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bbd试验

bbd试验设计（仅供参考）

Tuesday,November18,2014

bbd试验简介

概述

一、BBD概念：

bbd试验全称Box-Behnken设计，是RSM二级模型的其中一种设计类型，这种设计是一种拟合响应曲面的二阶三水平设计，由2^k析因设计与不完全区组设计组合而成，所得出的设计对所要求的试验次数来说十分有效，且它们是可旋转的或接近可旋转的。

这种设计的另外一个优点就是它是球形设计，所有设计点都在半径为2^（1/2）的球面上，即正方体各棱的中点，以及一个中心试验点。

BBD设计不包含由各个变量的上限和下限所生成的立方体区域的顶点处的任一点。

所以当立方体顶点所代表的因子水平组合因试验成本过于昂贵或因试验限制而不可行，此设计就显示出它特有的长处。

图中每个设计点的三维立体坐标即代表了每一试验点的三个试验水平，试验本身要求三个水平在整个域里是平均分布的。

BBD设计试验次数N=2k?

（k－1）+C0，公式中k表示因素的个数，C0表示中心试验点的重复次数，用于估计试验误差。

二、BBD试验设计原理：

建立Box-Behnken模型对实验数据进行精确的统计分析，提供具有连续性特征的图像分析，从而直观地了解所研究因子与响应之间的对应关系。

BBD模型是利用含有二次项的方程来表征因子和响应之间的关系。

三、BBD实验设计特点：

1、可以进行因素数在3~~7个范围内的试验。

2、试验次数一般为15-62次。

在因素数相同时比中心复合设计所需的试验次数少，比较如下：

试验设计类别

因素数

234567

中心复合设计（包含全因子，未分组）

1320315290

Box-Behnken设计

1527465462

3、可以评估因素的非线性影响。

4、适用于所有因素均为计量值的试验。

5、使用时无需多次连续试验。

6、Box-Behnken试验方案中不需要将所有试验因素都同时安排为高水平的试验组合，和中心复合试验相比，Box-Behnken试验设计不存在轴向点，因而在实际操作时其水平设置不会超出安全操作范围。

而存在轴向点的中心复合试验却存在生成的轴向点可能超出安全操作区域或不在研究范围之列考虑的问题。

如前面所说：

BBD试验设计点都在半径为2^（1/2）的球面上，即正方体各棱的中点，以及一个中心试验点。

BBD设计不包含由各个变量的上限和下限所生成的立方体区域的顶点处的任一点。

如下图：

bbd试验设计在R语言中的实现及其数据分析

在R语言中，扩展包rsm可以实现正交试验设计。

通过该包中的bbd函数可以进行bbd试验设计。

例子

研究宝泻灵凝胶膏剂处方及其体外透皮特性：

（A）聚丙烯酸钠NP800用量、（B）甘羟铝、（C）填充剂（微粉硅胶-高岭土1∶1），3个影响因素，按评分标准评分。

设计3因素3水平共17个试验点的响应面试验，17个试验点分为12个析因点和5个零点。

（数据来源：

《Box-Behnken试验设计法优化宝泻灵凝胶膏剂处方及其体外透皮特性研究》林媛媛，刘静，王冬梅，徐月红，武孔媛，刘小龙，黄庆）

评分标准：

（1）初黏力的测定[1]：

参照《中国药典》2010年版（一部）贴膏剂黏附力测定法第一法，采用斜坡滚球法测定。

（2）综合感官指标：

①均匀性：

在制备搅拌过程中膏体分散均匀，无颗粒无胶团者为满分20分；②涂展性：

用于考察可涂布能力，抛锚性好，涂布时膏体不断条为满分20分；③稠度：

用于考察膏体的流动性，各相及混合相稠度都较佳，易于搅拌为满分20分；④皮肤追随性：

取成型凝胶膏剂3片，每次取一片贴于手背，用力甩动10次未脱落者为满分20分；⑤反复揭贴性与残留：

取成型凝胶膏剂3片，每次取1片反复揭开、粘贴于手腕背部，反复3次，最后1次揭帖后用力甩10次不脱落且无膏体残留为满分20分。

评分标准1

指标

分值

评价标准

稠度

0～100

反映了在制备过程中搅拌的难易，稠度越大，越难搅拌。

100分：

混合过程中膏体稠度较小，易于

搅拌；0分：

膏体非常稠，难以搅拌均匀；按搅拌难易稠度分为6个等级：

0、20、40、60、80、

100分

交联速度

0～100

通过膏体涂布后至交联固化基本完成的所需时间进行评价，时间越长，交联速度越慢。

100分：

涂

布后第2天即可完成固化；0分：

涂布后6d或以上才可完成固化；按交联时间交联速度分为6

个等级：

0、20、40、60、80、100分

评分标准2

指标

分值

评分标准

初黏力

0～20

20分：

24～26号球；16分：

20～22号球；12分：

16～18；8分：

14～15.5号球；4分：

10～13

号球；0分：

8号球以下

均匀性

0～20

20分：

膏体分散均匀，无胶团颗粒；0分：

膏体表面凹凸不平或有明显结块；按均匀程度分为6

个等级：

0、4、8、12、16、20分

涂展性

0～20

20分：

抛锚性好，涂布时膏体不断条；0分：

大面积溢出背衬或抛锚性太差无法涂布；按涂展性

分为6个等级：

0、4、8、12、16、20分

稠度

0～20

20分：

A、B相及其混合物和最终膏体稠度都较佳，易于搅拌；0分：

A、B相及其混合物和最终

膏体都很稠，难以搅拌均匀；按稠度分为6个等级：

0、4、8、12、16、20分

皮肤追随性

0～20

20分：

贴于手腕上，用力甩动10次，不脱落，与皮肤黏附紧密，膏体在皮肤上残留少；0分：

不

能黏在皮肤上，多次脱落或膏体在皮肤上残留很多；按追随程度分为6个等级：

0、4、8、12、

16、20分

反复揭贴性

与残留

将成型凝胶膏剂反复揭开、粘贴于手腕背部，重复3次。

20分：

最后1次揭帖后无膏体残留，用

力甩10次不脱落；0分：

大量膏体残留；按揭贴性与残留性分为6个等级：

0、4、8、12、16、

20分

用R软件分析

设计

library（rsm）

design<-bbd（y1+y2+y~x1+x2+x3,n0=5,randomize=FALSE,coding=list（x1~（A-0.8）/0.2,x2~（B-0.02）/0.01,x3~（C-2）/1））

design

##run.orderstd.orderABCy1y2y

##1110.60.012NANANA

##2221.00.012NANANA

##3330.60.032NANANA

##4441.00.032NANANA

##5550.60.021NANANA

##6661.00.021NANANA

##7770.60.023NANANA

##8881.00.023NANANA

##9990.80.011NANANA

##1010100.80.031NANANA

##1111110.80.013NANANA

##1212120.80.033NANANA

##1313130.80.022NANANA

##1414140.80.022NANANA

##1515150.80.022NANANA

##1616160.80.022NANANA

##1717170.80.022NANANA

##

##Dataarestoredincodedformusingthesecodingformulas...

##x1~（A-0.8）/0.2

##x2~（B-0.02）/0.01

##x3~（C-2）/1

（注：

y1为初黏力，y2为综合感官，y为评价总分，下同）

将结果录入R中

y1<-c（4,4,4,4,16,16,8,8,4,8,20,4,16,16,20,16,16）

y2<-c（56,72,48,32,68,84,52,40,68,72,56,24,96,100,100,100,96）

y=y1+y2

design$y1=y1

design$y2=y2

design$y=y

design

##run.orderstd.orderABCy1y2y

##1110.60.01245660

##2221.00.01247276

##3330.60.03244852

##4441.00.03243236

##5550.60.021166884

##6661.00.0211684100

##7770.60.02385260

##8881.00.02384048

##9990.80.01146872

##1010100.80.03187280

##1111110.80.013205676

##1212120.80.03342428

##1313130.80.0221696112

##1414140.80.02216100116

##1515150.80.02220100120

##1616160.80.02216100116

##1717170.80.0221696112

##

##Dataarestoredincodedformusingthesecodingformulas...

##x1~（A-0.8）/0.2

##x2~（B-0.02）/0.01

##x3~（C-2）/1

回归曲线拟合

des<-rsm（formula=y~SO（x1,x2,x3）,data=design）

canonical（des）

##$xs

##x1x2x3

##0.08387838-0.08141068-0.43705845

##

##$eigen

##$eigen$values

##[1]-14.20334-23.63222-38.46444

##

##$eigen$vectors

##[,1][,2][,3]

##x1-0.19427560.91613573-0.3506456

##x2-0.2905696-0.39515908-0.8714463

##x30.93692390.06741378-0.3429709

lm.test<-lm（des）

summary（lm.test）

##

##Call:

##lm（formula=des）

##

##Residuals:

##Min1QMedian3QMax

##-4.5-3.00.52.54.8

##

##Coefficients:

##EstimateStd.ErrortvaluePr（>|t|）

##（Intercept）115.2002.08955.1351.69e-10***

##FO（x1,x2,x3）x10.5001.6520.3030.770921

##FO（x1,x2,x3）x2-11.0001.652-6.6590.000288***

##FO（x1,x2,x3）x3-15.5001.652-9.3833.25e-05***

##TWI（x1,x2,x3）x1:

x2-8.0002.336-3.4250.011066*

##TWI（x1,x2,x3）x1:

x3-7.0002.336-2.9970.020041*

##TWI（x1,x2,x3）x2:

x3-14.0002.336-5.9930.000546***

##PQ（x1,x2,x3）x1^2-25.1002.277-11.0241.12e-05***

##PQ（x1,x2,x3）x2^2-34.1002.277-14.9761.42e-06***

##PQ（x1,x2,x3）x3^2-17.1002.277-7.5100.000136***

##---

##Signif.codes:

0'***'0.001'**'0.01'*'0.05'.'0.1''1

##

##Residualstandarderror:

4.672on7degreesoffreedom

##MultipleR-squared:

0.9891,AdjustedR-squared:

0.975

##F-statistic:

70.44on9and7DF,p-value:

4.921e-06

从上面的数据可以知道，此模型P值都很小，响应面回归模型达到极显著水平。

相关系数R^2＝0.9891，说明该模型可以很好地描述实验结果。

由上面可以得到基质综合评分与基质因素变量的二次回归方程模型为Y＝115.20＋0.50x1－11.00x2－15.50x3－8.00x1x2－7.00x1x3－14.00x2x3－25.10x1^2－34.10x2^2－17.10x3^2,方程中各项系数绝对值的大小直接反映了各因素对指标值的影响程度，系数的正负反映了其影响的方向。

由方程可知，各因素对凝胶膏剂质量影响的次序为C＞B＞A，即填充剂＞甘羟铝＞聚丙烯酸钠NP800。

方差分析

model<-aov（y~x1+x2+x3+I（x1*x2）+I（x1*x3）+I（x2*x3）+I（x1^2）+I（x2^2）+I（x3^2）,data=design）

summary（model）

##DfSumSqMeanSqFvaluePr（>F）

##x11220.0920.770921

##x2196896844.3460.000288***

##x311922192288.0503.25e-05***

##I（x1*x2）125625611.7280.011066*

##I（x1*x3）11961968.9790.020041*

##I（x2*x3）178478435.9160.000546***

##I（x1^2）133073307151.5135.36e-06***

##I（x2^2）151725172236.9471.18e-06***

##I（x3^2）11231123156.4030.000136***

##Residuals715322

##---

##Signif.codes:

0'***'0.001'**'0.01'*'0.05'.'0.1''1

可以看出。

模型中B、C、AB、AC、BC、A2、B2、C2项具有显著性，表明各个自变量与因变量之间不是简单的线性关系，具有一定的交互作用。

在各影响因素中，因素C的影响最大，其次是因素B。

响应面的3D图及等高线图分析

3D图

persp（des,~x1+x2+x3,at=xs（des））

等高线图

image（des,~x1+x2+x3,at=xs（des））

由响应面的3D图和等高线图，可直观地反映各因素的交互作用对响应值的影响以及最优条件下各因素的取值。

图2中响应面曲线都较陡，等高线图均为椭圆形，说明3个因素之间具有显著性交互作用，这和方差分析的结果相一致。

求最优解

steepest（des,dist=seq（-5,5,by=0.5））

##Pathofsteepestascentfromridgeanalysis:

##distx1x2x3|ABC|yhat

##15.01.0301.127-4.761|1.00600.03127-2.761|-180.275

##24.50.9320.983-4.291|0.98640.02983-2.291|-118.528

##34.00.8320.840-3.821|0.96640.02840-1.821|-63.898

##43.50.7330.698-3.351|0.94660.02698-1.351|-16.443

##53.00.6330.556-2.879|0.92660.02556-0.879|24.042

##62.50.5310.416-2.407|0.90620.02416-0.407|57.346

##72.00.4290.277-1.934|0.88580.022770.066|83.506

##81.50.3230.143-1.458|0.86460.021430.542|102.567

##91.00.2130.019-0.977|0.84260.020191.023|114.452

##100.50.096-0.076-0.485|0.81920.019241.515|119.019

##110.00.0000.0000.000|0.80000.020002.000|115.200

##120.50.096-0.076-0.485|0.81920.019241.515|119.019

##131.00.2130.019-0.977|0.84260.020191.023|114.452

##141.50.3230.143-1.458|0.86460.021430.542|102.567

##152.00.4290.277-1.934|0.88580.022770.066|83.506

##162.50.5310.416-2.407|0.90620.02416-0.407|57.346

##173.00.6330.556-2.879|0.92660.02556-0.879|24.042

##183.50.7330.698-3.351|0.94660.02698-1.351|-16.443

##194.00.8320.840-3.821|0.96640.02840-1.821|-63.898

##204.50.9320.983-4.291|0.98640.02983-2.291|-118.528

##215.01.0301.127-4.761|1.00600.03127-2.761|-180.275

可以看出，当dist取区间（0,1）时，可得最优解，但此时，C的浓度范围为1.023到2.000，与原来低水平到中水平（1.0到2.0）范围差不多，因而应继续寻找更优解。

故把dist设到（0,1）可得

steepest（des,dist=seq（0,1,by=0.05））

##Pathofsteepestascentfromridgeanalysis:

##distx1x2x3|ABC|yhat

##10.000.0000.0000.000|0.80000.020002.000|115.200

##20.050.003-0.027-0.042|0.80060.019731.958|116.080

##30.100.008-0.048-0.087|0.80160.019521.913|116.820

##40.150.016-0.064-0.135|0.80320.019361.865|117.449

##50.200.025-0.076-0.183|0.80500.019241.817|117.952

##60.250.036-0.083-0.233|0.80720.019171.767|118.359

##70.300.047-0.087-0.283|0.80940.019131.717|118.665

##80.350.059-0.087-0.334|0.81180.019131.666|118.883

##90.400.071-0.085-0.384|0.81420.019151.616|119.010

##100.450.083-0.082-0.435|0.81660.019181.565|119.056

##110.500.096-0.076-0.485|0.81920.019241.515|119.019

##120.550.108-0.070-0.535|0.82160.019301.465|118.903

##130.600.120-0.062-0.585|0.82400.019381.415|118.708

##140.650.132-0.054-0.634|0.82640.019461.366|118.440

##150.700.144-0.045-0.684|0.82880.019551.316|118.090

##160.750.156-0.036-0.733|0.83120.019641.267|117.669

##170.800.168-0.025-0.782|0.83360.019751.218|117.173

##180.850.179-0.015-0.831|0.83580.019851.169|116.603

##190.900.191-0.004-0.880|0.838