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拮抗剂方案扳机方式对体外受精结局影响的研究进展完整版
2020-2021拮抗剂方案扳机方式对体外受精结局影响的研究进展(完整版)
摘要
在体外受精-胚胎移植中,获取有效卵母细胞依赖于超促排卵方案。
随着临床超促排卵经验的不断累积,拮抗剂方案被越来越广泛地应用。
拮抗剂方案治疗周期短,且可以使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)替代人绒毛膜促性腺激素(hCG)诱发排卵,能有效降低卵巢过度刺激综合征的风险。
本文就拮抗剂方案使用GnRH-a扳机和hCG扳机对体外受精结局影响的相关研究进行综述。
【关键词】 受精,体外;促性腺激素释放激素拮抗剂方案;人绒毛膜促性腺激素;促性腺激素释放激素激动剂
人类体外受精(invitrofertilization,IVF)技术最早的成功案例在1978年被报道,是通过腹腔镜收集自然周期的卵母细胞。
这种方法获得活产的机会很小,因此控制性超促排卵(COH)方案应运而生。
COH过程中为了获得更多的卵母细胞,需要预防卵泡过早黄素化和控制排卵时间,过去常使用促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)激动剂(GnRHagonist,GnRH-a)诱导垂体降调节和人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,hCG)诱导卵泡最终成熟,然而注射hCG有诱发卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)的风险[1],尽管可以采取一些措施预防OHSS发生,但该并发症的发生率未能得到有效控制。
随着促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHantagonist,GnRH-A)方案在临床应用的日益增多,GnRH-a成为诱导卵泡成熟的一种新的选择,与hCG扳机相比,GnRH-a能有效降低OHSS发生率,但是GnRH-a扳机后继续给予传统的黄体支持方案会导致妊娠率降低和流产率升高[2-3]。
关于拮抗剂方案中两种扳机药物的IVF结局有许多研究,也存在争议,本文就相关研究进展进行总结归纳。
一.
拮抗剂方案中两种不同扳机药物的作用机制
1.hCG扳机的作用机制:
hCG和垂体促性腺激素(Gn)都属于糖蛋白激素,由α亚单位与β亚单位组成。
它们α亚单位的氨基酸序列相同而β亚单位的氨基酸序列各异,hCG和黄体生成素(LH)结构相似,均作用于LH受体。
自1970年代中期以来,来源广泛、药理性稳定的外源性hCG已用于代替LH诱导卵母细胞成熟和排卵[4],通常在hCG注射后36~40h排卵。
hCG对LH受体的亲和性是LH的2~4倍,LH的半衰期大约60min,而hCG的半衰期超过24h[4],故一次注射hCG10000IU可产生相当于自然周期排卵前LH峰值的20倍效能,产生的LH峰值可持续6d[5],10d时体内仍能测出hCG原有浓度的10%,其作用持久,有促进黄体作用,有助于胚胎着床和维持妊娠,但由于hCG的强烈作用和持续作用,增加了OHSS的发生风险[1]。
2.GnRH-a扳机的发展背景与作用机制:
GnRH-a是改变GnRH的6位、10位氨基酸后,人工合成的九肽或十肽化合物。
GnRH-a对GnRH受体具有高度亲和性(是天然GnRH的80~100倍),同时具有比天然GnRH更长的半衰期[6]。
早在1973年,Nakano等[7]结果显示,静脉注射600μg和皮下注射400μg的GnRH合成物可以引起LH峰并能诱导排卵,可惜在当时其研究未能引起足够重视。
直到1988年Itskovitz-Eldor[8]首次报道了使用GnRH-a代替hCG诱导卵泡的成功案例之后,相似报道陆续面世。
1990年代第3代GnRH-A解决了以往过敏、注射部位红肿等不良反应,拮抗剂方案得以在临床开展应用,GnRH-a逐渐成为诱导卵母细胞成熟的替代方法[4]。
GnRH-A与垂体GnRH受体的结合是可逆的,垂体反应性得以保持,当使用GnRH-a扳机后,GnRH-A即与受体分离,GnRH受体随后被GnRH-a激活,发生二聚体化,随后启动一系列细胞内级联反应,使Gn细胞合成分泌并释放大量卵泡刺激素(FSH)和LH,通过点火效应(flare-up)诱导卵母细胞成熟[4]。
3.自然周期、hCG扳机、GnRH-a扳机的LH峰特点:
自然周期LH峰分为上升期、平台期、下降期3个时相,持续48h。
肌内注射hCG10000IU可产生相当于自然排卵周期LH峰值的20倍[5],并持续>120h。
GnRH-a扳机触发的LH峰仅有上升期和下降期2个时相,持续24~36h。
GnRH-a扳机作用下的LH峰与自然周期相比,持续时间很短,故OHSS发生率很低,但是由于颗粒细胞黄素化不全,GnRH-a扳机易引起黄体功能不足及不可逆的黄体溶解[4]。
4.使用GnRH-a扳机的利与弊:
GnRH-a扳机能够显著减少OHSS的发生率(2%以下)[9],并且GnRH-a扳机可同时诱发FSH和LH水平升高,FSH可与LH协同作用,促进颗粒细胞中LH受体形成和卵子细胞核成熟、卵丘细胞松散[4],似乎在临床上更有优势。
目前对于GnRH-a扳机的使用主要有两方面问题。
(1)GnRH-a是否能触发足够诱发卵子成熟的LH峰:
LH分泌不足可影响卵母细胞的成熟以及获卵数。
一项2006年的随机对照试验(RCT)研究对供卵周期的患者分别应用hCG或GnRH-a扳机,结论显示供卵者的获卵数、MⅡ卵数、受精率、优质胚胎率组间差异均无统计学意义,但黄体期时长及OHSS发生率差异有统计学意义,而接受赠卵的患者临床妊娠率、胚胎种植率差异均无统计学意义 [10]。
这提示GnRH-a扳机不影响卵子及胚胎质量。
Budinetz等[11]在2014年的回顾性队列研究中对392名使用拮抗剂方案获得妊娠/活产(孕周≥16周)的患者进行随访跟踪,结果GnRH-a和hCG扳机两组间母婴并发症、新生儿并发症、胎儿畸形的发生率差异均无统计学意义。
(2)GnRH-a扳机后黄体功能不全的问题:
研究指出,在卵巢储备功能正常的人群中应用GnRH-a扳机后使用常规黄体支持方案的,对其妊娠结局和活产率有不利影响[2-3]。
近年也有研究认为通过改良黄体支持方案或联合全部胚胎冷冻作为弥补方法,使用GnRH-a扳机可获得与hCG扳机相当的临床结局[12]。
2013年IVF-Worldwide网站(www.ivf-)的全球调研,选取了108300个IVF治疗周期,数据显示,拮抗剂方案中采用GnRH-a扳机的占比5.2%~36.1%。
这说明虽然越来越多的临床医师开始使用GnRH-a扳机,但是GnRH-a在临床应用上仍然有一定局限性。
二.
GnRH-a联合hCG双扳机是最佳方案吗?
双扳机(dualtrigger/doubletrigger)即GnRH-a联合hCG的方式诱导卵子最终成熟。
理论上GnRH-a扳机触发的FSH/LH峰有利于促进较小卵泡的成熟发育,联合应用小剂量hCG可弥补GnRH-a扳机的内源性LH不足和黄体功能缺陷,改善妊娠结局。
双扳机有两种类型[13]:
①同时使用两种扳机药物,GnRH-a联合低剂量hCG,用于卵巢高反应人群,可有效降低OHSS发生率同时获得与hCG扳机相当的持续妊娠率[14-15];GnRH-a联合标准剂量hCG,用于卵巢正常反应人群;②分别在取卵前40h和34h使用GnRH-a和标准剂量hCG,适用于卵巢低反应人群和既往周期卵子质量欠佳、空卵泡综合征(emptyfolliclesyndrome,EFS)的患者[16-17]。
Griffin等[14]对既往IVF周期未成熟卵率>25%的患者应用GnRH-a联合hCG(5000~10000IU),与之前的周期相比,双扳机后的MII卵率明显增高(OR=2.51,95%CI=1.06~5.96)。
对于卵巢正常反应的患者,双扳机能否改善临床结局仍存有争议。
Lin等[18]和侯艳茹等[19]分别总结了拮抗剂方案中双扳机组较hCG扳机组可提高卵巢正常反应患者的优质胚胎数、胚胎着床率、妊娠率及活产率。
而2014年一项前瞻性RCT研究显示:
在两组平均胚胎移植数相似的前提下,双扳机组所获得的优质胚胎率高于hCG组(73.8%比47.5%,P=0.001),而胚胎着床率及妊娠率均低于hCG组(22%比34%,33.1%比44.1%),差异无统计学意义[20]。
因此,对于GnRH-a联合hCG双扳机是否能够改善卵巢正常反应患者的妊娠结局仍需更大样本量的前瞻性RCT研究进一步验证。
三.
拮抗剂方案不同扳机方案的黄体支持
GnRH-A能迅速抑制LH的脉冲分泌,内源性LH不足,导致黄体功能不全。
若使用GnRH-a扳机,LH峰持续时间短,进一步加重黄体功能缺陷,导致着床率降低和流产率升高。
因此采用合适的黄体支持方案对拮抗剂方案的IVF结局非常关键。
1.hCG扳机的黄体支持:
目前黄体支持药物主要包括黄体酮类(孕酮)、hCG、雌激素。
2010年一项荟萃分析的结论显示拮抗剂方案使用hCG扳机时,额外添加雌激素并不改善临床妊娠率和持续妊娠率[21]。
2015年我国专家共识推荐拮抗剂方案使用hCG扳机时,采用与GnRH-a方案相似的常规黄体支持方案即可[22]。
2.GnRH-a扳机的黄体支持:
2011年Humaidan等[12]就GnRH-a扳机的黄体支持方案纳入了6项RCT,结果显示GnRH-a扳机应用传统黄体支持时,妊娠率明显低于hCG组,流产率相对增加(P=0.04)。
应用强化黄体支持方案后,两组的分娩率差异无统计学意义。
强化黄体支持方案包括以下几种:
(1)联合使用雌、孕激素:
取卵后肌内注射黄体酮联合口服雌激素4mg/d或隔日使用皮贴雌激素100μg[22]。
该方案仅适用于OHSS高风险人群。
这可能是由于OHSS高风险人群大部分为多囊卵巢综合征(PCOS)患者,自身的LH脉冲频率和幅度均明显升高,并且垂体对于卵巢性激素(尤其是孕酮)的负反馈作用相对不敏感,所以这部分女性在黄体期的内源性LH水平高于正常人群[23]。
(2)添加hCG:
在GnRH-a注射35h后补充hCG1500IU[24];或者在取卵后1d、4d、7d补充hCG1000IU[22]。
Humaidan等[24]认为黄体期添加小剂量hCG并不增加OHSS发生风险。
但也有研究报道在GnRH-a扳机后使用任何剂量的hCG可能会导致OHSS风险增加,重度OHSS的发病率在hCG>1500IU时比例明显升高[25]。
(3)重组LH(rLH):
取卵日起隔日注射300IUrLH,共6次。
Papanikolaou等[26]研究显示GnRH-a扳机添加rLH后其活产率和早期流产率与hCG扳机组相似,两组均无OHSS发生。
但该项研究的样本量较小,两组总共39例,研究结论的可信度有局限性。
rLH的半衰期较短,可在一定程度上减少OHSS的发生,理论上添加外源性LH可以改善妊娠结局,但是rLH的费用较高,临床应用有一定限制。
鉴于目前GnRH-a扳机后的黄体支持仍然存在许多问题,专家建议联合全部胚胎冷冻策略作为弥补方法使用[22]。
近期有研究利用微阵列技术比较了OHSS高风险患者黄体期子宫内膜的基因表达情况,结果显示不同扳机方式和不同黄体支持方案均可导致子宫内膜基因表达的差异,GnRH-a扳机后添加LH/hCG活性药物的子宫内膜基因表达与hCG扳机组非常相似[27]。
可以期待,利用这项技术有希望优化GnRH-a扳机的黄体支持方案,提高新鲜周期移植率和妊娠率,改善妊娠结局。
四.
两种扳机方案OHSS发生率的比较
OHSS为自限性疾病,多发生于促排卵周期中的黄体期及妊娠早期,分为早发型与晚发型。
血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是OHSS发生机制重要的细胞介导因子,VEGF可以增加细胞间隙,引起细胞内液体向细胞间渗出,GnRH-a扳机导致LH峰持续时间缩短,黄体形成缺陷,早期黄体溶解,可导致VEGF释放的减少[28]。
Miller等[29]通过建立小鼠OHSS模型和颗粒细胞体外培养实验证实hCG可上调VEGF表达水平,hCG和白细胞介素(IL)-8共同刺激颗粒细胞可诱导VEGFmRNA水平显著增加。
而GnRH-a可能通过刺激颗粒细胞对色素上皮衍生因子(pigmentepithelial-derivedfactor,PEDF)的表达和分泌来直接抑制VEGF活性[30-31]。
黄体溶解最终可能还与GnRH-a能启动细胞内级联反应,诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡有关[32]。
Haas等[33]在取卵时收集了24例患者的颗粒细胞,检测GnRH-a扳机患者的颗粒细胞中与类固醇生成和OHSS相关基因的mRNA表达,结果显示GnRH-a扳机后,CYP19A1、CYP11A1和3β羟基类固醇-脱氢酶的mRNA表达显著降低,同时VEGF和抑制素βB的表达降低。
这解释了GnRH-a扳机可以预防早发型OHSS的作用机制。
2014年Cochrane系统评价[9]纳入了17项RCT,显示新鲜移植周期中GnRH-a扳机的OHSS发病率低于hCG扳机(5%比2%,OR=0.15,95%CI=0.05~0.47)。
2015年一项大型回顾性对照研究纳入4894个拮抗剂方案周期,扳机前评估OHSS风险,低风险者使用hCG扳机(n=4772),高风险者使用GnRH-a扳机(n=71),黄体支持方案均单用阴道内黄体酮[34]。
GnRH-a组没有OHSS发生。
hCG组有51例迟发型OHSS(发病率1%)。
由上可见GnRH-a扳机能够有效降低OHSS的发生率,避免使用hCG扳机和全部胚胎冷冻避免妊娠是预防严重OHSS发生的重要方法。
五.
扳机剂量对妊娠结局的影响
在超促排卵过程中,hCG扳机的最低有效剂量一直存在争议,尚未形成共识。
文献报道的常用剂量为2000~15000IU[35]。
研究认为对于卵巢高反应患者,在拮抗剂方案中使用2500~4000IU的hCG诱导卵泡成熟均可获得满意的妊娠结局[36-37]。
关于重组hCG(rhCG)的相关文献较少,一项前瞻性RCT分别用250μg和500μg的rhCG扳机,结果两组的MⅡ卵率、妊娠率差异均无统计学意义,轻度OHSS发生率分别为29%和39%,无重度OHSS发生[38]。
说明增加rhCG剂量并不能提高MⅡ卵率和临床妊娠率。
目前GnRH-a扳机的剂型和剂量尚未统一,据文献报道,有曲普瑞林0.2mg,布舍瑞林0.5mg,醋酸亮丙瑞林1.0~1.5mg[12]。
Vuong等[39]2016年的RCT中分别使用曲普瑞林0.2g、0.3g、0.4g扳机,尽管0.4g扳机组的取卵日LH水平和取卵后孕酮水平均升高(P<0.05),但是3组间的MⅡ卵数、胚胎数、优质胚胎数差异均无统计学意义。
Engmann等[40]2019年的前瞻性随机双盲试验中证实对于卵巢高反应人群,双扳机中hCG剂量为1000IU和1500IU两组(n1=34,n2=37)的临床妊娠率、活产率差异均无统计学意义。
双扳机可提高卵巢高反应患者的新鲜周期移植率和临床妊娠率,是降低OHSS的可靠措施。
2018年Zhou等[41]对卵巢正常反应人群分别使用双扳机和hCG扳机(hCG剂量为5000~10000IU),两组的获卵数和活产率差异没有统计学意义,但双扳机组的受精率和优质胚胎数更高(P均<0.05)。
张雨等[42]的研究对卵巢低反应人群(n=1302)分别应用hCG10000IU、0.1mgGnRH-a、0.1mgGnRH-a联合hCG2000IU3种方案扳机,结果显示双扳机方案优于单纯hCG扳机和GnRH-a扳机,可获得更多的卵母细胞和优质胚胎,改善临床妊娠率。
六.
结语
尽管近年来不少研究都表明GnRH-a扳机可达到hCG扳机相当的妊娠结局,但是GnRH-a扳机能否改善妊娠结局仍存在争议。
GnRH-a扳机已被证明可有效降低OHSS发生率,在生育力保存和供卵周期等方面有重要应用,而GnRH-a扳机后引起的LH峰值不足是否引起子宫内膜容受性下降仍有待研究验证。
就新鲜周期而言,GnRH-a扳机比hCG扳机更需要个体化、改良的黄体支持方案。
目前研究的趋势表明双扳机似乎优于单纯hCG扳机和GnRH-a扳机,可获得更多卵母细胞和优质胚胎并降低OHSS发生率,其临床应用价值还需要进一步循证医学证据来验证。
虽然临床医师可以在拮抗剂方案中采用滑行疗法(coasting)、降低hCG扳机剂量、及时改用GnRH-a扳机、联合全部胚胎冷冻等策略来避免OHSS风险,但是增加患者新鲜周期移植的机会、缩短患者达活产时间(timetolivebirth,TTLB)才是提高诊疗效率及节约患者时间和经济成本的根本。
就目前而言,在尚未形成统一标准和共识前,需要综合评估患者情况、个体化选择扳机方式及扳机剂量。
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