胶体金免疫层析分析仪注册技术审查指导原则.docx
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胶体金免疫层析分析仪注册技术审查指导原则
胶体金免疫层析分析仪注册技术审查指导原则
(征求意见稿)
本指导原则旨在指导注册申请人对胶体金免疫层析分析仪(以下简称胶体金分析仪)注册申报资料准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对胶体金分析仪一般要求,申请人应依据产品具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应科学依据,并依据产品具体特性对注册申报资料内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员使用指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求其他方法,也可以采用,但应提供详细研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定,随着法规、标准体系不断完善和科学技术不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则适用于在医学实验室通过测定胶体金试剂卡反应区条带反射率对样品结果进行判读仪器。
本指导原则不适用于采用荧光标记或其他标记方法进行快速免疫测定仪器,但适用处可参照执行。
本指导原则适用于定量检测仪器,仅具有定性/半定量检测功能仪器适用处可参照执行。
二、技术审查要点
(一)产品名称要求
建议统一将产品名称命名为胶体金免疫层析分析仪,如有特殊情形,可根据《医疗器械通用名称命名规则》要求,参考《医疗器械分类目录》中产品名称举例确定命名,并详细描述确定依据。
(二)产品结构和组成
胶体金分析仪一般由主机(包括光电检测模块、机械扫描控制模块、控制主板模块、液晶显示模块、外壳等)、信息采集模块(如:
二维条码扫描器,IC芯片读取器)、电源、随机软件等部分组成。
申请人应当根据拟申报产品具体特征详细描述各组成装置、各装置具体组成部分以及各主要元器件名称和生产企业,并详细描述申报产品主要功能及各组成装置功能,可以采用照片结合文字描述形式给予明确说明。
(三)产品工作原理/作用机理
胶体金分析仪是对胶体金试剂卡检测结果进行判读仪器。
将待检测试剂卡置入仪器内,通过传感器将检测试剂卡反射率特征转为光电信号,通过校准曲线信息将光电信号转化为相应浓度值,对待测物进行分析。
胶体金分析仪依据光传感器不同可分为:
CCD(电荷耦合器件),CMOS(互补金属氧化物半导体),光电二极管等三种类型。
申请人应当根据申报产品设计要求按照反应步骤写明工作原理,重点对光电检测模块、机械扫描控制模块、校准信息采集、软件核心算法进行描述,可采用文字加图示方式对上述装置工作原理和结构组成进行详细描述,对申报产品能够进行试验项目进行描述,并写明申报产品区别于其他同类产品特征。
(四)注册单元划分原则和实例
胶体金分析仪注册单元原则上以技术原理、结构组成、性能指标、适用范围为划分注册单元依据。
1不同信号采集原理应考虑归入不同注册单元,如CCD、CMOS、光电二极管;
2不同电击防护类型应考虑归入不同注册单元;
3自动化程度不同应考虑归入不同注册单元;
4具有定性、半定量、定量检测功能可考虑归入同一注册单元。
(五)产品适用相关标准
表1相关国家和行业标准
标准编号
标准名称
GB/T191
《包装储运图示标志》
GB4793.1
《测量、控制和实验室用电气设备安全要求第1部分:
通用要求》
GB4793.9
《测量、控制和实验室用电气设备安全要求第9部分:
实验室用分析和其他目自动和半自动设备特殊要求》
GB4943
《信息技术设备安全》
GB/T14710
《医用电器环境要求及试验方法》
GB/T18268.1
《测量、控制和实验室用电设备电磁兼容性要求第1部分:
通用要求》
GB/T18268.26
《测量、控制和实验室用电设备电磁兼容性要求第26部分:
特殊要求体外诊断(IVD)医疗设备》
GB/T29791.3
《体外诊断医疗器械制造商提供信息(标示)第3部分:
专业用体外诊断仪器》
YY/T0316
《医疗器械风险管理对医疗器械应用》
YY/T0466.1
《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息符号第1部分:
通用要求》
YY0648
《测量、控制和实验室用电气设备安全要求第2-101部分:
体外诊断(IVD)医用设备专用要求》
YY/T1582
《胶体金免疫层析分析仪》
注:
1.上述标准未标注年代号,申请人应参照最新版本。
2.如有其他新适用国家标准和行业标准,应参照。
(六)产品适用范围/预期用途/禁忌症
1.适用范围
建议采用以下形式描述:
用于对人体液样本中待测物浓度进行体外定性/半定量/定量判读。
2.预期使用环境
明确写明申报产品预期使用地点,如医疗机构。
明确写明可能会影响申报产品安全性和有效性环境条件,也即申报产品正常工作条件,包括空间要求、温度、湿度、海拔高度、电源要求等,对每一条件均应给出具体指标要求,如温度范围在10℃~30℃。
3.配套试剂情况
明确写明和申报产品配套使用检测试剂情况。
明确生产企业名称,如注明“和本公司生产配套试剂共同使用”。
说明配套使用检测试剂注册情况。
(七)产品主要风险
申请人应参考YY/T0316《医疗器械风险管理对医疗器械应用》规定过程和方法,在产品生命周期内对申报产品可能造成危害进行判定,对每一危害出境风险进行判定和评价,形成风险管理报告,控制这些风险并监视控制有效性,充分保证产品安全性和有效性。
1.产品主要危害
胶体金分析仪主要危害大致可包括四个方面,即:
能量危害、生物学和化学危害、操作危害、信息危害。
1.1能量危害
电磁能:
漏电流对使用者造成电击伤,可能共同使用设备(移动电话、离心机、生化分析仪等)对申报产品电磁干扰,静电放电对申报产品产生干扰,申报产品正常工作中产生电磁场对可能共同使用其他设备影响等引发危害。
坠落:
坠落导致机械部件松动,导致测量错误、误差过大或显示异常。
运动零件:
部件运动过程中触碰导致机械部件复位故障,测量位置不准,结果异常。
1.2生物学和化学危害
生物学:
检测完成后剩余样本、试剂和废弃物处理不当引起环境污染、交叉感染。
化学:
使用清洁剂、消毒剂残留引发危害。
1.3操作危害
由不熟练/未经训练人员使用,未对使用者进行培训或者使用者未按说明书中要求进行操作,造成检测失败、检测结果不准确。
使用不同厂家或和分析仪不相匹配试剂,造成检测失败、检测结果不准确。
产品检测装置超过寿命或长时间未经校准,导致检测结果不准确。
未在制造商规定使用环境条件下使用产品,可能造成检测结果不准确,产品寿命降低。
未按产品说明书规定对申报产品进行保养、未按产品说明书规定更换具有使用寿命元器件,造成产品工作不正常。
1.4信息危害
包括标记缺少或不正确,标记位置不正确,不能被正确识别,不能永久贴牢和清楚易认。
不符合法规及标准规定产品说明书,包括产品说明书中未对限制充分告知,未对不正确操作、和其他设备共同使用时易产生危害进行警告,未正确标示储存条件、消毒方法、维护信息,未对因长期使用产生功能丧失而可能引发危害进行警告,未对合理可预见误用进行警告等引发危害。
2.可参考附录
2.1和产品有关安全性特征判定可参考YY/T0316附录C、H。
2.2危害、可预见事件序列和危害处境判断可参考YY/T0316附录E、I。
2.3风险控制方案和实施、综合剩余风险可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T0316附录F、G、J。
(八)产品研究要求
1.产品性能研究
1.1功能性指标研究资料
应根据综述资料中有关申报产品结构组成和各主要组成装置情况提供详细研究资料,至少应包括对光电检测模块(原理、分辨率)、机械扫描控制模块(运行稳定性、检测稳定性、通道一致性)、控制主板模块(检测结果准确性、重复性、线性)、信息采集模块(校准曲线录入方式、拟合方式)功能性指标或者装置中主要元器件功能性指标研究资料。
明确产品功能以及功能性指标评价方式(如质控条、配套试剂)。
1.2安全性指标研究资料
包括电气安全指标和电磁兼容指标两大类。
电气安全指标应当包括GB4793.1、GB4793.9、YY0648及其他适用国家标准和行业标准中所有指标,电磁兼容指标应当包括GB/T18268.1和GB/T18268.26及其他适用国家标准和行业标准中所有指标,具备能力申请人可对上述项目自行研究,并提交详细验证资料,不具备能力申请人可通过第三方检验对上述项目进行验证,以第三方检验报告作为该部分验证资料。
1.3环境条件对产品性能指标无显著影响研究资料
主要包括气候环境条件、机械环境条件、运输条件等,可参考GB/T14710及其他适用国家标准和行业标准中相关指标,具备能力申请人可对上述项目自行研究,并提交详细验证资料,不具备能力申请人可通过第三方检验对上述项目进行验证,以第三方检验报告作为该部分验证资料。
2.产品有效期和包装研究
2.1产品有效期研究资料
应对申报产品中包含易耗、易损、需定期更换或者具有固定使用寿命主要元器件情况进行详细描述,详述确定产品使用期限或者失效期具体理由和相关验证数据,给出产品使用期限或者产品失效期。
2.2产品包装研究资料
在宣称有效期内以及实际或模拟运输储存条件下,保持包装完整性依据和相关验证数据。
3.软件研究
3.1含有软件产品,提供一份单独随机软件描述文档,其内容应当符合YY/T0664要求。
申请人应当根据产品预期临床检测项目可能对患者造成风险,确定申报产品随机软件安全性级别。
考虑到胶体金分析仪检测结果在临床上是对人体液样本中待测物浓度进行体外定量判读,建议其随机软件安全性级别确定为B级。
申请人应当按照安全性级别为B级要求提交随机软件描述文档,尤其是在核心算法部分,应对通过校准信息将光电信号转为相应浓度值或阈值对待测物进行分析数学模型作详细描述。
3.2提供一份关于软件版本命名规则声明,明确写明软件版本全部字段及字段含义,确定软件完整版本和发行所用标识版本。
其中,软件完整版本信息应和随机软件描述文档中相应内容保持一致,发行所用标识版本信息应和产品说明书、随机软件描述文档内容保持一致。
有关软件研究资料详细内容,建议按照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》要求进行编写。
(九)产品技术要求主要性能指标
根据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》要求,产品技术要求应包含产品名称、产品型号/规格及其划分说明、性能指标、检验方法和产品技术要求编号。
产品名称和产品型号/规格及其划分说明内容应和综述资料中相应内容保持一致。
性能指标包括功能性指标、安全性指标以及质量控制指标,其内容应和产品性能研究资料内容一致。
检验方法应优先考虑采用公认或已颁布标准检验方法,对于尚无公认或已颁布标准检验方法,需根据产品性能研究资料内容一致,并保证该方法具有可重现性和可操作性。
1.产品名称、产品型号/规格及其划分说明
内容应和综述资料相应内容保持一致。
2.性能指标
2.1正常工作条件
2.1.1环境温度:
10℃~30℃;
2.1.2相对湿度:
20%~80%;
2.1.3大气压力:
86.0kPa~106.0kPa;
2.1.4电源要求:
AC220V,50Hz。
注:
2.1.1~2.1.2中条件和生产企业标称不一致时,以产品标称为准。
生产企业需在产品技术要求中进行说明。
2.2外观
在自然光下以正常视力或矫正视力目视检查,应满足如下要求:
2.2.1外观整洁,无裂纹或划痕,无毛刺等缺陷,文字和标识清晰;
2.2.2分析系统运动部件运行平稳,无卡住突跳;
2.2.3紧固件连接牢固可靠,不得有松动;
2.2.4信息显示应完整、清晰。
2.3分辨率
可选用以下方法之一:
2.3.1测试质控条:
重复测定10次,应能区分反射率范围为[0.30,0.40]且反射率差值不大于0.01一对质控条。
转化为计算公式,具体应满足:
0<A1-A2≤0.01,每次都满足S1-S2<0。
其中:
A1——质控条1反射率;
S1——质控条1响应值;
A2——质控条2反射率;
S2——质控条2响应值。
2.3.2使用配套试剂测试样本:
重复测定10次,应能区分在医学决定水平处浓度差值不大于15%一对样本。
转化为计算公式,具体应满足:
0<(X2-X1)/X2≤15%,每次都满足S1-S2<0。
其中:
X1——样本1浓度;
S1——样本1测量结果;
X2——样本2浓度;
S2——样本2测量结果。
2.4准确度
按如下优先顺序,可选用以下方法之一:
2.4.1相对偏差:
使用配套试剂,测试有证参考物质(明确标准物质编号),测量值记为(Xi),按公式
(1)分别计算相对偏差(B),如果3次结果相对偏差均不超过±15%,即判为合格。
如果大于等于2次结果不符合,即判为不合格。
如果有1次结果不符合要求,则应重新连续测试20次,并按公式
(1)计算相对偏差,如果大于等于19次测量结果相对偏差均不超过±15%,即判为合格。
………………………………
(1)
式中:
Xi——每次测量值;
T——标准物质标示值。
2.4.2比对试验:
使用配套试剂,参照CLSIEP9-A2方法,用不少于40例在测定浓度范围内不同浓度临床样本,和临床化学或化学发光免疫分析试剂采用临床样本进行比对试验,用线性回归方法计算两组结果相关系数r≥0.95,医学决定水平±20%浓度范围内样本相对偏差应不超过±15%。
2.5重复性
可选用以下方法之一:
2.5.1测试质控条:
分别测试反射率范围为[0.20,0.80]中高中低反射率三条质控条,计算10次测量结果平均值(M)和标准差(SD),按公式
(2)计算变异系数(CV),应不大于3%。
………………………………
(2)
式中:
CV——变异系数;
SD——10次测量结果标准差;
M——10次测量结果算术平均值。
2.5.2使用配套试剂测试样本:
分别测试线性范围内高、中、低三个水平浓度样本,计算10次测量结果平均值(M)和标准差(SD),按公式
(2)计算变异系数(CV),变异系数(CV)应不大于20%。
2.6线性
可选用以下方法之一:
2.6.1测试质控条:
测试至少5条反射率均匀分布在[0.20,0.80]质控条,每个质控条测试3次,按公式(3)计算线性回归相关系数(r),应不低于0.990。
………………………………(3)
式中:
xi——反射率;
yi——测量结果算术平均值。
2.6.2使用配套试剂测试样本:
用超出厂家宣称线性范围上限浓度(活性)样品和超出或等于线性范围下限浓度(活性)样品,混合成至少5个稀释浓度(xi)。
分别测试试剂(盒),每个稀释浓度测试3次,分别求出测定结果均值(yi)。
以稀释浓度(xi)为自变量,以测定结果均值(yi)为因变量求出线性回归方程。
按公式
(2)计算线性回归相关系数(r),应不低于0.950。
2.7通道一致性(如适用)
测试反射率范围为[0.30,0.40]质控条,每个通道测定同一质控条3次,分别计算各通道测定值算术平均值
及总平均值
,按公式(4)计算各通道测量结果相对极差(Rp),应不大于5%。
………………………………(4)
式中:
——
中最大值;
——
中最小值。
2.8稳定性
测试反射率信号值在仪器测量范围内质控条,每次测试时质控条需进/出舱,连续测试10次,两次测试之间间隔时间不小于3min,按公式(5)计算测量结果相对极差(R),应不大于5%。
………………………………(5)
式中:
——10次测量结果中最大值;
——10次测量结果中最小值。
2.9功能
至少应包含以下功能,企业还应根据产品自身特点确定其它功能。
2.9.1自检功能;
2.9.2录入校准信息功能;
2.9.3结果存储和查询功能;
2.9.4故障提示功能。
2.10安全要求
应符合GB4793.1、GB4793.9和YY0648要求。
2.11电磁兼容性
应符合GB/T18268.1和GB/T18268.26中I组B类设备要求。
2.12环境试验
应符合GB/T14710要求。
注:
分辨率、重复性、线性、通道一致性试验方法中所用质控条反射率应参照附录A所述方法进行溯源,并应明确制备及赋值方法。
具体制备、计量、使用方法见附录A。
产品技术要求中性能指标项目具体要求应和性能研究资料保持一致,并具有确定研究资料依据。
(十)同一注册单元内注册检验典型性产品确定原则和实例
同一注册单元内所检验产品应当能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性。
对同一注册单元内代表产品选取应考虑产品适用范围、性能指标、安全指标、结构组成等,具体原则如下:
1.覆盖按最不利原则确定,不能覆盖差异性应分别检测;
2.涉及安全性、有效性关键件应一致,不一致应分别检测。
关键件一般包含:
信号采集装置、电源变压器、用作瞬态过压限制装置电路、显示屏、熔断器或熔断器座、设备外壳材料、高完善性元器件及电源开关等。
3.当没有充足证据能够证明同一注册单元内不同型号规格产品之间电磁兼容性能可以覆盖时,应选取每一型号规格产品进行电磁兼容项目检测。
对于代表产品选择,申请人应当提供相关资料予以证明。
对于不同型号规格产品之间电磁兼容性能可以覆盖情形,需由出具检验报告医疗器械检验机构提供相关说明(可在预评价意见中体现)。
(十一)产品生产制造相关要求
1.生产工艺过程及过程控制点
建议根据申报产品实际情况,以流程图形式对生产工艺过程进行详细描述,并根据流程图逐一描述其中过程控制点。
具体包括以下内容:
1.1工艺流程图;
1.2关键工艺、特殊工艺及其确定依据;
1.3质量控制方法;
1.4委托和自加工过程;
1.5主要零部件相关信息;
1.6主要生产和检验设备清单;
2.生产场地
申请人应当对和申报产品有关研制场地和生产场地情况进行概述。
提交研发、生产、检验场地布局图。
明确不同工序完成地点。
如申报产品具有多个研制、生产场地,则对每一研制、生产场地情况均应进行概述。
(十二)产品临床评价要求
该产品临床评价应符合《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)和《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)(以下简称《原则》)要求。
根据《总局关于发布第二批免于进行临床试验医疗器械目录通告》(国家食品药品监督管理总局通告2016年第133号)(以下简称《目录》),该产品列入免于进行临床试验医疗器械目录中。
所以根据《原则》要求,注册申请人需提交申报产品相关信息和《目录》所述内容对比资料和申报产品和已获准境内注册《目录》中医疗器械对比说明。
具体需提交临床评价资料要求如下:
1.提交申报产品相关信息和《目录》所述内容对比资料;
2.提交申报产品和《目录》中已获准境内注册医疗器械对比说明,对比说明应当包括《申报产品和目录中已获准境内注册医疗器械对比表》(见《原则》附件1)和相应支持性资料。
提交上述资料应能证明申报产品和《目录》所述产品具有等同性。
若无法证明申报产品和《目录》产品具有等同性,则应按照《原则》其他要求开展相应临床评价工作。
(十三)产品不良事件历史记录
暂未见相关报道。
(十四)产品说明书和标签要求
1.产品说明书
产品说明书应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)和YY/T0466.1中相关要求,结合产品特点明确以下内容:
1.1产品名称、型号、规格;
1.2注册人名称、住所、联系方式及售后服务单位,进口产品还应当载明代理人名称、住所及联系方式;
1.3生产企业名称、住所、生产地址、联系方式及生产许可证编号,委托生产还应当标注受托企业名称、住所、生产地址、生产许可证编号;
1.4医疗器械注册证编号;
1.5产品技术要求编号;
1.6产品性能、主要结构组成、适用范围
1.6.1主要结构组成
建议以实物照片/示意图加文字形式对申报产品整体结构进行描述,标明各主要模块名称(应包含软件组件,并注明软件组件名称、型号规格和发布版本)。
建议以实物照片/透视图/俯视图/剖面图加文字形式对各主要模块逐一进行描述,标明每一主要模块主要组成结构和主要元器件名称,对于重要元器件或功能零部件,建议单独进行描述。
建议对软件全部功能进行描述,重点对用户界面整体情况、各功能窗口涉及操作功能、通讯接口及协议进行介绍。
1.6.2适用范围
和综述资料中描述保持一致。
1.6.3工作原理
建议对申报产品采用工作原理进行详细描述。
1.6.4性能指标
建议至少写明以下内容:
产品基本参数(主机尺寸、整机重量、工作波长范围、测试通道、接口类型、开机预热时间、功耗等)、正常工作条件(温度、湿度、海拔高度、电源要求)、电气安全(瞬态过压类别、污染等级)、电磁兼容信息(分组、分类)、检测时间、整机性能指标(分辨率、准确度、重复性、线性、稳定性、通道一致性)、控制和显示模块信息、产品功能等。
1.7禁忌症、注意事项、警示以及提示内容
1.8安装和使用说明或者图示
建议包括:
产品安装说明及技术图、线路图;产品正确安装所必须环境条件及鉴别是否正确安装技术信息;其他特殊安装要求等)。
建议以图示加文字形式详细描述和配套试剂具体操作方法,包括校准、质控、样本处理、检测程序、结果传输和打印等步骤。
显示屏上用户界面如何操作应有详细图示和文字描述。
1.9产品维护和保养、特殊储存、运输条件、方法
1.9.1维护和保养
建议以文字加图示方式对使用者能够进行维护保养措施,包括不同周期(如每日、每周、每月)维护项目和方法。
重点零部件维护周期和方法可详细描述。
1.9.2故障排除
建议以列表方式对申报产品正常使用过程中可能出现可由使用者自行排除故障进行详细描述,应当至少写明故障表现、可能原因、建议处理方式。
建议在列明可由使用者自行排除故障基础上,加注以下内容:
当仪器出现故障,但显示错误代码不在上表内,应立即停止操作,并联系客服工程师。
1.10生产日期,使用期限或者失效日期
注明产品生产日期,使用期限或者失效日期。
使用期限或者失效日期应当根据产品有效期研究资料内容写明具体日期,并注明确定依据。
建议注明关键部件推荐使用寿命。
考虑到仪器维护、保养、维修情况,建议申请人可在产品说明书中注明有效期同时,加注以下内容:
“在使用过程中,用户应当按照产品说明书要求对产品进行维护、保养和维修。
在维护、保养和维修后,经确认仍能保持基本安全性和有效性产品,可以正常使用”。
1.11配件清单,包括配件、附属品、损耗品,注明名称、更换周期以及更换方法等
1.12配套试剂说明
上述各项目均应当包含在产品说明书中,但其中详细内容可能因申请人和申报产品不同而有所区别,或者某些项目详细内容可能记载于其他文件(如维修保养手册)中,此种情况下,申请人应当在提交产品说明书时另附文件予以说明。
产品说明书内容均应有明确来源,和综述资料、研究资料等注册申报资料内容保持一致。
涉及技术内容且前述注册申报资料中未包含,建议提交相应验证资料。
2.最小销售单元标签样稿
胶体金分析仪标签样稿应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》要求,其内容应当至少包括第十三条规定所有适用内容。
如随着工艺改进导致分析仪体积变小,而标签样稿中无法标明所有内容时,可按第十三条最后一段要求提交最小销售单元标签样稿。
三、审查关注点
(一)注册产品技术要求编制要求
注册产品应符合相关强制性国家标准、行业标准和有关法律、法规规定,并按国家食品药品监督管理局公布《医疗器械产品技术要求编写指导原则》要求编制。
(二)临床评价
未完全符合
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