移植体的可能,如利用化学萃取的去细胞同种异体神经,是天然的神经材料,而功能性种子细胞的植入和构建,使得在材料形成的神经再生室内能保障适当的内、外源性神经生长因子,相关微环境的存在。
近10年来,此一领域进展迅速。
上世纪末,DumontCE和SondellM先后报道用化学药剂破坏并洗脱大鼠坐骨神经中的细胞,制成去细胞神经移植体(acellularnervegraft)。
该方法可清除神经组织中的各种细胞而保留细胞外基质。
大量的事实证明了这种细胞分泌的以基膜或不定形式存在于细胞外空间的细胞外基质分子与损伤神经再生有密切关系,主要成份为层粘蛋白(LN)和纤粘蛋白(FN),而基膜的电子密集的基板层和透明层性质稳定,即使是在正常神经损伤或溃变之后,基膜管通常亦可保持完整。
这种基膜管的存在就可为再生的轴突和神经膜细胞提供一个脚手架,使轴突的生长锥能找到最适的基质粘附信号而定向延伸。
同时,细胞外基质对雪旺细胞的分化和迁移也具有重要作用。
由于此种材料在结构上完全仿生,且由于去细胞而可忽略其免疫原性,又有维持内环境的特定功能,还可根据所修复神经的直径、长度定制不同规格的支架,用相应尺寸的仿生化材料来修复缺损,故在理论上可能还优于自体神经。
鉴于去细胞神经用于构建“仿生”材料的诱人前景,国内外都在加紧相关研究。
在国内已有广州(中山大学)、北京(解放军总医院)、上海(复旦大学)、西安(第四军医大学),国外美国哈佛大学玉瑞典隆德大学也报告了此项工作,所用原材料有大鼠、兔和犬的周围神经,2003年衷鸿宾报告了在制备人类去细胞神经的初步工作,并也试用于人体,但还是没有涉及真正组织工程化仿生意义上考虑。
涉及到真正仿生化组织工程神经移植体的制备,就必须植入合适的功能性种子细胞和进行三维构建,这样种子细胞在其内发挥活细胞功能,完成配合神经再生的复杂生物学过程,提供生理性的再生微环境。
在周围神经结构内,最重要的功能细胞为雪旺细胞。
雪旺细胞对周围神经再生的相关性已成为共识,不容赘述。
本课题组曾分别在大鼠和猕猴上分别用自体源性的培养扩增纯化的雪旺细胞作为种子细胞植入移植物内,构建出神经移植体用于修复神经缺损,均获得良好的效果,并明显优于单纯材料。
但同时出现的问题是雪旺细胞是机体的终末细胞,其培养传代后生命力有限,同时往往需自体取材,多次手术,估计在临床应用上存在障碍,不便于推广使用,必须寻找其他合适的种子细胞又成为新的目标。
近年来对骨髓基质干细胞(BMSCs)的研究发现,BMSCs来源丰富、取材简便、易分离、纯化,可定向扩增具有多向分化潜能,并有较强的传代能力,不仅能分化为造血实质细胞,还可在一定的条件下诱导分化为中胚层和外胚层的功能细胞,故BMSCs在组织工程研究中迅速得到应用。
根据WoodburyD和BrazeltonTR发现BMSCs可在体内外可分化为神经元和神经胶质细胞的研究和Dezawa和Cuevas分别在体外、体内将大鼠BMSCs诱导为具有雪旺细胞表型的类雪旺细胞(Like-schwancell)的报导,我们开始设想利用骨髓基质干细胞诱导分化产生的类雪旺细胞作为新的功能性种子细胞来构建仿生化神经移植体,既可保持原雪旺细胞的功能优势,又克服了取材培养困难、生命力弱的问题,可望产生良好的效果。
目前,组织工程神经移植体项目的各项工作均按计划有条不紊地进行,一旦该项目产业化,不但可形成一个生物医学工程新产品,满足广大人民群众医疗需要,壮大了生物医学工程产业,提升了产业的整体水平,促进我国生物产业的发展,而且提高了企业的核心竞争力,促进产业集聚式发展。
这与国家高技术产业化专项的总体思路、原则和目标是一致的。
分析市场应用前景首先需考虑的是神经长段缺损修复在目前几乎毫无办法,致残致畸是神经长段缺损后的必然后果,这种毫无办法的原因之一就是无修复材料,如果有适当的修复材料,选择适当的时机,无干扰神经再生的其它因素,神经功能的恢复是有希望的,这并不意味着一定是全部受损功能的恢复,因为即便是自体神经移植也不能完全恢复,但一定程度的恢复就足可以减轻伤残,会受到患者和医生的欢迎。
据有关资料显示,在所有创伤患者中(指和平时期,如遇自然灾害,战争创伤患者会急剧增加),合并有神经损伤的患者全国每年近100万,其中需神经桥接修复的大约有40万,这只是新发生数,按神经缺损修复临床考虑的极限时间1年半算,有约50万患者需神经缺损修复材料,而这些患者多是正当盛年之劳动力,我们可以这样评估,如果仿生化组织工程化神经移植物确定有效并能投向市场,就有近50万的潜在用户,可见市场前景非常广阔。
二、项目技术基础
该技术成果来源于***显微创作骨科,已获国家发明专利和实用新型专利授权各4项(专利号:
ZL200410027221.4;ZL200410027223.3;ZL200410027222.9;ZL200410027224.8;ZL200420045858.1;ZL200420045857.7;ZL200420045859.6;ZL200420045860.9)。
本课题组集20多年周围神经损伤与再生基础研究的经验,根据近年来组织工程学研究的原理与实践,设计了分别用自体骨髓基质干细胞诱导的类雪旺细胞或雪旺细胞作为种子细胞,经化学萃取同种异体神经制备的去细胞基底膜管作载体支架材料(由于去细胞而去除了免疫原性),用仿生方式构建出具有类似自体神经结构和生物活性的神经移植体,先后进行了大鼠和猕猴长段周围神经缺损的修复实验研究,获得了与自体神经修复结果相类似的令人振奋的结果(附图)。
产品将于今年4月份通过国家食品药品监督管理局的全新检测,6月份进入临床试验,周期1年。
该技术具有如下优势:
第一,首先设计生产出以高新技术为核心,可修复周围神经长段缺损的仿组织工程神经移植体,本课题所研发的产品采用自体骨髓间充质干细胞或脂肪组织源性间充质干细胞作为细胞源诱导分化出的类许旺细胞作为种子细胞,种植在同种异体去细胞神经支架上,构建出组织工程化神经,国内外均未见报道。
第二,首创组织工程化神经产品标准,开创了组织工程化神经研究的新领域,产品标准是产品开发的纲领性文件,但目前全世界还没有一份关于组织工程化神经的产品标准,本课题参照国内外现有的关于医疗器械、生物制品、细胞治疗和组织工程医疗产品的通用指导原则等规范性文件,结合我们的工作实践和我国科技发展水平,提出组织工程化神经及其支架材料的产品标准,开创了该领域的先河,可为国家或国际组织制定类似产品的标准提供参考。
第三,以产业化为导向进行产品开发和临床试验,实现组织工程化神经从实验室研制向规模化生产的转化,本课题在以往大鼠和猕猴去细胞神经支架制备技术、种子细胞(骨髓间充质干细胞、脂肪组织源性间充质干细胞)加工技术和组织工程化神经构建技术的基础上,研究开发人类组织工程化神经系列产品,将实验室的研制技术转化为工厂的规模化生产技术,国内外尚未见类似的报道。
第四,以产品标准为导向,研究与建立就标准化、规模化的生产加工技术和质量控制体系,这在国内外亦将是首创,并具有完全的自主知识产权。
一旦“仿生化组织工程神经移植体”实验研究成果产业化,应用于临床,不仅对丰富周围神经损伤再生与修复具有重大的理论意义,更可能直接造福于千千万万因神经缺损而致残的患者,使他们减少或恢复劳动与生活能力,减少家庭、社会的经济与伦理负担,促进社会经济发展,更可催生以高新技术为核心成本低、效益高、无环保障碍的新型技术产业链,产生直接的经济与社会效益。
三、项目建设方案
项目建设的主要内容:
第一,化学萃取法制备人体去细胞异体神经支架材料的生产及质量控制标准流程,自源性人体骨髓间充质干细胞和脂肪干细胞的采集、纯化、扩增及诱导为类许旺细胞的标准化流程及安全性,有效性控制技术,三维组织构建的生产与质量控制标准流程。
第二,按现行标准周围神经损伤修复的评价标准,在获临床试用批准的前提下,完成规定样本的临床试用与随访评估,并建立和完善仿生化组织工程神经移植体的产品生产企业标准,向SFDA申报该产品的“准产注册证”。
第三,获“准产注册证”后,先批量生产并推广使用,探索建立生产、销售、应用、随访和售后服务等相关因素的最佳组合,确定生产规模与营销方式。
采用的工艺技术路线:
(1)人体去细胞神经支架与组织工程化神经产品标准的建立
参照《中华人民共和国药典第三部生物制品》(2005)、美国FDA文件GuidanceforIndustry,ScreeningandTestiongofDonorsofHumanTissueIntendedforTransplantation.(1997)、国际标准组织(ISO)文件ISO/CD21790-1TissueengineeredmedicalproductsPart1:
Generalrequirements等规范化文件,拟定出人体去细胞神经支架与组织工程化神经的产品标准,对该系列不同品种产品的范围、分类、技术要求、试验方法、检验规则、标志、使用说明书、包装、运输、贮存等提出要求。
对于非国家强制性指标,根据临床使用要求和产品预检结果进行调整,确定产品标准的各项技术参数。
(2)种子细胞采集、加工以及组织工程化神经装配规范化方案的建立
参照国家药品监督管理局《人体细胞治疗研究及制剂质量控制技术指导原则》(2003)和美国FDA文件GuidanceforIndustry,GuidanceforHumanSomaticCellTherapyandGeneTherapy(1998)提出人体骨髓间充质干细胞和脂肪组织源性干细胞采集、加工规范,制订装配组织工程化神经的标准化方案。
(3)人体去细胞神经支架的批量生产技术
用三硝基甲苯-脱氧胆酸钠化学萃取法对人体周围神经作去细胞处理。
根据洗衣机的工作原理,设计一台全自动细胞洗脱机,可自动完成投料、萃取、漂洗等工序,根据所萃取神经长度、直径设定不同程序,可控制萃取液和漂洗液的用量、萃取和漂洗的时间与次数,实现自动化批量生产不同尺寸的人体去细胞神经支架。
(4)人体去细胞神经支架贮存技术
分别采用常温PBS浸泡法、冻干法、深低温冷冻法保存去细胞神经支架,在不同时间段(1、3、6、12、18、24个月)取样品,根据产品标准的要求检测各项指标,筛选出最佳的贮存方法,确定保质期。
(5)种子细胞采集与加工技术
骨髓间充质干细胞的采集与培养采用髂骨骨髓穿刺术抽吸骨髓干细胞悬液进行分离、纯化和适当扩增,再按Dezawa法(2001)进行体外诱导分化成为类许旺细胞获采用生理性神经瘤细胞(即患者创伤性神经断端神经瘤分离细胞)与干细胞混合培养法,诱导分化出类许旺细胞。
脂肪组织源性间充质干细胞的采集与培养采用脂肪抽吸术从腹部获取皮下脂肪组织悬液再进行分离、纯化和适当扩增,再按Dezawa法或与生理性神经瘤细胞混合培养法,诱导分化出类许旺细胞。
(6)组织工程化神经的构建与应用方案
通过显微注射法将种子细胞种植在去细胞神经支架上,在体外培养24-48小时,待细胞完全粘附在支架上以后可用于移植修复神经缺损。
在具体实施例中,根据患者的病史、体检和影像学检查(超声、MRI等),判断损伤神经的直径和缺损长度,选择相应尺寸的同种异体去细胞神经支架,计算所需的种子细胞数量,抽取自体骨髓或皮下脂肪组织,分离、纯化出间充质干细胞(约需3周),神经修复术前1-2天将种子细胞种植在去细胞异体神经支架上,构建出组织工程化神经后用其修复患者的神经缺损。
(7)质量控制体系的建立与实施
按照GMP质量管理要求和国家相关规定对去细胞神经支架生产、种子细胞加工和组织工程化神经构建与应用等过程进行质控。
(8)组织工程化神经的临床应用研究
采用多中心前瞻性病例-对照研究。
选择20例肘部以远正中神经或尺神经(含指神经)缺损的患者,神经缺损长度为2-4cm,按随机分组法分别用不同种类的组织工程化神经(去细胞异体神经支架+自体骨髓间充质干细胞、去细胞异体神经支架+自体脂肪组织源性间充质干细胞)、去细胞异体神经支架和自体神经进行修复,术后随访2年,通过体格检查和电生理检查评定神经功能,研究组织工程化神经修复长段神经缺损的效果。
另外选择20例四肢主干神经长段缺损(3-6cm)的病例,以神经损伤的平面和缺损长度作为配对参数,用不同的组织工程化神经、去细胞异体神经或自体神经移植修复,术后随访2年,研究组织工程化神经修复长段、粗大神经缺损的效果。
本项目采用的主要设备是化学萃取洗脱机。
主要技术经济指标:
制订出组织工程化神经及其支架材料的产品标准,获得国家审批通过;建立种子细胞采集、加工以及组织工程化神经装配的标准技术参数和标准技术流程并体现于产品标准之中;完成仿生化组织工程神经移植体规定样本量的临床试用评估并形成成熟的获国家有关部门认证许可的种子细胞加工与组织工程化神经装配中心;构建的并临床试用成功的具有自主知识产权的仿生化组织工程化神经,获得SFDA的“准产注册证”;建立组织工程化神经及其支架生产、贮存与应用的质量控制体系;在获产品“准产注册证”后,批量生产并逐步临床推广使用探索,建立生产基地与生产线、营销、售后技术服务体系,形成产业链而产生经济与社会效应。
项目建设地点是:
***以中山大学骨科研究所组织工程研究室为基地,制定标准化的去细胞异体神经制备、自体骨髓间充质干细胞的采集、扩增及诱导分化为类许旺细胞、仿生化组织工程神经移植体构建等生产及质量控制的技术参数;***利用相关技术参数起草去细胞异体神经支架和仿生化组织工程神经移植体的产品标准,生产样品送国家相关部门检测,并申报临床试验。
获临床试验批文后,由***组织进行临床试验,完成临床评价报告后,由***协助申报科技成果和技术专利,并申报去细胞异体神经及仿生化组织工程神经移植体产品"准产注册证",建设生产车间及净化车间、购置生产产品所需的设备和检测设备,负责产品生产、市场推广及销售,***协助推广临床运用。
项目建设工期为4年,进度安排如下:
时间进度
项目主要内容
人体去细胞异体神经支架材料的生产及质量控制流程;人体骨髓间充质干细胞的采集、加工与诱导分化为类许旺细胞的标准化流程及安全性、有效性控制技术;三维组织构建的生产与质量控制流程;生产样品送检
建立去细胞异体神经支架和仿生化组织工程神经移植体的产品标准,完成临床前评价,申报并进行临床评价
继续并完成临床评价,,获得该产品的"准产注册证"
建立仿生化组织工程神经移植体小批量生产的生产线,探索建立生产、销售、应用、随访和售后服务模式,确定生产规模与营销体系,申报成果和专利。
建设期的管理:
第一,根据任务分工负责之精神,组织即将陆续进入研究团队的人力(每年新招至少1名博士后、2名博士、2名硕士),根据年度工作进度及考核指标,制定各研究小组的工作细则,由课题负责人负责督查落实。
第二,在人力紧张或技术需外援的情况下,如洗脱机的研制,可由项目负责人再联系外单位进行合作研发,但必须保证时间与进度及质量。
第三,建立总体工作计划时间、进度流程图、每位研究人员的工作、工作任务及时间控制,作为总的工作框架。
第四,项目组坚持每月一次交流碰头讨论会,讨论研究进度,研究中存在的问题及解决办法,各种意外的预防与处治等。
四、项目投资
该项目无银行贷款。
项目总投资规模、投资使用方案和资金筹措方案见表。
项目投入情况(单位:
万元)
项目总投资
已投入资金
计划新增投资
2094
594
1500
资金来源
总计
自筹资金
政府部门资金
配套资金
来源说明
自有资金
银行贷款
国拨资金
省拨资金
地方配套
资金
已投入资金
594
330
224
40
企业投入
计划新增投资
1500
1000
500
计划新增投资预算(单位:
万元)
新增总投资支出预算
市财政资金支出预算
经费支出
金额
用途
金额
用途
基本建设费
350
改造实验室及生产车间
设备购置费
400
实验及生产设备
能源材料费
285
采集去细胞异体神经、种子细胞及相关试剂
245
采集去细胞异体神经、种子细胞及相关试剂
试验外协费
200
临床基地建立
180
临床基地建立
学术交流活动费
40
国际、国内学术交流
20
国际、国内学术交流
专用业务费
40
差旅费、资料印刷费、鉴定验收费
20
差旅费、资料印刷费、鉴定验收费
人才培养费
60
博士后、博士培养
30
博士后、博士培养
其他
25
项目管理
25
项目管理
总计
1500
500
五、环境保护、资源综合利用、节能与原材料供应及外部配套条件落实情况
本项目的神经材料取自患者截肢的残肢,种子细胞取自人体骨髓,生产过程包括化学萃取法制备去细胞同种异体神经基膜和种子细胞的培养和诱导分化,生产过程中不会对环境造成污染。
本公司万级净化车间已经通过验收,并已获得三类医疗器械生产许可证。
在项目实施中公司本着合理利用能源、提高能源利用效率的原则,依据国家合理用能标准和节能设计规范进行。
具体能耗和节能如下:
生产工艺:
本项目在几种工艺路线和设计方案进行比较时,优先选取了能耗低的工艺路线和设计方案,处理过程简单,易操作,耗能少。
生产设备:
主要生产设备均是经过鉴定的可靠的设备,符合高效节能的原则。
生产厂房:
万级净化车间已经通过相关部门的严格检测和验收,设计合理,材料选用合适,门窗密封性良好。
电力系统:
车间供电安全、稳定,受电端至用电设备的线损,一次变压2.5%,二次变压4.5%,三次变压6.5%。
车间供电容量是80KW,而实际用电将不会超过20KW。
照明用电的灯具采用的是节能日光灯。
给水排水系统:
生产过程中所需的去离子水和蒸馏水是用普通自来水采取先进的膜过滤技术制得,比浓缩蒸发工艺节能。
排出的废水经物理化学处理回用。
空气系统:
空压机的参数是按照工艺要求设计的,其功率低、无润滑油、机械效率高。
空气压缩机带有负荷调节器,减少了因供气量无法调节时造成的放空浪费。
制冷系统:
冷冻机及配套的电机与工况适配。
六、项目法人基本情况
省略
七、项目财务分析、经济分析及主要指标
项目一旦产业化,预计年销售值近6000万元,每年净利润1800万元,投资利润率85.96%,投资回收期为一年左右。
技术风险分析(包括技术障碍、解决途径及风险因素):
第一,动物实验模型研究结果的不同质性或差异性对结果的影响。
本课题组先前的实验模型是大鼠肢体2cm坐骨神经、猕猴上肢肘下4cm的尺神经缺损的模型,目前所获结果是与对照组自体神经移植效果相似,但周围神经在不同动物、不同条神经、甚至在神经的不同行程由于其生长再生能力、结构、功能成份均有差异,故同样的材料修复会使效果亦具有差异性,因而尚不能肯定任何动物、任何部位、任何伤情情况下用该种材料修复会出现同质性的良好效果。
因此,在临床试用时必须充分评估这一因素。
解决途径与风险:
(1)在同样条件下,再选择猕猴作为动物模型。
选择另一条功能直观性好,部位不同的神经重复一次研究,观察效果的同质性。
目前本课题组已设计并正在进行的猕猴肘上桡神经3cm缺损的修复对比研究就是针对性的研究。
其风险在于是否能出现同质性结果。
(2)在临床研究时、考虑到不同年龄、身材,不同部位的神经缺损其神经结构、功能的差异,故在选择同种异体材料时应尽量做到匹配,这样就需我们建立一个庞大的具有各种可能需要都能提供的异体神经材料库,随时裁剪出合适的修复材料,而且必须仔细研究和确立能保证安全,使用性能的材料保存与储存、运输方法。
其风险在于需要一定的时间来积累建立一个如此的神经材料库(因牵涉到供体的相关问题)。
第二:
类许旺细胞的生物学行为特点的不明确性。
本课题组是利用自源性骨髓基质干细胞或脂肪干细胞,用Dezawa法(2001),诱导分化为类许旺细胞,但此种细胞在经体外诱导分化后,可能具有生物学行为的不确定性,远期尚须排除致瘤、致畸性,特别是在三维构建并植入体内后其生存、迁移的模式和发挥功能的方式尚不清楚,此种功能细胞的体内活细胞示踪技术缺乏对了解其行为特点又增加了困
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