7 儿科医疗器械产品注册技术指导原则征求意见稿.docx

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7儿科医疗器械产品注册技术指导原则征求意见稿

儿科医疗器械产品注册技术审查指导原则

（征求意见稿）

本指导原则旨在规范和明确儿科医疗器械产品技术审评过程的审查要求，并为注册申请人提交儿科医疗器械产品申报资料提供具体指导。

本指导原则，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行。

如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规及当前认知水平下制定的，随着法规的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于儿科医疗器械产品的申报，包括第二类、第三类医疗器械产品。

儿科医疗器械产品是指预期使用人群为儿科群体的医疗器械。

二、儿科人群及人群亚组

（一）儿科人群

胎儿期：

精子与卵子结合指小儿出生

新生儿期（0～28天）

婴儿期：

出生至1周岁

幼儿期：

1周岁至3周岁

学龄前期：

3周岁至6-7岁

学龄期：

6-7岁至青春期前

青春期：

女孩11-12岁至17-18岁

男孩13-14岁至18-20岁

（二）人群亚组

表1儿科亚组的年龄范围

儿科亚组

大致年龄范围

新生儿（初生婴儿）

出生至1月龄

婴儿

大于1月龄至2岁

儿童

大于2岁至12岁

青少年

大于12岁至21岁

注：

其他儿科亚组包括：

●低出生体重指的是新生儿体重低于2.5Kg

●极常低出生体重指的是新生儿体重低于1.5Kg

●青春期前年龄通常为11-13岁范围。

由于用于确定儿科人群的年龄上限因专家而异，目前本指导原则采用《儿科学》中（第九版人民卫生出版社）的标准。

三、儿科医疗器械评价一般原则

（一）一般通常采用和评价其他医疗器械相同的方式和途径来评价儿科群医疗器械的安全性和有效性。

考虑到儿科医疗器械的特殊性，需要特别考虑的事项还包括（不限于）：

●生物相容性，包括毒性和致癌性；

●无菌以及微生物限度的控制；

●使用场所的环境因素，如电磁场、辐射和噪声；

●设计控制以及《医疗器械生产质量管理规范》。

（二）儿科人群是特别弱势的群体，因此需要采取特定措施保护儿科临床试验中受试者的安全。

鉴于各种原因，成人器械可能不适合用于儿科受试者，或者可能需要特定的设计变更和/或特定的说明书和标签以便更适合在儿科群体中使用。

儿科医疗器械在开发时还应考虑以下因素：

●身高

●体重

●生长和发育

●疾病或病症

●激素影响

●与成年人群的解剖和生理差异

●能动性和成熟度

●免疫状态。

尤其应考虑体重、体型、生理和神经发育以及神经肌肉协调能力不同对医疗器械使用中的影响。

四、临床前研究

医疗器械的种类繁多，注册申请人应根据器械的类型、目标人群及预期用途开展相应的临床前研究：

如动物实验等。

五、临床评价

儿科医疗器械的临床评价需按《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求进行。

临床评价应全面、客观，可通过多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。

临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。

临床评价应对产品的适用范围（如儿童年龄亚组、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。

注册申请人通过临床评价应得出以下结论：

在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。

（一）列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求

对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》）产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。

具体需提交的临床评价资料要求如下：

1、提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料；

2、提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》和相应支持性资料。

提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。

若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性，则应按照本指导原则其他要求开展相应工作。

对于在《目录》中产品，若声称增加儿科人群作为新的适用人群，即“产品描述”与《目录》中产品存在差异，则应通过“同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价”或提供相应的临床试验或验证性资料。

（二）通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价要求

1.同品种医疗器械

1.1同品种医疗器械定义

同品种医疗器械是指与申报产品在基本原理、结构组成、制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品，推荐应特别关注适用的儿科群体的阶段是否相同。

申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全有效性产生不利影响，可视为基本等同。

1.2同品种医疗器械的判定

注册申请人通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，证明医疗器械安全、有效的，需首先将申报产品与一个或多个同品种医疗器械进行对比，证明二者之间基本等同。

对比内容包括定性和定量数据、验证和确认结果，应详述二者的相同性和差异性，对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据。

相应数据的收集和分析评价应符合《医疗器械临床评价技术指导原则》要求。

2.同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据的收集

临床试验或临床使用获得的数据（以下简称临床数据）可来自中国境内和/或境外公开发表的科学文献和合法获得的相应数据，包括临床文献数据、临床经验数据。

注册申请人可依据产品的具体情形选择合适的数据来源和收集方法。

此外若采用境外已有儿科人群医疗器械临床试验数据，应有充分证据表明流行病学、病因、种族等均不存在显著差异。

2.1临床文献数据的收集

临床文献数据的收集应保证查准、查全文献。

临床文献的检索和筛选应具有可重复性。

文献检索和筛选人员应当具有相应的专业知识和实践经验。

2.2临床经验数据的收集

临床经验数据收集应包括对已完成的临床研究、不良事件、与临床风险相关的纠正措施等数据的收集。

上述评价路径均应符合《医疗器械临床评价技术指导原则》要求。

3.同品种医疗器械临床数据分析评价

3.1数据的质量评价

注册申请人应将纳入分析的数据按照公认的临床证据水平评价标准（如牛津循证医学中心制定的临床证据水平评价标准等）进行分级。

对于不适于进行产品有效性评价的部分临床数据，如适用，可用于产品安全性评价。

3.2数据集的建立

根据数据类型、数据质量的不同，可将收集的临床数据归纳成多个数据集。

注册申请人亦可根据不同的评价目的分别建立数据集，如某些产品的临床性能和/或安全性存在人种差异，为评价中国人群使用该产品的安全性和/或有效性，可建立中国人群的数据集。

3.3数据的统计分析

需选择合适的数据分析方法对不同的数据集进行统计分析。

多个研究结果组成的数据集的分析方法包括定性分析和定量分析。

3.4数据评价

综合不同数据集的分析结果，评价申报产品是否在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险是否可接受。

4.临床评价报告

临床评价完成后需撰写临床评价报告。

（三）临床试验

儿童不是成人的缩影。

儿科人群的脏器结构和生理功能与成人不同，即使在儿科人群的不同年龄段,其躯体和心理特征也存在一定差异，难以利用成人临床试验数据证明儿科人群用器械的安全性和有效性，甚至在同属儿科人群范围内，多数情况下也不能完全由大年龄段人群的数据直接推导于小年龄段人群，特别是新生儿。

对于支持批准用于特定年龄段儿童的器械，应有相应的儿科人群临床试验数据予以支持。

因此，规范儿科人群医疗器械临床试验的关键环节，对于保护受试者的权益，获得质量良好的研究数据，确保儿科患者用医疗器械的安全性和有效性十分重要。

另一方面，与成人临床试验相比，儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作和评价方法等诸多方面具有特殊性，并存在一定的困难，特别在儿科患者中开展大规模的临床试验难度更为突出。

因此，充分利用已有的成人研究数据，采用新的研究方法，例如基于模型和模拟等，按照数据特征的同质性从成人向目标儿科人群逐步外推，可以最大程度减少儿科人群不必要的重复研究，获得最大信息量的知识，用于支持全面的科学评价。

若上述两条评价路径均不能充分证明器械的安全性和有效性，应进行临床试验。

此外，需进行临床试验的情形还包括（不限于）：

成人人群的疾病预后、严重程度或症状可能与儿科人群显著不同，可能无法较好的了解器械带来的新的影响，或者可能存在特定于儿科人群的风险，成人的临床试验数据无法推导于各年龄段儿科人群中，因此需全面系统地进行儿科人群医疗器械临床试验，充分评估儿科医疗器械的有效性和安全性；临床前动物试验、文献或成人临床试验等来源的支持性信息不足以确定儿科适应症的安全性和有效性；成人数据不足以预测儿科适用范围内的风险和不良事件；需要儿科数据确认设计变更（一般器械变更适用于儿科时）；由于儿童亚群的体重、体型、生理和神经发育都有所不同，并且随着儿童的成长而改变，因此可能需要临床数据评估各个亚组的安全性和有效性需要儿科数据，以制定适合年龄的治疗方案。

1.试验的一般要求：

对于在中国境内进行临床试验的儿科医疗器械，其临床试验应在相应的临床试验机构内，按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求开展。

注册申请人在注册申报时，应当提交临床试验方案和临床试验报告。

对于在境外进行临床试验的进口医疗器械，如其临床试验符合中国相关法规、注册技术指导原则中相应技术要求，如样本量、对照组选择、评价指标及评价原则、疗效评价指标等要求，注册申请人在注册申报时，可提交在境外上市时提交给境外医疗器械主管部门的临床试验资料。

资料至少应包括伦理委员会意见、临床试验方案和临床试验报告，申请人还需提交论证产品临床性能和/或安全性是否存在人种差异的相关支持性资料。

对于列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》中的医疗器械应当在中国境内进行临床试验。

2.启动儿科人群临床试验前还应充分考虑：

2.1拟用于成人和儿科人群共用的医疗器械，应考虑初步获得成人安全性或潜在获益的临床试验数据后再启动儿科人群临床试验。

2.2如果成人临床试验预期有较大的安全性风险，应考虑在成人医疗器械上市后获得充分安全数据后再启动儿科人群临床试验。

3.临床试验设计关键因素：

由于器械带来的风险可能因特定儿科亚组而异，因此应通过执行风险评估确定每个目标儿科亚组的风险类型。

评估风险时，应该考虑以下关键因素：

●儿童年龄和生理成熟度

●待治疗临床病症的性质及其病史

●复杂临床病症的存在

●可能已在成年患者中证实或者基于其他临床或临床前研究预期的器械的安全性和有效性

●器械使用的可能持续时间及其对儿童生长发育的影响。

3.1伦理学考虑：

3.1.1儿科医疗器械临床试验时，在满足评价要求的前提下，尽可能遵循“样本量最小、标本最少、痛苦最小”的原则。

临床试验机构应尽量为参与试验的儿科受试者提供舒适安全的环境，配备适于儿科护理的人员和设备，及特定紧急措施（如尺寸合适的氧气和复苏装置以及不良反应的药物。

）对于儿科受试者如恐惧、疼痛、与父母家庭分离、对生长发育的影响等这些成人试验中不被考虑的风险、痛苦应降至最低，并建立风险控制计划。

参与儿科人群医疗器械临床试验的研究者应了解所有相关的临床前数据，并需要接受良好培训，具有儿科专业知识及研究经验，具备判断、处理和评价儿科不良事件的能力，特别是对紧急而严重的不良事件。

3.1.2伦理委员会

伦理委员会负责对伦理审查工作的检查、督导或日常监督管理，对受试者的权益保护发挥机器重要的作用。

审查儿科人群医疗器械临床试验的伦理委员会的组成应包括具备儿科临床医学和接受过儿童心理学专业培训的人员，以及律师和社区代表（幼儿园或学校老师、育有与受试人群同年龄段子女的人员）。

通常，伦理委员会批准儿科医疗器械临床试验的条件包括：

尽量不超过最小风险；虽超过最小风险，但是对受试者具有可预见的直接获益，或可能揭示该疾病人群的重要知识，或可以通过该试验揭示预防或消除严重影响儿科人群健康的医学问题的方法。

3.1.3知情同意

知情同意的过程在临床试验过程中非常重要。

影响儿科人群知情同意的因素包括：

●年龄

●成熟度

●受试者的法律地位（脱离父母而独立生活或成熟的未成年人）

●儿科研究参与者、父母、监护人和合法授权代表的理解水平等。

3.1.3.1父母/法定监护人的知情同意

儿科人群参加医疗器械临床试验前必须获得他们父母/法定监护人的知情同意。

知情同意的规定必须在试验方案中提前写明并需要得到伦理委员会的审核批准，包括是否需获得父母双方知情同意，或是否仅需获得一方知情同意，或是否允许法定监护人知情同意，以及是否允许在未获得父母/法定监护人知情同意时即可开始的紧急状况下的试验。

一般而言，家长决定他们的孩子是否参加临床试验是一种两难的选择，特别是当他们的孩子正处于危及生命的疾病中时，决定会变得更加艰难。

因此，在与家长进行知情同意和交流的过程中，除了清楚的告知家长试验预期的风险与获益外，还应特别关注家长的意识及情绪，以免他们在不恰当的精神状态下做出是否同意参加临床试验的决定。

3.1.3.2儿科受试者的知情同意

儿科受试者知情同意的年龄界限目前还没有统一标准。

在我国一般10周岁以上（含10周岁）的儿科人群可以参与知情同意并签署知情同意书。

需要注意的是，对于一些特殊疾病，如智力认知发育障碍，能否参与或签署知情同意取决于能力而不仅是年龄。

在决定儿科受试者本人是否参与或签署知情同意时，应提出充分的依据，并由伦理委员会审核确定目标受试者是否具有知情同意的资质。

如果伦理委员会审核确定某试验需要儿科受试者本人知情同意，那么受试者本人的意愿就十分重要，并且应在整个试验过程中持续地关注。

如果儿科受试者本人不同意参加试验或中途决定退出试验，那么即使父母/法定监护人已经同意参加或愿意继续参加，也应以受试者本人的决定为准。

当受试者表达不愿继续参加试验时，研究者应仔细了解情况，确认是其自愿做出的决定。

通常，儿科人群医疗器械临床试验不应入选需要特殊护理或者需要法院/社会福利机构监管的儿科人群（除外专门针对这些人群开展的临床试验），因为这些人群可能在伦理中缺失部分保护。

口头征求同意是对不满足签署知情同意资质的儿科受试者的一种告知并知情方式，利于受试者对试验的依从性，但不可作为替代签署知情同意的方式。

3.1.4受试者招募

临床试验的招募应遵循均衡分布的原则。

受试者招募时不应受到经济状况、种族、性别等因素的影响，不应直接或间接诱导潜在受试者参加试验，除非需要招募某类特殊人群，不应直接或间接诱导潜在受试者参加试验，不得隐瞒风险或夸大获益。

应在试验方案中详细写明招募方式，并需要经过伦理委员会的审核批准。

3.1.5保险与补偿

鼓励在儿科人群医疗器械临床试验中纳入保险赔偿机制。

应在试验方案中详细写明保险与补偿方式，需要伦理委员会审核批准。

试验过程中发生意外医疗事件时，相关机构和研究者有义务对受试者提供紧急医疗救助。

并应在知情同意书中明确紧急医疗救助和随后的医学治疗的范围以及由谁承担费用。

3.2数据和安全监测

儿科人群属于弱势群体，为了保证儿科受试者的权益，确保试验的完整性和可信性，应根据试验用器械的特点、适应症人群、试验操作难度等情况进行全面的风险评估儿科医疗器械临床试验。

试验中应定期对试验数据进行分析评价，确保受试者安全和利益，并根据器械特点、适应症人群、试验操作难度等情况进行全面的风险评估。

针对一些高风险儿科医疗器械（如植入类器械），儿科人群临床试验的随访时间通常较成人试验长，应在临床试验方案中对可能受到影响的目标器官或功能以及随访时间及方法进行明确规定，用以观察手术和器械对生长发育的短期和长期影响。

3.3受试者年龄分层

临床试验的儿科人群如何按年龄分层目前并没有统一的规定，在我国《儿科学》（人民卫生出版社第九版）中基于我国儿科人群生长发育变化特点划分了年龄分期，可以作为我国儿科人群医疗器械临床试验受试者年龄分层的参考。

此外，儿科受试者年龄分层还应从儿科人群生长发育变化特点、目标适应症易感人群、使用器械安全性等方面综合分析。

除所属年龄分层亚组，从受试者体重、体型、生理和神经发育以及神经肌肉协调可能更有利于试验的开展。

例如，耳蜗植入物，可能由于其尺寸不合适而不可在特定儿科亚组中使用，或者可能由于儿童处于某神经发育阶段而不适合在特定儿科亚组中使用。

因此，在设计临床试验时，年龄可用作初步近似值，但应考虑其他因素以进一步确定适当人群。

但不建议在缺乏依据的情况下在全部年龄段内开展试验。

若年龄跨度较大，招募时应尽量使各年龄受试者在层内均匀分布，若无法实现均匀分布，应说明理由。

对于特定年龄段的特殊疾病，应主要从该年龄段选择受试者。

临床试验的临床数据要能支持儿科适应症，则应尽可能收集每个目标儿科亚组的数据，且尽量使各年龄受试者在层内均匀分布。

对于特定年龄段的特殊疾病，应主要从该年龄段选择受试者。

在某些情况下，可以确定预期益处和安全性，而无需在每个亚组中进行单独研究应充分论证。

举例如下：

尺寸大小

根据受试者发育的实际情况（例如，体重、身高、体质量或表面积）确定是否与器械匹配。

生长和发育

生长对器械的影响，反之亦然；儿童体型发育速度是否会超过器械，是否可能需要进一步干预。

器械技术进步的影响（例如，是否可以轻松升级器械？

）

试验个体实际情况

目标儿科组的正常和异常变化

每个亚组的正常解剖标志和基于目标人群的预期偏差

异常的影响，特别是先天性异常。

发育标志

器械对儿童的影响

儿童的活动程度

儿童的活动状态

儿童的成熟度

青春期阶段（例如，青春期前和青春期、乳房发育可能影响器械放置）

病理生理学特点

应确定疾病/病症对儿科患者的影响，并考虑以下因素：

各种器官系统的成熟或不成熟，包括免疫系统

材料、化学品、电磁辐射、电刺激和其他因素的影响

激素的影响，例如青春期前和青春期人群的青春期影响

器械使用的短期和长期影响。

行为因素

应考虑目标儿科亚组的预期行为并预测器械的潜在影响。

例如，患有学习障碍的青少年可能无法与某些器械很好地交互，并且可能需要额外帮助或替代疗法。

心理社会因素

应考虑儿科亚组的心理社会因素。

对于一些儿科器械试验，家庭结构和环境是需要考虑的重要因素，包括各家庭成员的支持程度以及主要照顾者的人选问题。

人为因素

每个儿科亚组将有不同的需求；因此，应在器械设计和使用中考虑这些因素。

我们建议考虑每个目标亚组的以下方面：

器械侵入力

器械的最佳尺寸

所需的手动灵活性和力量

耐磨损和损坏性

轻便可携带性

标签清晰性

易用性

器械正常运行和使用所需的交互程度

用户界面的适龄可用性

安全有效操作器械所需的年龄和成熟度，特别是在青少年中，尤其是在器械的放置、合规性和使用方面。

植入式器械的手术因素，对于每个目标儿科亚组，建议评估：

手术部位和解剖标志

所需的手术技术和专业水平

手术和器械的短期和长期影响

免疫状态和免疫免疫状态变化（如果适用）

与组合产品有关的特殊问题，如药物/器械交互作用的可能性

抗生素预防的必要性

3.4对照组的设立

儿科医疗器械临床试验中对照组的设立需考虑总体设计的科学性以及受试者风险与获益等因素，确保不会将受试者置于额外的风险之中。

不管采用一种标准治疗或对比器械作为对照，或者患者自身对照等方式，在临床试验方案中均需提供明确的设计依据。

3.5评价指标

儿科人群的生理和心理发育程度不同，影响其对病症和治疗的理解程度及主观体验。

常用于成人临床试验的评价指标可能并不适用于儿科人群，特别是那些需要良好配合和充分理解的指标，例如，疼痛及缓解程度评估等。

因此，需要针对目标受试者的认知水平采用适宜的评价方法。

六、说明书和标签

说明书及标签的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）及相关要求。

应特别注意：

1.产品描述：

许多器械和器械配件有不同的型号、尺寸、形状和材料，以及不同的操作模式和需要不同程度用户界面的不同的复杂程度。

说明书和标签中应该描述推荐用于儿科亚组的各种选项，并且在可行的情况下以年龄、体重或其他适当标准以表格形式呈现这些选项。

2.产品结构：

应明确产品的结构及组、配件，明确产品及各组、配件功能；明确产品的性能指标及参数，明确外形尺寸及安装尺寸等。

3.预期用途：

若器械预期用于儿科人群，则应该在说明书和标签中清楚定义适应症和目标人群。

适应症可以是一般适应症（例如切割、凝固、消融）或特异性适应症（例如，膀胱输尿管反流的治疗）。

目标人群可以是广泛人群范围（例如，所有年龄的儿童和成人）或受限人群范围（例如，6-9个月的婴儿）

注：

必要时使用适当的数据支持适应症和目标人群。

儿科医疗器械

注册技术审查指导原则编制说明

一、编写目的和依据

（一）本指导原则旨在指导制造商提交儿科医疗器械产品注册申报资料，同时也规范儿科医疗器械产品的技术审评要求。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下、其内容主要参考FDA2014年03月24日发布的《儿科医疗器械上市前评估行业和食品药品监督管理局员工指南》和国家局发布的《儿科人群药物临床试验技术指导原则》（2016年第48号）。

随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关内容也将适时进行修订。

另外，为了保证可读性，本指导原则的部分内容有意留有冗余信息。

（二）本指导原则旨在让初次接触该类产品的注册审评人员对产品机理、结构、主要性能、预期用途等各个方面有个基本了解，同时让技术审评人员在产品注册技术审评时把握基本的尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。

二、指导原则编写依据

（一）《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）

（二）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

（三）《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

（四）《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）

（五）《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）

（六）《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）

（七）《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）

（八）国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件

（九）其他相关法规文件及标准