米拉贝隆说明书.docx
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米拉贝隆说明书
米拉贝隆说明书
组成:
25mg有效成分(每片中):
米拉贝隆25mg
辅料:
聚氧化乙烯、聚乙二醇、羟丙基纤维素、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、三氧化二铁、无水三氧化二铁
50mg有效成分(每片中):
米拉贝隆50mg
辅料:
聚氧化乙烯、聚乙二醇、羟丙基纤维素、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、三氧化二铁
性状:
25mg剂型褐色薄膜衣片
大小长直径约12.1mm
短直径约6.1mm
厚度约5.2mm
重量约0.258g
50mg剂型黄色薄膜衣片
大小长直径约12.1mm
短直径约6.1mm
厚度约5.2mm
重量约0.258g
警告:
对生育年龄范围内的患者应尽量避免给药。
[动物(大鼠)试验中,发现本品可使精囊、前列腺及子宫的重量减轻或使其萎缩等,对生殖系统产生影响;高剂量给药时,伴随着发情休止期的延长、黄体数量的减少,可使受精卵着床数量及胎儿存活数减少。
]
禁忌:
(以下患者不应给药)
1.对本品成分有过敏史的患者
2.患有严重心脏疾病的患者[有报告称可使心率增加,可能导致症状恶化。
]
3.孕妇或有妊娠可能的妇女(参照「孕妇、产妇、哺乳期妇女等的给药」)
4.哺乳期妇女[动物试验(大鼠)中发现本品可向乳汁中分布。
对哺乳期的亲代大鼠给药时,可使出生儿的存活率降低或抑制其体重增加。
(参照「孕妇、产妇、哺乳期妇女等的给药」)]
5.重度肝功能障碍患者(Child-Pugh分级分数在10以上)[可能导致血药浓度过度升高。
(参照「药代动力学」)]
6.服用醋酸氟卡尼或盐酸普罗帕酮的患者(参照「相互作用」)
效能或效果
用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频及急性尿失禁
效能或效果相关的注意事项
使用本品时,在经充分问诊确认临床症状的同时,应留意是否患有症状相似的疾病(尿路感染、尿路结石、膀胱癌或前列腺癌等下尿路肿瘤等),通过尿液检查等实施排除诊断。
必要的情况下,应考虑进行专项检查。
用法及用量
以米拉贝隆计,通常成人以50mg的剂量1日1次餐后口服给药。
与用法及用量相关的使用上的注意事项
1.对中度肝功能障碍患者(Child-Pugh分级分数7~9)给药时,应从1日1次25mg开始。
[推测在肝功能障碍患者中可使血药浓度升高。
(参照「慎重给药」及「药代动力学」)]
2.对重度肾功能障碍患者(eGFR15~29mL/min/1.73m2)给药时,应从1日1次25mg开始。
[推测在肾功能障碍患者中可使血药浓度升高。
(参照「慎重给药」及「药代动力学」)]
使用上的注意事项
慎重给药(以下患者应慎重给药)
1.QT间期延长综合征患者,包括正在服用IA类(奎尼丁、普鲁卡因胺等)或III类(胺碘酮、索他洛尔等)抗心律失常药物的患者(参照「重要的基本注意事项」)
2.容易发生重度心动过缓、急性心肌缺血等心率失常的患者[可能引起室性心动过速(包括尖端扭转型)、QT间期延长]
3.低钾血症患者[可能引起室性心动过速(包括尖端扭转型)、QT间期延长]
4.(重度除外)及肾功能障碍患者[可能导致血药浓度升高。
]
5.高龄者(参照「高龄者的给药」)
6.青光眼患者[致使眼压升高,可能导致症状恶化]
重要的基本注意事项
1.本品给药可使QT间期延长,因此对心血管疾病患者给药时,应在给药开始前实施心电图检查等,注意心血管系统状态。
2.对有QT间期延长或心律不齐患病史的患者,以及联合服用IA类(奎尼丁、普鲁卡因胺等)或III类(胺碘酮、索他洛尔等)抗心律失常药等已知可引起QT间期延长药物的患者,认为其QT间期延长的发生风险较高,因此对这类患者给药时,应定期实施心电图检查。
3.目前尚未确认本品与治疗膀胱过度活动的抗胆碱药联用的安全性及临床效果,因此最好避免联用。
4.对于合并患有下尿路梗阻疾病的患者,应优先使用这一疾病的治疗药(α1阻断剂)。
5.对青光眼患者给药时,应定期进行眼科检查。
6.目前尚未确认本品与对甾体合成·代谢起作用的5α还原酶阻断剂联用的安全性及临床效果,因此最好避免联用。
相互作用概述
本品部分经药物代谢酶CYP3A4代谢,可抑制CYP2D6,且对P-糖蛋白具有抑制作用。
(参照「药代动力学」项)
联用禁忌(不能联用)
药物名称
醋酸氟卡尼(Tambocor)
盐酸普罗帕酮(Pronon,SOBIRAL)
临床症状·处理方法
可能导致QT间期延长、室性心律不齐(包括尖端扭转型)等。
机制·危险因素
均可致心律失常,且本品可能通过抑制CYP2D6而使上述药物的血药浓度升高。
联用注意(联用应注意的事项)
药物名称
儿茶酚胺
肾上腺素、异丙肾上腺素等
临床症状·处理方法
心动过速、心颤发生的危险性增大。
机制·危险因素
与儿茶酚胺联用时可增大对肾上腺素能神经的刺激作用。
药物名称
伊曲康唑、利托那韦、阿扎那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、克拉霉素或泰利霉素临床症状·处理方法
可能导致心率增加。
机制·危险因素
这些药物可强烈抑制CYP3A4,且其中一部分药物对P-糖蛋白也有抑制作用,因此与这些药物联用时可能会使本品的血药浓度升高。
药物名称
利福平、苯妥英钠、卡马西平
临床症状·处理方法
可能使本品的作用降低。
机制·危险因素
这些药物可诱导CYP3A4及P-糖蛋白,与这些药物联用时可能会使本品的血药浓度降低。
药物名称
利福平、苯妥英钠、卡马西平
临床症状·处理方法
可能使本品的作用降低。
机制·危险因素
这些药物可诱导CYP3A4及P-糖蛋白,与这些药物联用时可能会使本品的血药浓度降低。
药物名称
CYP2D6底物
右美沙芬
吩噻嗪类抗精神病药物
奋乃静
多奈哌齐等
临床症状·处理方法
本品可能会使这些药物或其活性代谢产物的血药浓度升高,增强其作用。
机制·危险因素
本品可能会通过抑制CYP2D6而使这些药物或其活性代谢产物的血药浓度升高。
药物名称
CYP2D6底物
右美沙芬
吩噻嗪类抗精神病药物
奋乃静
多奈哌齐等
临床症状·处理方法
本品可能会使这些药物或其活性代谢产物的血药浓度升高,增强其作用。
机制·危险因素
本品可能会通过抑制CYP2D6而使这些药物或其活性代谢产物的血药浓度升高。
药物名称
三环系抗抑郁药
盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、盐酸丙咪嗪等
临床症状·处理方法
有报告称本品与同类药物地昔帕明联用时,可使地昔帕明的AUC升高至3.41倍,因此本品可能会增强这些药物的作用。
机制·危险因素
本品可能会通过抑制CYP2D6而使这些药物或其活性代谢产物的血药浓度升高。
药物名称
美托洛尔
临床症状·处理方法
有报告称本品与美托洛尔联用时,可使美托洛尔的AUC升高至3.29倍,因此本品可能会增强美托洛尔的作用。
机制·危险因素
本品可能会通过抑制CYP2D6而使这类药物或其活性代谢产物的血药浓度升高。
药物名称
匹莫齐特
临床症状·处理方法
可能引起QT间期延长、室性心律不齐(包括尖端扭转型)等。
机制·危险因素
本品可能会通过抑制CYP2D6而使匹莫齐特的血药浓度升高,且本品及匹莫齐特均有致心律不齐作用。
药物名称
地高辛
临床症状·处理方法
可能导致地高辛的血药浓度升高,因此与其联用时,最好监测地高辛的血药浓度。
机制·危险因素
本品可能会通过抑制P-糖蛋白而使地高辛的血药浓度升高。
副作用
副作用等发生情况的概述
在国内以膀胱过度活动患者为试验对象实施了安全性评价,结果在总共1207例中,包括临床检查值异常在内的副作用的发生病例数为313例(25.9%),主要有γ-GTP水平升高45例(3.7%)、便秘35例(2.9%)、CK(CPK)水平升高31例(2.6%)、Al-P水平升高30例(2.5%)、口干21例(1.7%)、ALT(GPT)水平升高21例(1.7%)、AST(GOT)水平升高19例(1.6%)、尿蛋白阳性17例(1.4%)及白细胞计数减少15例(1.2%)。
(批准时:
2011年7月)
其他副作用
血液及淋巴系统疾病
1~不足5%白细胞计数减少
血液及淋巴系统疾病
不足1%血小板计数增加、白细胞计数减少、血小板计数减少
心脏疾病
不足1%右束支传导阻滞、心悸、室上性期外收缩、心动过速、室性期外收缩、血压升高及心率增加
耳及迷路疾病
不足1%眩晕
胃肠疾病
1~不足5%便秘、口干
胃肠疾病
不足1%腹部不适、腹胀、腹泻、十二指肠溃疡、胃炎及口腔炎
全身疾病及给药局部症状
不足1%倦怠、水肿、口干
肝胆道疾病
1~5%AST(GOT)水平升高、ALT(GPT)水平升高、γ-GTP水平升高、Al-P水平升高
肝胆道疾病
不足1%胆红素水平升高
感染症
不足1%膀胱炎、尿沉渣异常
代谢及营养疾病
1~不足5%CK(CPK)水平升高
代谢及营养疾病
不足1%CK(CPK)水平降低、血中葡萄糖水平升高、胆固醇水平升高、尿酸水平升高
神经系统疾病
不足1%头晕、头痛
肾脏及尿路疾病
1~不足5%尿蛋白阳性
肾脏及尿路疾病
不足1%皮疹、荨麻疹
血管疾病
不足1%高血压
高龄者的给药
留意副作用的发生,在充分观察患者状态的同时慎重给药。
[多数高龄者肝功能、肾功能低下。
(参照「慎重给药」及<与用法·用量相关的使用上的注意事项>)]
孕妇、产妇、哺乳期妇女等的给药
1.孕妇等:
不应对孕妇或有妊娠可能的妇女给药。
[动物试验(大鼠、兔)中,本品对胎儿的影响表现为可使受精卵着床后死亡率增加、体重减轻、肩胛骨弯曲及波状肋骨增加、骨化迟缓(胸骨节、掌骨、中节指骨等的骨化数降低)、大动脉扩张及巨心症状加重、肺副叶缺损。
]
2.哺乳期妇女等
不应对哺乳期妇女给药。
[动物试验(大鼠)中发现本品可向乳汁中分布,且对哺乳期亲代动物给药时,观察到出生儿的存活率降低及体重增加受抑制。
]
小儿等的给药
尚未确立本品对低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿及小儿用药的安全性。
(无使用经验。
)
操作上的注意事项
1.开药时:
本品为PTP包装药物,应指导患者将药物从PTP板中取出后再服用。
[有报告称因误饮PTP板而导致坚硬锐角部刺入食道粘膜,因而穿孔,发生纵隔炎等严重并发症。
]
2.服用时:
由于本品为缓释制剂,因此应指导患者不能将药物切割、弄碎或研磨成粉服用。
[若切割、弄碎或研磨成粉服用,会使本品失去缓释作用,改变药代动力学。
]
药代动力学
1.健康成人
(1)血药浓度
1)单次给药
以健康成年男性为试验对象,空腹状态下单次口服给药时,Cmax及AUCinf以超过用量比例的趋势升高,Tmax及t1/2基本稳定1)。
(参照「药代动力学表」表1)
2)多次给药
以健康成年男性为对象,以本品100mg及200mg的剂量1日1次餐后给药、连续7日多次给药时,给药4日后波谷值基本稳定,在7日内达到稳态。
并且由于多次给药,AUC24h升高了1.75~2.12倍1)。
(参照「药代动力学表」表2)
(2)吸收
以本品25mg、50mg及100mg的剂量单次口服给药时,绝对生物利用度分别为28.9%、35.4%及45.0%2)。
(外国人数据)与食用高脂肪性食物后给药相比,空腹状态下给药时本品的血药浓度升高,以本品50mg及100mg的剂量空腹状态下给药时,Cmax分别升高至2.11倍及1.95倍,AUClast升高至1.47倍及1.40倍3)。
并且,本品为P-糖蛋白的底物(invitro试验)。
(3)分布
以米拉贝隆15mg的剂量单次静注给药时,分布容积为1643L2)。
(外国人数据)血浆蛋白结合率为76.3~76.9%,主要结合蛋白为白蛋白(invitro试验)。
(4)代谢
本品主要经酯酶水解,一部分也经CYP及葡萄糖醛酸轭合酶代谢。
本品口服给药后,除药物原形外,观察到血浆中有8种代谢产物存在,但任一代谢产物的浓度均显著低于药物原形的浓度4),且药理活性均较弱,因此认为其对药效的贡献不大。
本品对CYP2D6具有中等程度的抑制作用,但对其他CYP分子的抑制作用较弱。
本品对CYP1A2及3A4/5无诱导作用。
(5)排泄
在质量平衡试验中,使用以14C标记的米拉贝隆溶液160mg进行给药,结果表明,放射性的55%经尿液、34%经粪便排泄,没有放射性经呼气排泄。
尿中放射性的45%是药物原形,粪便中的放射性几乎都是药物原形。
以健康成年男性为对象,在禁食状态下单次口服给药时,观察到尿中排泄率随给药量的增加而表现出升高的趋势1)。
(参照「药代动力学表」表3)
2.性别差异(外国人数据)
以非高龄及高龄外国健康成年男女为对象,以本品20mg、50mg及100mg的剂量多次给药时,女性受试者的Cmax及AUCtau是男性受试者的1.44倍及1.38倍4)。
3.高龄者
以本品20mg、50mg及100mg的剂量多次给药时,55~77岁外国健康成人的Cmax及AUCtau与18~45岁外国健康成人相比没有差异4)。
(外国人数据)
对日本膀胱过度活动患者以本品50mg的剂量1日1次给药时,65岁以上患者群体的血药浓度升高至65岁以下患者群体的1.32倍。
4.肾功能障碍患者(外国人数据)
对轻度肾功能障碍(eGFR60~89mL/min/1.73m2)患者以本品100mg的剂量给药时,Cmax及AUCinf分别是健康成人的1.06倍及1.31倍。
中度肾功能障碍(eGFR30~59mL/min/1.73m2)患者的Cmax及AUCinf分别是健康成人的1.23倍及1.66倍。
重度肾功能障碍(eGFR15~29mL/min/1.73m2)患者的Cmax及AUCinf分别是健康成人的1.92倍及2.18倍。
5.肝功能障碍患者(外国人数据)
对轻度肝功能障碍(Child-Pugh分级分数5~6)患者以本品100mg的剂量给药时,Cmax及AUCinf分别是健康成人的1.09倍及1.19倍。
中度肾功能障碍(Child-Pugh分级分数7~9)患者的Cmax及AUCinf分别是健康成人的1.23倍及1.66倍。
重度肾功能障碍(eGFR15~29mL/min/1.73m2)患者的Cmax及AUCinf分别是健康成人的2.75倍及1.65倍。
6.相互作用(外国人数据)
(1)酮康唑
本品100mg与酮康唑400mg联用时,本品的AUCinf升高至1.81倍。
(2)利福平
本品100mg与利福平600mg联用时,本品的AUCinf减少至0.56倍。
(3)美托洛尔
米拉贝隆160mg(IR胶囊)与美托洛尔100mg联用时,美托洛尔的AUCinf升高至3.29倍。
(4)地昔帕明
本品100mg与地昔帕明联用时,地昔帕明的AUCinf升高至3.41倍。
(5)地高辛
本品100mg与地高辛0.25mg联用时,地高辛的AUClast升高至1.27倍。
7.QT/QTc评价试验(外国人数据)
以外国健康成年男女(48例)为试验对象实施的QT/QTc评价试验结果表明,以本品100mg及200mg的剂量给药时,女性受试者的QTc有延长的趋势。
以外国健康成年男女(352例)为试验对象实施的QT/QTc评价试验(追加试验)结果表明,以200mg剂量给药时女性受试者的QTc有延长趋势。
(参照「药代动力学表」表4、表5)
药代动力学表
表1单次给药的参数
给药量
(mg)
Cmax
(ng/ml)
Tmax
(h)
AUCinf※
(ng・h/mL)
t1/2※
(h)
CL/F※
(L/h)
50
31.01±18.06
3.5±1.4
292.24±76.93
36.4±11.8
183.49±58.11
100
130.67±43.79
3.3±0.8
882.40±234.53
30.8±3.4
119.34±28.11
200
164.51±82.99
2.8±1.3
1382.68±441.45
26.4±3.6
157.61±50.64
300
548.52±92.50
3.7±1.0
3285.08±333.94
25.1±4.3
92.24±10.89
400
720.14±264.40
4.0±1.3
4142.50±735.89
23.9±4.9
99.79±22.03
(平均值±标准偏差,n=6)
※:
基于给药后72小时内可测定时间点的实测值
表2多次给药的参数
给药量
(mg)
给药天数
(天)
Cmax
(ng/ml)
Tmax
(h)
AUC24h※
(ng・h/mL)
t1/2
(h)
CL/F
(L/h)
100
1
91.23±42.00
4.8±0.5
377.16±90.67
28.8±6.8
167.16±31.36
100
10
136.14±52.52
5.0±0.0
792.75±156.88
30.0±4.4
131.76±33.39
200
1
313.08±77.57
5.0±0.0
1102.22±284.28
27.4±7.7
127.95±27.23
200
10
290.94±90.64
5.0±0.5
1909.36±366.20
28.0±1.8
108.03±19.75
(平均值±标准偏差,n=8)
表3米拉贝隆单次给药时72小时内尿中药物原形排泄率
给药量(mg)
Ae72h%
50
7.20±2.32
100
7.61±3.62
200
9.01±2.66
300
14.57±2.48
400
11.81±2.55
(平均值±标准偏差,n=6)
表4稳态时QT间期的基线变化值(与安慰剂的差异)
药物
性别
给药后经过的时间※(h)
QTc※※
(ms)
90%置信区间:
下限
90%置信区间:
上限
米拉贝隆100mg
男性
2
4.21
1.57
6.86
米拉贝隆
100mg
女性
3
7.48
4.50
10.46
米拉贝隆
200mg
男性
2
6.62
3.97
9.27
米拉贝隆
200mg
女性
3
15.05
12.08
18.01
莫西沙星400mg
男性
2
10.36
7.71
13.01
莫西沙星400mg
女性
3
13.10
10.16
16.04
※※:
评价时间点中,90%置信区间上限最大的时间点。
※:
使用每一位受试者校正系数的心率校正QTc估计值
临床结果
1.双盲比较试验(国内II期试验)16)
以膀胱过度活动患者为试验对象,以本药25mg、50mg、100mg及安慰剂1日1次餐后口服给药、连续给药12周时,主要评价项目24小时内评价排尿次数变化量以及次要评价项目24小时内平均尿急次数变化量、24小时内平均尿失禁次数变化量、24小时内平均急性尿失禁次数变化量的结果如下。
双盲比较试验结果表明,关于主要评价项目24小时内平均排尿次数变化量,与安慰剂相比,以本药任一剂量给药时均得到明显改善。
(参照「临床结果表」表6、表7、表8、表9)
2.双盲比较试验(国内III期试验)6)
以膀胱过度活动患者为试验对象,以本药50mg及安慰剂1日1次餐后口服给药、连续给药12周时,主要评价项目24小时内平均排尿次数变化量以及次要评价项目24小时内平均尿急次数变化量、24小时内平均尿失禁次数变化量、24小时内平均急性尿失禁次数变化量的结果如下。
双盲比较试验结果表明,与安慰剂相比,在任一评价项目中本药均可使症状得到明显改善。
(参照「临床结果表」表10、表11、表12、表13)
3.长期用药试验17)
以膀胱过度活动患者为试验对象,以本药50mg的剂量1日1次餐后口服给药、连续给药52周。
给药8周后,临床试验责任医师判断效果不理想且无安全性问题、受试者本人也希望增量的情况下,可增量至100mg。
最终评价时24小时内平均排尿次数变化量、24小时内平均尿急次数变化量、24小时内平均尿失禁次数变化量、24小时内平均急性尿失禁次数变化量的结果如下。
本药50mg维持病例及100mg增量病例中,任一评价项目均得到明显改善,至最终评价时仍可维持治疗效果。
(参照「临床结果表」表14、表15、表16、表17)
(注)本药的批准用法·用量为通常1日1次50mg。
临床结果表
表6最终评价时24小时内平均排尿次数变化量
给药组
病例数
给药前
变化量
与安慰剂的比较※
安慰剂
211
11.17±2.526
-1.18±2.155
―
米拉贝隆25mg
209
11.47±2.835
1.94±2.158
P<0.001
米拉贝隆50mg
208
11.77±2.606
-2.12±2.383
P<0.001
米拉贝隆100mg
207
11.20±2.761
-1.97±1.970
P<0.001
(平均值±标准偏差)
※:
Williams多重比较法,显著水平单侧0.025
表7最终评价时24小时内平均尿急次数变化量
给药组
病例数
给药前
变化量
与安慰剂的比较※
安慰剂
211
4.57±3.160
-1.83±2.965
―
米拉贝隆25mg
208
4.68±3.209
-2.15±2.731
―※※
米拉贝隆50mg
208
4.84±3.255
-2.24±3.120
P=0.084
米拉贝隆100mg
207
4.53±3.093
-2.48±2.605
P=0.011
(平均值±标准偏差)
※:
Williams多重比较法,显著水平单侧0.025
※※:
因使用Williams多重比较法,因此不在检验对象范围内
表8最终评价时24小时内平均尿失禁次数变化量
给药组
病例数
给药前
变化量
与安慰剂的比较※
安慰剂
140
1.68±1.471
-0.64±1.360
―
米拉贝隆25mg
134
2.20±2.499
-1.29±1.938
P<0.001
米拉贝隆50mg
144
2.00±2.228
-1.20±1.455
P<0.001
米拉贝隆100mg
150
1.86±1.666
-1.28±1.355
P<0.001
(平均值±标准偏差)
※:
Williams多重比较法,显著水平单侧0.025
表9最终评价时24小时内平均急性尿失禁次数变化量
给药组
病例数
给药前
变化量
与安慰剂的比较※
安慰剂
132
1.55±1.376
-0.68±1.358
―
米拉贝隆25mg
128
1.97±2.378
-1.14±1.809
P=0.006
米拉贝隆50mg
137
1.82±2
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