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HaoeyouUnituxindinutuximab
Unituxin(dinutuximab)
通用名dinutuximab
商用名UNITUXIN
英文名UNITUXIN(dinutuximab)injection
批准时间2015
批准文号NDC66302-014-01
美国FDA批准Unituxin第一个治疗高风险神经母细胞瘤
批准日期:
2015年3月10日;公司:
UnitedTherapeuticsCorporation
3月10日,美国FDA批准Unituxin(Dinutuximab)作为一线治疗药物的一部分用于高风险神经母细胞瘤儿科患者,这种一种通常发生在幼儿身上的癌症。
神经母细胞瘤是一种罕见的癌症,它形成于不成熟的神经细胞。
这种疾病通常起始于肾上腺,但还可能在腹部、胸部或脊柱附近的神经组织发展。
神经母细胞瘤通常发生在五岁以下的儿童身上。
据美国国家癌症研究所提供的信息,神经母细胞瘤在儿童中的发病率大约为十万分之一,男孩中的发病率略高。
美国每年预计会有650个神经母细胞瘤新病例被确诊。
尽管进行积极治疗,但只有40%到50%的高风险神经母细胞瘤患者有长期生存的机会。
Unituxin是一种抗体,它可以绑定到神经母细胞瘤细胞的表面。
Unituxin被批准用作综合治疗方案的一部分,包括手术、化疗及放射治疗,适用于对之前一线多种药物、综合治疗至少达到部分响应的患者。
"Unituxin标志着首款获批专门用于高风险神经母细胞瘤患者治疗的药物,"FDA药品评价与研究中心代谢及肿瘤产品办公室主任、医学博士Richard称。
"Unituxin通过提供一种治疗选择满足了一个关键的需求,它可以延长高风险神经母细胞瘤儿童患者的生存期。
"
FDA授予了Unituxin优先审评及孤儿药资格。
与标准审评相比,优先审评将这款药物申请的审评时间缩短了4个月,优先审评授予那些如果获得批准,将能对严重疾病治疗的安全性及有效性提供明显改善的药物。
孤儿药资格授予那些旨在治疗罕见疾病的药物。
对于这次批准,FDA还向UnitedTherapeutics发布了一项罕见儿科疾病审评券,它可授予以后不符合优先审评的一款药物申请优先审评。
这是FDA自发起罕见儿科疾病审评券项目以来发布的第二个罕见儿科疾病优先审评,这一项目旨在鼓励用于某些罕见儿科疾病预防及治疗的新型治疗药物的开发。
Unituxin的安全性及有效性在一项由226名患有高风险神经母细胞瘤儿科受试者的试验中得到评价,这些患者的肿瘤在经多药化疗及手术后接受其它大剂量化疗后缩小或消失,他们后来接受骨髓移植支持及放射治疗。
受试者被随机配给一种口服维甲酸药物异维甲酸(RA)或Unituxin与白介素-2、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子及RA的合并用药,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子被认为可通过刺激免疫系统来增强Unituxin的活性。
治疗后3年,63%的Unituxin合并治疗受试者仍存活,并且肿瘤不再增长或复发,相比之下,仅以RA治疗的受试者只有46%的人达到这一结果。
在一项更新的预后分析中,73%的Unituxin合并治疗受试者仍存活,相比之下,仅以RA治疗的受试者只有58%的人达到这一结果。
Unituxin携带一项黑框警告,提醒患者及卫生保健专业人员Unituxin可刺激神经细胞,引起严重疼痛,需要静脉注射麻醉剂进行治疗,还能引起神经损伤及危及生命的输注重反应,包括输液期间或完成后不久出现上呼吸道肿胀、呼吸困难及低血压。
Unituxin还可能引起其它严重副作用,包括感染、眼部疾病、电解质异常及骨髓抑制。
Unituxin最常见副作用有剧烈疼痛、发热、低血小板计数、输液反应、低血压、血液盐水平低(低钠血症)、肝酶升高、贫血、呕吐、腹泻、低血钾、毛细管泄漏综合症(特点是大量血浆及其它血液成分从血管泄漏到邻近体腔和肌肉)、抗感染白细胞(中性粒细胞减少和淋巴细胞)数量降低、荨麻疹及低血钙。
Unituxin由马里兰州银泉的UnitedTherapeutics上市销售。
适应证和用途
Unituxin(dinutuximab)是适用与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),白介素-2(IL-2)和13-顺-视黄酸(RA)联用,为有高风险神经母细胞瘤对以前一线多药,多模式治疗前至少实现一个部分缓解反应儿童患者的治疗。
剂量和给药方法
每个疗程Unituxin开始前证实患者有适当血液学,呼吸,肝,和肾功能。
每次Unituxin输注开始前需要给予预先药物和水化。
推荐剂量
Unituxin的推荐剂量是17.5mg/m2/day历时10至20小时静脉输注给予共4连续天共最大5个疗程。
输注速率开始为0.875mg/m2/hour共30分钟。
输注速率可被逐渐地增加当对最大速率1.75mg/m2/hour耐受。
遵循对不良反应剂量调整指导。
对疼痛处理要求预-治疗和指导原则
静脉水化
每次Unituxin输注开始前给予0.9%氯化钠注射液,USP10mL/kg作为历时一个小时静脉输注。
镇痛药
Unituxin开始前静脉立即地给予硫酸吗啡[morphinesulfate](50µg/kg)和然后Unituxin期间和完成后共2小时继续作为一个硫酸吗啡滴注在输注速率20至50µg/kg/hour。
需要时为疼痛给予另外的25µg/kg至50µg/kg静脉剂量硫酸吗啡至每2小时1次接着在临床上稳定患者通过增加硫酸吗啡输注速率。
如硫酸吗啡不能被耐受考虑使用芬太尼[fentanyl]或氢吗啡酮[hydromorphone]。
如用疼痛不能被阿片类适当处理,考虑使用加巴喷丁[gabapentin]或利多卡因[lidocaine]与静脉吗啡在一起。
抗组织胺和退热药
给与一种抗组织胺例如苯海拉明[diphenhydramine](0.5至1mg/kg;最大剂量50mg)Unituxin开始前20分钟历时10至15分钟静脉和当被耐受Unituxin输注期间每4至6小时。
对发热或疼痛每次Unituxin输注前20分钟和需要时每4至6小时给予对乙酰氨基酚[acetaminophen](10至15mg/kg;最大剂量650mg)。
为控制持续发热或疼痛当需要时给予布洛芬[ibuprofen](5至10mg/kg)每6小时。
剂量调整
通过中断输注处理不良反应,减低输注速率,减低剂量,或永久终止Unituxin。
为制备和给药指导
制备
贮存小瓶在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。
避光保护贮存在外纸盒。
不要冻结或摇动小瓶。
给药前肉眼观察颗粒物质和变色。
如溶液呈云雾状,已明显变色,或含颗粒物质不要给予Unituxin和遗弃单次使用小瓶。
从单次使用小瓶无菌地抽吸需要的Unituxin容积和注入一个100mL的0.9%氯化钠注射液,USP袋。
通过倒置轻轻混合。
不要摇动。
遗弃小瓶的未使用内容物。
贮存已稀释Unituxin溶液冰箱(2°C至8°C),在制备4小时内开始输注。
遗弃制备后已24小时已稀释Unituxin溶液。
给药
只静脉给予已稀释的Unituxin[见剂量和给药方法(2.1)]。
不要静脉推注或丸注给予Unituxin。
剂型和规格
注射液:
17.5mg/5mL(3.5mg/mL)溶液在单次使用小瓶中。
禁忌证
在有对dinutuximab过敏反应史患者禁忌Unituxin。
警告和注意事项
严重输注反应
严重输注反应需要禁忌干预包括血压支持,支气管治疗,皮质激素,输注速率减慢,输注中断,或永久终止ofUnituxin包括面和上呼吸道水肿,呼吸困难,支气管痉挛,喘鸣,荨麻疹,和低血压。
输注反应一般地发生Unituxin输注期间或完成的24小时内。
由于重叠体征和症状,在有些病例中不可能区别输注反应和超敏性反应间。
在研究1中,在Unituxin/13-顺-视黄酸(RA)组患者严重(3或4级)输注反应发生35例(26%)与之比较单独接受RA患者1例(1%)。
在Unituxin/RA组发生严重荨麻疹17例(13%)患者但RA组未发生。
在Unituxin/RA组,严重不良反应与过敏反应一致和导致永久终止Unituxin发生2例(1%)患者。
此外,在研究2中1例(0.1%)患者曾接受Unituxin后有多次心跳骤停和死于24小时内。
每次Unituxin给药前,需要给予静脉水化和用抗组织胺,镇痛药,和退热药预先给药。
在可得到心肺复苏药物和仪器一种情况下,每次Unituxin输注期间和完成后至少共4小时严密监视患者输注反应的体征和症状。
对轻度至中度输注反应例如短暂皮疹,发热,寒颤,和局部化荨麻疹对抗组织胺或退热药及时反应,减慢Unituxin输注速率和密切监视。
对严重或延长的输注反应立即中断或永久终止Unituxin和开始支持处理。
对危及生命输注反应永久终止Unituxin和开始支持处理。
疼痛和周边神经病变
疼痛
在研究1中,在Unituxin/RA组114例(85%)被治疗患者经受疼痛尽管用镇痛药包括硫酸吗啡输注预先治疗。
在Unituxin/RA组严重(3级)疼痛发生68例(51%)患者相比较RA组为5例(5%)患者。
疼痛典型地发生在Unituxin输注期间和最常报道为腹痛,全身疼痛,肢体疼痛,背痛,神经痛,肌肉骨骼胸痛,和关节炎。
用镇痛药预先给药包括每次给予Unituxin前静脉阿片类和继续镇痛药直至Unituxin完成后2小时。
对严重疼痛,减慢Unituxin输注速率至0.875mg/m2/hour。
如果尽管输注速率减慢和开始最大支持措施疼痛不能适当地控制,终止Unituxin。
周边神经病变
在研究1中,在Unituxin/RA组2例(1%)患者发生严重(3级)周边感觉神经病变和2例(1%)患者发生严重周边运动神经病变。
单独用RA治疗患者没有经受严重周边神经病变。
在研究1中未记录周边神经病变发生时间和可逆转性。
在研究3中,没有患者经受周边运动神经病变。
经受任何严重程度周边感觉神经病变9例(9%)患者周边感觉神经病变的中位(最小,最大)时间为9(3,163)天。
在成年患者与儿童患者比较抗-GD2抗体治疗的神经病性影响似乎更严重。
在12例有转移黑色素瘤成年患者进行一项相关抗-GD2抗体研究,2例(13%)患者发生严重运动神经病变。
一例患者发生下肢虚弱和不能走路尺寸共约6周。
另一例患者发生严重下肢虚弱导致没有辅助不能走路持续共约16周和神经源性膀胱持续共约3周。
在此例没有记录运动神经病变完全解决。
在有2级周边运动神经病变,3级感觉神经病变干扰每天活动共超过2周,或4级感觉神经病变患者永久终止Unituxin。
毛细血管渗漏综合征
在研究1中,在Unituxin/RA组严重(3至5级)毛细血管渗漏综合征发生31例(23%)患者和单独用RA治疗患者没有。
此外,在Unituxin/RA组9例(6%)患者报道毛细血管渗漏综合征为严重不良反应和单独用RA治疗患者没有。
在有症状性或严重毛细血管渗漏综合征患者立即中断或终止Unituxin和开始支持处理。
低血压
在研究1中,在Unituxin/RA组中发生严重(3或4级)低血压22例(16%)患者相比较RA组无患者。
每次Unituxin输注前,需要给予静脉水化。
Unituxin治疗期间密切监视血压。
在有症状性低血压,收缩压(SBP)低于对年龄正常低限,或SBP减低与基线比较多于15%患者立即中断或终止Unituxin和开始支持处理。
感染
在研究1中,严重(3或4级)菌血症需要静脉抗菌素或其他紧急干预,在Unituxin/RA组发生17(13%)患者与之比较单独用RA治疗患者5例(5%)。
在Unituxin/RA组败血症发生24例(18%)患者和RA组为10例(9%)患者。
严密监视患者全身感染的体征和症状和发生全身感染患者中短暂终止Unituxin直至感染解决。
眼的神经学疾病
在研究1,2,或3,用Unituxin治疗患者经受2或更多眼的神经学疾病包括视力模糊,畏光,瞳孔散大,固定或不对等瞳孔,视神经疾病,眼睑下垂,和视乳头水肿。
在研究1中,在Unituxin/RA组3例(2%)患者经受视力模糊,相比较RA组没有患者。
在Unituxin/RA组复视,瞳孔散大,和不等同瞳孔大小各发生1例患者,相比较RA组没有患者。
在研究1中未记录眼疾病发生是时间。
在研究3中,眼疾病发生在16(15%)患者,和3(3%)患者眼疾病的解决没有记录。
在记录有解决病例中,眼疾病的中位时间为4天(范围:
0,221天)。
在经受瞳孔散大有对光反射迟钝或其他视力障碍未丧失视力的患者中断Unituxin。
对解决和如必要用Unituxin继续治疗,减低Unituxin剂量50%。
剂量减低后有眼疾病复发体征或症状患者和in经受视力丧失患者永久终止Unituxin。
骨髓抑制
在研究1中,在Unituxin/RA组患者与单独用RA治疗患者比较,严重(3或4级)血小板减少(39%相比25%),贫血(34%相比16%),中性粒细胞减少(34%相比13%),和发热性中性粒细胞减少(4%相比0患者)更常见发生。
用Unituxin治疗期间密切监视外周边血计数。
电解质异常
在研究1中接受Unituxin/RA患者至少25%发生电解质异常,包括低钠血症,低钾血症,和低钙血症,在Unituxin/RA组中,严重(3或4级)低钾血症和低钠血症分别发生37%和23%患者,与之比较RA组分别2%和4%患者。
在12例有转移黑色素瘤成年患者中进行一项相关抗GD2抗体研究中,2例(13%)患者发生不适当抗利尿激素分泌的综合征导致严重低钠血症。
用Unituxin治疗期间每天监视血清电解质。
非典型溶血性尿毒症综合征
在研究2中在2例被纳入患者接受第一疗程dinutuximab后发生,在缺乏记录的感染溶血性尿毒症综合征和导致肾功能不全,电解质异常,贫血,和低血压。
在一例患者用Unituxin再次激发非典型溶血性尿毒症综合征。
对溶血性尿毒症综合征征象永久终止Unituxin和开始支持性处理。
胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制,当给予妊娠妇女Unituxin可能致胎儿危害。
忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
忠告有生殖潜能女性治疗期间,和末次剂量Unituxin后共2个月使用有效避孕。
不良反应
临床实验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,CRESEMBA临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
数据反映在一项开放,随机化或单臂临床试验在推荐剂量和时间表在1021例被纳入有高风险神经母细胞瘤患者对Unituxin的暴露。
纳入前,患者接受治疗由诱导联合化疗,最大可行手术切除,清髓巩固化疗接着自体造血干细胞移植,和放疗对残余软组织疾病所组成。
患者接受Unituxin与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),白介素-2(IL-2)和13-顺-视黄酸(RA)联用。
在研究1中自体造血干细胞移植开始95天内后治疗,在研究2中自体造血干细胞移植210天内,而在研究3中自体造血干细胞移植110天内。
在一项随机化,开放,多中心研究(研究1),134例患者接受dinutuximab与GM-CSF,IL-2和RA(Unituxin/RA组)联用,包括109例随机化患者和25例患者有活检-证明的残留疾病被非-随机赋予接受dinutuximab。
总共106例随机化患者单独接受RA(RA组)。
在纳入时患者有中位年龄3.8岁(范围:
0.94至15.3岁),和主要是男性(60%)和白种人(82%).在研究1中,3级或以上严重程度不良反应被全面收集,但1或2级不良反应严重程度被零星收集和没有全面地收集实验室数据。
在Unituxin/RA组约71%患者和在RA组77%患者完成计划治疗。
在Unituxin/RA组为提早终止研究治疗最常见理由是不良反应(19%)和在RA组为进展疾病(17%)。
在Unituxin/RA组最常见不良药物反应(≥25%)是疼痛,发热,血小板减少,淋巴细胞减少,输注反应,低血压,低钠血症,谷丙转氨酶增加,贫血,呕吐,腹泻,低钾血症,毛细血管渗漏综合征,中性粒细胞减少,荨麻疹,低白蛋白血症,谷草转氨酶增加,和低钙血症。
在Unituxin/RA组最常见严重不良反应(≥5%)是感染,输注反应,低钾血症,低血压,疼痛,发热,和毛细血管渗漏综合征。
研究2是一项单臂,多中心扩展评估试验纳入有高风险神经母细胞瘤患者(N=783)。
在研究2中被报道的dinutuximab不良事件图形与在研究1中观察到相似。
研究3是一项多中心,单臂dinutuximab与GM-CSF,IL-2和RA联用安全性研究。
在研究3中,系统和全面地收集所有CTCAE级别的不良事件和实验室数据。
在研究3中纳入和治疗的104例患者中,77%患者完成研究治疗。
一般而言,在研究3中观察到dinutuximab的不良反应图形与在研究1中和研究2观察到相似。
在研究3中以下不良反应在研究1中在至少10%患者以前没有报告过:
鼻塞(20%)和喘息(15%)。
表7提供在研究3中实验室异常每患者发生率,
免疫原性
如同所有治疗性蛋白,用Unituxin治疗患者可能发生抗-药物抗体。
在临床研究中,来自研究252/284(18%)患者和来自研究3的13/103例(13%)患者对抗-dinutuximab结合抗体测试阳性。
在研究中对抗-dinutuximab结合抗体测试3.6%患者被检测。
但是,由于分析的缺限,不可能可靠地测定中和抗体的发生率。
抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。
此外,在某个分析中观察到抗体的发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学,样品处置,采样时间,同时药物,和所患疾病。
因为这些原因,比较对Unituxin抗体发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
药物相互作用
未曾用dinutuximab进行药物-药物相互作用研究。
在特殊人群中使用
妊娠
风险总结
根据其作用机制,当给予至某个妊娠妇女Unituxin可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。
没有在妊娠妇女研究和在动物中没有生殖研究告知药物关联风险。
单克隆抗体跨越胎盘转运以线性形式当妊娠进展,在妊娠第三个三个月转运量最大。
忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道对适用人群主要出生缺陷和流产的背景风险。
但是,在美国一般人群主要出生缺陷背景风险是2-4%和流产是临床上识别妊娠的15-20%。
哺乳
风险总结
在人乳汁中dinutuximab的存在,药物对哺乳喂养婴儿的影响,或药物对乳汁生成的影响没有可得到的信息。
但是,人乳汁存在IgG。
因为对哺乳喂养婴儿中严重不良反应潜能,忠告一位哺乳妇女用Unituxin治疗期间终止哺乳喂养。
生殖潜能女性和男性
避孕(女性)
Unituxin可能致胎儿危害。
忠告有生殖潜能女性治疗期间和末次剂量Unituxin后共2个月使用有效避孕。
儿童使用
根据一项在226例年龄11个月至15岁在有高风险神经母细胞瘤儿童患者患者(中位年龄3.8岁)进行开放,随机化(1:
1)试验的结果已确定Unituxin作为多药,多种模式治疗一部分的安全性和有效性。
纳入前,对以前对高风险神经母细胞瘤由诱导联合化疗,最大可行手术切除,清髓巩固化疗接着自体造血干细胞移植,和接受放疗对残余软组织疾病组成的一线治疗患者实现至少一个部分缓解反应。
患者随机化至Unituxin/13-顺-视黄酸(RA)臂(Unituxin/RA)接受直至5个疗程的Unituxin与联用另外疗程的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素-2(IL-2)加RA,接着一个疗程的单独RA。
随机化至RA臂患者接受直至6个疗程的RA单药治疗。
研究显示Unituxin/RA臂患者与在RA比患者比较一个在无事件生存和总体生存的改善。
老年人使用
未曾确定在老年患者Unituxin的安全性和有效性。
肾受损
在有肾受损患者未曾研究过Unituxin。
肝受损
在有肝受损患者未曾研究Unituxin。
一般描述
Unituxin(dinutuximab)是一个嵌合体单克隆抗体由鼠类可变重和轻链区和对重链IgG1和轻链kappa人恒定区组成。
Unituxin结合至糖脂二唾液酸神经节苷脂(GD2)。
Dinutuximab是在鼠类骨髓瘤细胞系,SP2/0中生产。
Unituxin是一种无菌,无防腐剂,清澈/无色至轻微乳白色溶液为静脉输注。
Unituxin在单次-使用17.5mg/5mL小瓶供应。
每小瓶含3.5mg/mL的dinutuximab,组氨酸(20mM),聚山梨醇20(0.05%),氯化钠(150mM),和注射用水;加入盐酸以调节pH至6.8。
临床药理学
作用机制
Dinutuximab与糖脂GD2结合。
神经母细胞瘤细胞上和神经外胚层来源正常细胞上,包括中枢神经系统和周边神经,表达这个糖脂。
Dinutuximab结合至细胞表面GD2和诱导GD2表达细胞至抗体-依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC)和补体-依赖细胞毒性(CDC)的细胞溶解。
药代动力学
通过在一项Unituxin与GM-CSF,IL-2,和RA联用的临床研究一个群体药代动力学分析评价dinutuximab的药代动力学。
在这项研究中,27例有高风险神经母细胞瘤儿童(年龄:
3.9±1.9岁)接受直至5个疗程的Unituxin在17.5mg/m2/day作为历时10至20小时静脉输注共4连续天每28天。
观察的最高血浆dinutuximab浓度(Cmax)为11.5µg/mL[20%,变异系数(CV)]。
在稳态均数分布容积(Vdss)是5.4L(28%)。
清除率为0.21L/day(62%)和随机体大小增加。
末端半衰期是10天(56%),
在有肾或肝受损患者中未进行正式药代动力学研究。
非临床毒理学
癌发生,突变发生,生育力受损
未进行动物研究评价dinutuximab的致癌性或致突变性潜能。
未在动物中进行专门研究检查dinutuximab对生育力的影响。
在大鼠进行一般毒理学研究未观察到对生殖器官明确的影响。
动物毒理学和/或药理学
非-临床研究提示dinutuximab-诱导神经病性疼痛是通过抗体与位于周边神经纤维和髓鞘的表面GD2抗原结合介导和随后补体依赖细胞毒性[CDC]和抗体-依赖细胞-介导细胞毒性[ADCC]活性的诱导作用。
临床研究
在一项随机化,开放,多中心试验,在有高风险神经母细胞瘤儿童患者中进行Unituxin的安全性和有效性评价。
所有患者曾接受以前治疗诱导联合化疗,最大可行手术切除,清髓巩固化疗组成接着通过自体造血干细胞移植,和对残余软组织疾病放疗。
第50天和第77天间自体造血干细胞移植后患者被随机化。
患者对自体造血干细胞移植前被要求有实现至少一个以前的部分缓解反应,第一线多种-模式治疗的完成后无疾病进展的证据,有适当的肺功能(在休息时无呼吸困难和对室空气周边动脉氧饱和度至少94%),适当的肝功能(总胆红素<1.5×正常上限和ALT<5×正常上限),适当的心功能(通过超声心图缩短分数>30%,或如缩短分量异常,通过门控核素研究射血分数55%),和适当的肾功能(肾小球滤过率至少70mL/min/1.73m2)。
有全身感染患者或一个对同时全身皮质激素需求或免疫抑制剂的使用对纳入是不合格的。
患者被随机化至Unituxin/RA臂接受直至5个疗程的dinutuximab(临床试验材料)与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或白介素-2(IL-2)加13-顺-视黄酸(RA)联用,接着一个疗
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