Kyproliscarfilzomib使用说明书第一版.docx

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Kyproliscarfilzomib使用说明书第一版

Kyprolis（carfilzomib）使用说明书2012年第一版

美国FDA2012年7月20日批准Kyprolis对某些多发性骨髓瘤患者

批准日期2012年7月20日；公司：

OnyxPharmaceuticals，Inc.

FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任RichardPazdur，M.D说：

“Kyprolis的批准对尽管使用可得到的治疗其疾病已进展的多发性骨髓瘤患者提供治疗选择，”“在过去十年通过为多发性骨髓瘤药物不断的进展，提供这种疾病改善治疗。

我们受到鼓舞。

”

在FDA的加速批准计划下批准药物。

来源：

http:

//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202714lbl.pdf

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用KYPROLIS所需所有资料。

请参阅下文为KYPROLIS的完整处方资料

KYPROLIS™（carfilzomib）注射用，为静脉使用

美国初次批准：

2012

适应证和用途

KYPROLIS是一种蛋白酶体抑制剂适用为治疗多发性骨髓瘤患者，患者曾接收至少两种既往治疗包括硼替佐米和一种免疫调节药和曾证实疾病进展或末次治疗完成的60天内。

批准是根据反应率。

尚未证明临床获益，例如活存或症状改善。

（1，14）

剂量和给药方法

（1）每周连续2天历时2至10分钟静脉给药共三周（第1，2，8，9，15，和16天），接着12-天休息期（第17至28天）。

（2.1）

（2）推荐疗程1剂量是20mg/m2/day和如果耐受增加第2疗程剂量和随后疗程剂量至27mg/m2/day。

（2.1）

（3）给药前和后水化患者。

（2.2）

（4）在所有第1疗程剂量前用地塞米松预先给药。

在第一疗程剂量递增期，和如果发生或再次出现输注反应症状时。

（2.3）

（5）根据毒性修改给药。

（2.4）

剂型和规格

单次使用小瓶：

60mg无菌冻干粉（3）

禁忌证

无（4）

警告和注意事项

（1）心脏不良反应包括心衰和缺血：

监视心脏并发症。

及时治疗和中止KYPROLIS。

（2.4，5.1）

（2）肺动脉高压：

如果怀疑中止给药。

（2.4，5.2）

（3）肺部并发症：

监视和立即处理呼吸困难，中断KYPROLIS直至症状已解决或恢复至基线。

（2.4，5.3）

（4）输注反应：

用地塞米松预先给药预防。

（2.3）

（5）忠告患者如果发生症状立即寻医学注意。

（5.4）

（6）血小板减少：

监视血小板计数；当临床上指示减低或中断给药。

（2.4，5.6）

（8）胚胎胎儿毒性：

KYPROLIS可致胎儿危害。

有生育能力女性当正在治疗时应避免成为妊娠。

（5.8，8.1）

不良反应

最常报道的不良反应（发生率≥30%）是疲乏，贫血，恶心，血小板减少，呼吸困难，腹泻，和发热.（6）

为报告怀疑不良反应，联系OnyxPharmaceuticals，Inc.公司电话1-877-669-9121或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

特殊人群中使用

•正在透析患者：

透析操作后给予KYPROLIS。

（8.6）

完整处方资料

1适应证和用途

KYPROLIS是适用为多发性骨髓瘤患者的治疗，患者曾接收至少两种既往治疗包括硼替佐米和一种免疫调节药和已证实疾病进展或末次治疗的完成60天内。

批准是根据反应率[见临床研究（14.1）]。

尚未证明临床获益，例如活存或症状改善。

2剂量和给药方法

2.1给药指导

KYPROLIS静脉历时2至10分钟给药，在两连续天，每周共3周（第1，2，8，9，15,和16天），接着是12天休息期（第17至28天）。

被考虑一个治疗疗程各28天期（表1）。

在疗程1中，KYPROLIS被给予在剂量20mg/m2。

如在疗程1中耐受，在疗程2开始剂量应被递增至27mg/m2和在随后疗程中继续27mg/m2。

治疗可继续直至疾病进展或直至发生不能接受的毒性[见剂量和给药方法（2.4）]。

用患者在基线时真实体表面积计算剂量。

患者体表面积大于2.2m2应接受一个根据体表面积2.2m2剂量。

对体重变化小于或等于20%不需要做剂量调整。

 2.2水化和液体监视

水化患者以减低用KYPROLIS治疗的肾毒性和肿瘤溶解综合征（TLS）的风险[见警告和注意事项（5.5）]。

治疗自始至终维持适当液体容积状态和严密监视血液化学。

在疗程1中，每次剂量前给予250mL至500mL的静脉注射生理盐水或其他适当静脉用液体。

当KYPROLIS给予后需要时给予另外250mL至500mL静脉液体。

在随后疗程中当需要时基线静脉注射水化。

在这个时期还监视患者对液体超载[见警告和注意事项（5.1）]。

2.3地塞米松[Dexamethasone]预先给药

疗程1期间所有KYPROLIS剂量前用4mg地塞米松口服或静脉预先给药和疗程期间第一剂量递增至27mg/m2所有KYPROLIS给药前减低输注反应的发生率和严重程度[见警告和注意事项（5.4）]。

如果这些症状发生或再出现随后疗程期间，再开始预先给药（4mg口服或静脉）。

2.4剂量修饰根据毒性

在表2展示建议行动和剂量修饰。

 2.5给药注意事项

在一个单次使用小瓶含KYPROLIS的量（60mgcarfilzomib）可能超过需要剂量。

为预防超量给药应谨慎小心使用计算输送的量。

KYPROLIS不要与其他医学产品混合或给予。

KYPROLIS给予前和后立即应用生理盐水或或5%葡萄糖注射液，USP冲冼静脉给药线。

不应推注给予KYPROLIS。

应历时2至10分钟给予KYPROLIS。

2.6为静脉给药重建和配制

KYPROLIS小瓶不含抗微生物防腐剂和只意向单次使用。

为开封的KYPROLIS小瓶当贮存在原包装内在2°C至8°C（36°F至46°F），在包装上指示的日期前是稳定的。

配制好溶液含2mg/mL浓度carfilzomib。

在重建配制前阅读完整配制准备指导。

重建/配制步骤：

1.使用前即刻从冰箱去除小瓶。

2.按无菌术每小瓶通过缓慢注入29mL无菌注射用水，USP重建，向小瓶内璧直接注射溶液室起泡最小化。

3.温和搅拌和/或缓慢倒置小瓶约1分钟，或直至任何饼或粉发生完全溶出。

不要摇动避免生成泡沫。

如发生泡沫，让溶液静置在小瓶内约2至5分钟，直至泡沫消退。

4.在配制好后，KYPROLIS准备静脉给药。

配制好产品应是透明，无色溶液。

如观察到变色或颗粒，不要使用配制好产品。

5.当在静脉输注袋内给药，从小瓶抽吸计算剂量[见剂量和给药方法（2.1）]和稀释至50mL5%葡萄糖注射液，USP静脉输注袋。

6.立即遗弃含未使用部分小瓶。

在表3中显示配制好KYPROLIS在各种温度和容器条件下的稳定性。

3剂型和规格

KYPROLIS单次使用小瓶含60mg的无菌，白色至灰白色carfilzomib冻干饼或粉。

4禁忌证

无。

5警告和注意事项

5.1心脏骤停，充血性心衰，心肌缺血

KYPROLIS给药当天内曾发生由于心脏骤停死亡。

KYPROLIS给药后曾发生有左心室功能减低或心肌缺血充血性心衰的新发作或预先存在的恶化。

7%患者报道心衰事件（如，充血性心衰，肺水肿，射血分量减低）。

监视心脏并发症和迅速处理。

对3或4级心事件不给KYPROLIS直至恢复和根据获益/风险评估考虑是否再开始KYPROLIS[见剂量和给药方法（2.4）]。

在前面的6个月有纽约心脏协会III和IV类心衰，心肌梗死，和药物未控制的传导异常患者是不合格临床试验。

这些患者对心脏并发症风险可能更大。

5.2肺动脉高压

用KYPROLIS治疗患者中曾报道2%肺动脉高压（PAH）和低于1%患者中是3级或以上。

指示用心影像和/或其他检验评价。

对肺动脉高压不给KYPROLIS直至解决或恢复至基线和根据一个获益/风险评估考虑是否再开始KYPROLIS[见剂量和给药方法（2.4）]。

5.3肺部并发症

纳入临床试验患者报道35%呼吸困难，报道5%发生3级呼吸困难；无4级事件，和1例死亡（5级）。

立即监视和处理呼吸困难；中断KYPROLIS直至症状已解决或恢复至基线[见剂量和给药方法（2.4）和不良反应（6.1）]。

5.4输注反应

输注反应的特征是全身症状谱包括发热，寒冷，关节痛，肌肉痛，面潮红，面水肿，呕吐，软弱，气短，低血压，昏厥，胸闷，或心绞痛。

这些反应可能发生在KYPROLIS给药后立即或至24小时。

KYPROLIS给药前给予地塞米松减低反应的发生率和严重性[见剂量和给药方法（2.3）]。

告知患者风险和症状，和如出现输注反应症状联系医生[见患者咨询资料（17）]。

5.5肿瘤溶解综合征

KYPROLIS给药后<1%患者发生肿瘤溶解综合征（TLS）。

多发性骨髓瘤和高肿瘤负荷患者应被考虑是处在对TLS高危风险。

接受KYPROLIS前，确保患者被充分水化[见剂量和给药方法（2.2）]。

治疗期间监视TLS的证据，和及时处理。

中断KYPROLIS直至TLS被解决[见剂量和给药方法（2.4）]。

5.6血小板减少

KYPROLIS引起血小板减少有血小板最低值发生在美国28-天疗程第8天左右和到下一个28-天疗程开始恢复至基线。

在多发性骨髓瘤患者中，36%患者经受血小板减少，包括10%患者4级。

KYPROLIS给药后血小板减少导致1%患者中减低剂量和<1%患者中终止用KYPROLIS治疗。

用KYPROLIS治疗期间频繁监视血小板计数。

当临床上指示时减低或中断给药[见剂量和给药方法（2.4）]。

5.7肝毒性和肝衰竭

曾报道（<1%）肝衰竭病例，包括致死病例。

KYPROLIS可引起血清转氨酶和胆红素升高。

经受3级或以上血清转氨酶升高，胆红素，或其他肝异常患者不给KYPROLIS直至解决或恢复至基线。

解决后如考虑适当时再开始KYPROLIS。

频繁监视肝酶[见剂量和给药方法（2.4）和不良反应（6.1）]。

5.8胚胎胎儿毒性

当妊娠妇女给KYPROLIS时根据其作用机制和在动物中发现可能致胎儿危害。

在妊娠妇女中没有用KYPROLIS的适当和对照良好研究。

在妊娠兔中在剂量低于在人类中患者接受推荐剂量，Carfilzomib致胚胎胎畜毒性。

应劝告有生育潜能女性当正在用KYPROLIS治疗时避免成为怀孕。

如果妊娠期间正在使用，或如当服用此药时患者成为妊娠，患者应被告知对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用（8.1）]。

6不良反应

在说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应：

（1）心脏骤停，充血性心衰，心肌缺血[见警告和注意事项（5.1）]

（2）肺动脉高压[见警告和注意事项（5.2）]

（3）肺部并发症[见警告和注意事项（5.3）]

（4）输注反应[见警告和注意事项（5.4）]

（5）肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.5）]

（6）血小板减少[见警告和注意事项（5.6）]•

（7）肝毒性和肝衰竭[见警告和注意事项（5.7）]

在多发性骨髓瘤患者临床试验中观察到对KYPROLIS的最常见不良反应（发生率30%或更大）是疲乏，贫血，恶心，血小板减少，呼吸困难，腹泻，和发热。

6.1临床试验安全性经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

总共526例复发和/或难治多发性骨髓瘤患者接收KYPROLIS作为单药治疗或用预先给药。

患者接收中位四个治疗疗程中位累积KYPROLIS剂量为993.4mg。

在末次给予KYPROLIS的30天内由于所有原因死亡发生在37/526例（7%）患者。

在5例患者中死亡不归咎于疾病进展是心脏（急性冠状动脉综合征，心脏骤停，心脏病），在4例患者中最终器官衰竭（多器官衰竭，肝衰竭，肾衰），在4例患者中感染（败血症，肺炎，呼吸道细菌感染），各在1例患者中呼吸困难和颅内出血，和发现1例患者未知原因死亡。

在45%患者中报道严重不良反应。

最常见严重不良反应是肺炎（10%），急性肾衰（4%），发热（3%），和充血性心衰（3%）。

在15%的患者发生不良反应导致终止KYPROLIS而包括充血性心衰（2%），心脏骤停，呼吸困难，血肌酐增高，和急性肾衰（各1%）。

在表4中展示发生率10%或以上的不良反应。

选择性不良药物反应的描述

肾事件

最常见肾不良反应是增加血液肌酐（24%）和肾衰（9%），严重程度大多数是1级或2级。

在6%患者中发生3级肾不良反应和在1%患者中发生4级事件。

由于血肌酐增高和急性肾衰终止各为1%。

1例患者发生有同时败血症和肾功能恶化的死亡[见剂量和给药方法（2.4）]。

外周神经病

在纳入临床试验患者中14%发生外周神经病（包括周边感觉神经病和周边运动神经病的所有事件）。

在1%患者中发生3级外周神经病。

在<1%患者中发生严重外周神经病事件，导致<1%患者减低剂量和<1%患者终止治疗。

建议中断或终止治疗[见剂量和给药方法（2.4）]。

疱疹病毒感染

报道2%患者中带状疱疹再激活。

对带状疱疹病毒感染史患者考虑抗病毒预防。

7药物相互作用

Carfilzomib主要通过肽酶和环氧化物水解酶活性被代谢，和其结果carfilzomib的药代动力学图形可能不受同时给予细胞色素P450抑制剂和诱导剂的影响。

预计Carfilzomib不影响其他药物的暴露[见临床药理学（12.3）]。

8特殊人群中使用

8.1妊娠

妊娠类别D[见警告和注意事项（5.8）].

应劝告生殖潜能女性当正在用KYPROLIS治疗时避免成为妊娠。

根据其作用机制和在动物中发现，当给予妊娠妇女KYPROLIS时可能致胎儿危害。

在怀孕兔中在剂量低于接受推荐剂量患者Carfilzomib致胚胎胎畜毒性。

如妊娠期间使用KYPROLIS，或如患者在服用此药时成为妊娠，应告知患者对胚胎的潜在危害。

在器官形成期Carfilzomib被静脉给予怀孕大鼠和兔，在大鼠中剂量0.5，1，和2mg/kg/day和在兔中0.2，0.4，和0.8mg/kg/day。

在任何被试验剂量Carfilzomib不是致畸胎剂。

在兔中，在剂量≥0.4mg/kg/day植入前丢失增加和在母体毒性剂量0.8mg/kg/day，早期再吸收和植入后丢失增加和胎畜体重减轻。

根据体表面积在兔中剂量0.4和0.8mg/kg/day分别是在人中推荐剂量27mg/m2的约20%和40%。

8.3哺乳母亲

不知道KYPROLIS是否排泄至人乳汁中。

因为许多药物排泄至人乳汁和因为对哺乳婴儿来自KYPROLIS潜在的严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物对母亲的重要性。

8.4儿童使用

尚未确定Kyprolis在儿童患者中的安全性和有效性。

8.5老年人使用

KYPROLIS的研究中，未观察到小于65岁和65岁和以上患者间安全性和疗效临床上有意义的差别。

8.6肾受损

在一项2期试验在有正常肾功能和有轻度，中度，和严重肾受损患者和进行慢性透析患者中评价KYPROLIS的药代动力学和安全性。

患者平均被治疗5.5疗程，疗程1用KYPROLIS剂量15mg/m2，疗程2为20mg/m2，和疗程3和以上为27mg/m2。

KYPROLIS的药代动力学和安全性不受基线肾受损程度影像，包括用透析患者。

因为尚未研究KYPROLIS浓度的透析清除率，应在透析操作后给予药物[见临床药理学（12.3）]。

8.7肝受损

尚未在基线肝受损患者中评价KYPROLIS的安全性，疗效和药代动力学。

KYPROLIS临床试验排除以下实验室数值患者：

ALT/AST3×正常上限（ULN）和胆红素2×ULN[见临床药理学（12.3）]。

8.8心脏受损

对临床试验有纽约心脏协会III和IV类别心衰患者是不合格的、尚未评价这个人群中的安全性。

10药物过量

对KYPROLIS药物过量无已知特异性抗毒物。

药物过量事件中，监视患者和提供适当支持性护理。

11一般描述

注射用KYPROLIS（carfilzomib）是一种抗肿瘤药物只供利用静脉使用。

KYPROLIS是一种无菌，白色至灰白色冻干粉和可得到单次使用小瓶。

每小瓶KYPROLIS含60mg的carfilzomib，3000mg磺丁基醚β-环糊精，57.7mg枸橼酸，和氢氧化钠为调整pH（目标pH3.5）。

Carfilzomib是一种修饰的四肽基环氧化物，分离为游离碱结晶。

Carfilzomib的化学名是（2S）-N-（（S）-1-（（S）-4-methyl-1-（（R）-2-methyloxiran2-yl）-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl）-2-phenylethyl）-2-（（S）-2-（2-morpholinoacetamido）4-phenylbutanamido）-4-methylpentanamide。

Carfilzomib结构如下：

Carfilzomib是一种结晶物质分子量719.9。

分子式为C40H57N5O7。

Carfilzomib是实际上不溶于水，和在酸性条件非常轻微溶解。

12临床药理学

12.1作用机制

Carfilzomib是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒。

Carfilzomib有抗增殖和凋亡活性在体外在实体和血液学中粒细胞。

在动物中，carfilzomib抑制蛋白酶体活性在血液和组织和在多发性骨髓瘤，血液学，和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。

12.2药效动力学

当在首次剂量后1小时测定血液时，静脉给予carfilzomib导致蛋白酶体糜蛋白酶样活性的抑制。

在疗程1的第1天，在15mg/m2剂量时外周血单核细胞（PBMCs）中蛋白酶体抑制范围从79%在89%，和在20mg/m2时从82%至83%。

此外，在20mg/m2carfilzomib给药导致免疫蛋白酶体的LMP2和MECL1亚单位抑制范围分别为从26%至32%和41%至49%。

每周给予Carfilzomib首次给药后，蛋白酶体抑制维持≥48小时。

12.3药代动力学

吸收：

单次静脉剂量27mg/m2后Cmax和AUC分别为4232ng/mL和379ng▪hr/mL。

重复剂量15和20mg/m2carfilzomib后，疗程1第1和15或16天全身暴露（AUC）和半衰期相似，提示无全身carfilzomib积蓄。

在20和36mg/m2剂量间，暴露存在依赖剂量增加。

分布：

20mg/m2剂量carfilzomib平均稳态分布容积是28L。

当在体外试验，跨越0.4至4微克分子浓度范围carfilzomib与人血浆蛋白的结合平均97%。

代谢：

Carfilzomib被迅速和广泛地代谢。

在人血浆和尿中测得的主要代谢物，和在体外被人肝细胞生成，是carfilzomib的多肽片段和二醇，提示肽酶裂解和环氧化物水解是代谢的主要途径。

细胞色素P450-介导机制在carfilzomib代谢总体中起次要作用。

代谢物无已知的生物学活性。

消除：

静脉给予剂量≥15mg/m2后，carfilzomib被迅速从全身循环清除，疗程1第1天半衰期≤1小时。

全身清除率范围从151to263L/hour，和超过肝血流，提示carfilzomib是大部分肝外清除。

尚未确定在人中carfilzomib的消除途径特点。

年龄：

在154例患者已接收IV剂量20mg/m2疗程1（第1天）首次剂量后群体药代动力学数据的分析显示<65岁和≥65岁患者间暴露无临床意义差别。

性别：

在群体药代动力学研究中男性和女性患者间平均剂量归一化AUC和Cmax值有可比性。

肝受损：

在有肝受损患者中未进行KYPROLIS的药代动力学研究。

[见警告和注意事项（5.7）].

肾受损：

一项43例多发性骨髓瘤患者中进行药代动力学研究，患者有不同程度肾受损并按其肌酐清除率（CLcr）被分类为以下组别：

正常功能（CLcr>80mL/min，n=8），轻度受损（CLcr50–80mL/min，n=12），中度受损（CLcr30–49mL/min，n=8），严重受损（CLcr<30mL/min，n=7），和慢性透析（n=8）。

KYPROLIS被历时2至10分钟静脉给予，连续两天，每周共3周（第1，2，8，9，15,和16天），接着是每28天12天休息期。

患者接受初始剂量15mg/m2，如在疗程1中15mg/m2被很好耐受，在疗程2开始可能被递增至20mg/m2。

在这项研究中，肾功能状态对单次或重复剂量给药后carfilzomib的清除率或暴露无影响[见特殊人群中使用（8.6）]。

细胞色素P450：

一项在体外研究中用人肝微粒体，carfilzomib显示对人细胞色素CYP3A4/5适度的直接和时间依赖性抑制性效应。

在体外研究表明在培养的新鲜人肝细胞中carfilzomib不诱导人CYP1A2和CYP3A4。

在carfilzomib的总体代谢中细胞色素P450-介导机制起次要作用。

一项17例患者临床试验用口服咪达唑仑[midazolam]作为一种CYP3A探针证实咪达唑仑的药代动力学不受同时carfilzomib给药影响。

预计KYPROLIS不抑制CYP3A4/5活性和/或影响对CYP3A4/5底物的暴露。

P-gp:

 CarfilzomibisaP-糖蛋白（P-gp）substrate和showedmarginalinhibitoryeffectsonP-gpinaCaco-2单层系统.GiventhatKYPROLISisadministrated静脉和被广泛代谢，the药代动力学profileofKYPROLISisunlikelytobeaffectedbyP-gp抑制剂或诱导剂.

13非临床毒理学

13.1癌发生，突变发生，和生育力受损

尚未用carfilzomib进行致癌性研究。

在外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验Carfilzomib是染色体断裂剂。

在体外细菌回复突变（Ames）试验Carfilzomib不是致突变剂和在体内小鼠骨髓微核试验不是染色体断裂剂。

尚未用carfilzomib进行生育能力研究。

在大鼠28天重复给药和猴毒性研究或在大鼠6个月和猴9个月慢性毒性研究期间未注意到对生殖组织的影响.

13.2动物毒理学和/或药理学

猴单次静脉推注剂量carfilzomib在3mg/kg（根据体表面积为人推荐剂量27mg/m2的约1.3倍经受低血压，心率增加，和血清肌钙蛋白T水平增高。

大鼠中重复静脉推注给予carfilzomib在≥2mg/kg/剂量和在猴中用临床上使用相似的方案2mg/kg/剂量导致由于心血管发生毒性（心衰，心纤维化，心包积液，心出血/退行性变），胃肠道（坏死/出血），肾（肾小球性肾病，肾小管坏死，功能不全），和肺（出血/炎症）系统。

在大鼠中剂量2mg/kg/剂根据体表面积为人推荐剂量27mg/m2的约一半。

根据体表面积在猴中剂量2mg/kg/剂是约等于人推荐剂量。

14临床研究

14.