颗粒剂工艺验证风险评估报告.doc

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颗粒剂

工艺验证风险评估报告

文件编码：

STP/ZL/FX/006/00

颗粒剂工艺验证风险评估方案

1概述

根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第一百三十八条的要求：

“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会（ISPE）发布的ISPE基准指南:

《基于风险评估的药品生产》。

1.1工艺验证风险评估目的

1.1.1通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。

1.1.2验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。

1.1.3通过验证后的培训分享已知的风险。

1.2评估小组成员与职责

表1评估小组成员与职责表

姓名

部门

职务

主要职责要求

总经理办

验证委员会主任

提供质量风险管理所需的资源；审核批准系统影响性评估报告。

质量部

部长

对风险评估过程实施管理；组织实施质量风险管理活动；编制相应的质量风险管理报告。

生产部

部长

参与风险评估及确认与验证工作

中药提取车间

主任

参与风险评估及确认与验证工作

固体制剂车间

主任

参与风险评估及确认与验证工作

工程部

设备主管

参与风险评估及确认与验证工作

质量部

QC主任

参与风险评估及确认与验证工作

质量部

QA人员

参与风险评估及确认与验证工作

1.3评估依据

1.3.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录（原料药）；

1.3.2《基于风险评估的药品生产》（国际制药工业协会（ISPE）发布）；

1.3.3《确认与验证风险评估管理规程》。

2工艺验证风险评估方法

2.1工艺流程图

2.1.1中药提取与浓缩等生产工艺流程图

溶剂

中药饮片

配料

提取

过滤

浓缩

精制

D级洁净区

浓缩

收膏

喷雾干燥

处理

质量

检查

NO

YES

冷库或净料库

2.1.2颗粒剂颗粒剂生产工艺流程图

原辅料

喷雾干燥

配料

其他辅料

混合

粘合剂

或湿润剂

制软材

制粒

D级

洁净区

干燥

筛分

总混

内包装材料

分装

‘’

外包装材料

外包装

入库

2.2确认关键质量属性（CQA）

2.2.1工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。

2.2.2即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。

2.2.3关键质量属性的判定

关键质量属性的判定结果见下表所示。

表2关键质量属性评估表

序号

工艺过程

操作单元

产品名称

质量属性

影响分析

关键/非关键

1

中药饮

片粗碎

粗碎

粗粉

粒度

影响提取效果，或根据工艺要求

关键/非关键

2

提取

煎煮

煎煮液

性状

产品失效

关键

3

回流

回流液

性状

产品失效

关键

4

渗漉

渗漉液

性状

产品失效

关键

5

水蒸气

蒸馏

蒸馏液

性状

产品失效

关键

6

减压

浓缩

浓缩

浓缩液/

浸膏

性状

产品失效

关键

7

相对密度

产品成分比例错误或无影响

关键/非关键

8

收膏

浓缩液/

浸膏

微生物

限度

产品失效

关键

9

水提

醇沉

（精制）

醇沉

上清液

性状

无影响

非关键

10

乙醇回收，浓缩

浸膏

性状

产品失效

关键

11

相对密度

产品成分比例错误或无影响

关键/非关键

12

收膏

浸膏

微生物

限度

产品失效

关键

13

醇提

水沉

（精制）

水沉

上清液

性状

无影响

非关键

14

浓缩

浸膏

性状

产品失效

关键

15

相对密度

产品成分比例错误或无影响

关键/非关键

16

收膏

浸膏

微生物

限度

产品失效

关键

17

喷雾

干燥

喷雾干燥

喷雾干燥药粉

性状

产品失效

关键

18

水分

无影响

非关键

19

微生物

限度

产品失效

关键

20

制水

纯化水

制备

纯化水

电导率

有一定的影响

非关键

21

粉碎

过筛

物料粉

碎过筛

细粉

粒度

对产品质量有一定的影响

关键/非关键

表2关键质量属性评估表（续前表）

序号

工艺过程

操作单元

产品名称

质量属性

影响分析

关键/非关键

22

制粒

颗粒剂

制粒

干燥颗粒

水分

产品失效

关键

23

粒度

产品失效

关键

24

总混

固体制

剂总混

总混颗粒或药粉

颗粒或药粉均匀度

产品失效

关键

25

分装

颗粒剂

分装

分装颗粒

装量差异

产品失效

关键

26

外观

对产品质量有一定的影响

关键/非关键

27

外包装

外包装

成品

包装质量

不影响产品的安全性或有效性

非关键

2.3确认关键工艺参数

2.3.1在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。

这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。

2.3.2关键工艺参数的确定

关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：

2.3.2.1风险识别：

识别可能影响产品质量的风险。

2.3.2.2风险鉴定：

包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。

2.3.2.3风险评价：

风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。

2.3.2.3.1严重程度（S）：

测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。

严重程度分为5个等级，如下：

表3严重程度的5分制

严重程度（S）

描述

得分

毁灭性

此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响。

5

严重

此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。

4

中等

此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。

3

微小

此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。

2

可忽略

此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。

1

2.3.2.3.2可能性程度（P）：

测定风险产生的可能性。

为建立统一基线，建立以下等级：

表4可能性程度的5分制

可能性（P）

描述

得分

经常发生

几乎每次都可能发生

5

很可能发生

发生频率为每一年一次

4

可能发生

发生频率为每五年一次

3

不太可能发生

发生频率为每十年一次

2

稀少

发生频率小于每十年一次

1

2.3.2.3.4风险指示值计算及风险评定

2.3.2.3.4.1风险指示值（RPN）=严重性（S）×可能性（P）

2.3.2.3.4.2失效模式与影响分析矩阵

表5失效模式与影响分析矩阵

风险水平

行动

风险指示值

高风险

此为不可接受风险。

对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需要被着重关注，由此而产生的关键质量属性（CQA）则需要进行扩大的取样和监测。

风险指示值>9

中等风险

此风险要求采用控制措施，对于工艺参数而言，此为重要工艺参数，中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。

9≥风险指示值＜5

低风险

此风险水平为可接受，对于工艺参数而言，此为非关键的工艺参数，仅需进行监视即可。

风险指示值≤5

2.3.3工艺参数（PP）关键性风险评估及风险控制

应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的工艺参数进行风险评估，确定关键工艺参数。

具体结果见表6。

表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表

编号

工艺过程

操作

单元

风险评估

风险控制

CQA

PP

潜在的失效模式

可能的影响效应

S

P

RPN

风险

水平

CPP?

控制措施

S

P

RPN

剩余风险等级

1

粗碎

粗碎

粒度

筛网目数

粉碎机筛网选择不当

粉碎后的物料粒度不符合工艺要求，影响提取效果

3

3

9

中

No

1、增加自控。

2、工艺验证。

3

1

3

可接受

2

提取

煎煮

性状

溶剂加入量

溶剂加入量不准

煎煮液量存在偏差，产品成分比例错误

4

4

16

高

Yes

1、增加自控。

2、工艺验证。

4

1

4

可接受

3

蒸汽压力

蒸汽压力控制不当

有效成分不能被有效提出

4

3

12

高

Yes

4

1

4

可接受

4

煎煮时间

煎煮时间控制不当

有效成分不能被有效提出

4

3

12

高

Yes

4

1

4

可接受

5

煎煮次数

煎煮次数与工艺不符

产品成分比例错误

5

2

10

高

Yes

5

1

5

可接受

6

回流

性状

溶剂加入量

溶剂加入量不准

回流液量存在偏差，产品成分比例错误

4

4

16

高

Yes

1、增加自控。

2、工艺验证。

4

1

4

可接受

7

回流温度

回流温度不符合工艺要求

有效成分不能被有效提出

4

3

12

高

Yes

4

1

4

可接受

8

回流速度

回流速度过快

1、溶剂流失；

2、回流效果不佳。

4

3

12

高

Yes

4

1

4

可接受

9

回流时间

回流时间控制不当

有效成分不能被有效提出

4

3

12

高

Yes

4

1

4

可接受

10

回流次数

回流次数与工艺不符

产品成分比例