药用天然产物的生物合成--崔小清_精品文档.ppt
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药用天然产物的生物合成药用天然产物的生物合成微生物与生化药学21140811040崔小清1235412345脂肪酸合成脂肪酸合成聚酮类药物聚酮类药物目前困难目前困难红霉素的组合生物的合成红霉素的组合生物的合成研究研究内容内容红霉素及其合成红霉素及其合成红霉素的生物合成与组合生物合成红霉素的生物合成与组合生物合成一、脂肪酸合成二、聚酮类药物聚酮类化合物是由简单脂肪酸在聚酮合酶催化下经过类似长链脂肪酸的合成途径生成的,其中心骨架是通过丙二酸(或有取代基的丙二酸)硫酯重复的脱羧缩合而形成的。
包括聚次甲基酮基团(CH2一CO)n)化合物及其加水、脱水或者脱羧的衍生物。
聚酮合酶聚酮合酶(polyketidesynthase)聚酮合成酶通过催化前体物质进行反复的缩合反应,可以形成多种聚酮体,再经过甲基化、氧化还原、糖基化等修饰反应形成各种各样结构复杂的聚酮类化合物。
其生物合成有其共同的机制,其核心结构均由聚酮合酶催化合成。
根据聚酮合酶的结构及其它性质,聚酮合酶被分成型(typePKS,又称模件型)、型(typePKS,又称迭代型)和型(typePKS,查尔酮型)3大类。
PKS(polyketidesynthase)型型PKS:
是多个Module存在的多功能酶,每一模块含有一套独特的、不同功能非重复使用的催化功能域,其非重复使用的催化功能域与聚酮生物合成的反应顺序呈线性对应,主要催化合成大环内酯类、聚烯及聚醚类化合物。
型型PKS:
型PKS是一个多功能酶复合体,只包含一套可重复使用的结构域,每一结构域在重复的反应步骤中都多次地用来催化相同的反应。
型型PKST:
型PKS和其它两种PKS迥然不同,它在不需要ACP的情况下直接催化负责延伸1个二碳单位的所有结构域称为1个Module,I型聚酮合酶包括多个模块。
每个模块上分别携带有参与聚酮生物合成所必需的各种具有不同催化功能的结构域。
型型PKS酰基转移酶(AT)酰基载体蛋白(ACP)-酮基硫酯合成酶(KS)-酮基还原酶(KR)脱水酶(DH)烯醇还原酶(ER)硫酯酶(TE)PKS红霉素:
用于治疗革兰氏阳性细菌感染的广谱大环内酯类抗生素。
对红霉素进行结构修饰所产生的新一代药物能提高它的临床疗效,甚至对原本红霉素的抗菌谱也有较大的扩展。
显然,通过组合生物合成对红霉素进行结构改造在新药开发上具有巨大的潜力。
目前关于红霉素的生物化学方面的研究有许多报道,包括生物合成途径的阐明、关键酶结构的鉴定和催化机制的推导。
以及产生菌的全基因组测序等,这为红霉素的组合生物合成提供了丰富的理论基础。
也正因为如此,红霉素成为当今组合生物合成研究最为热点的模式化合物。
三、红霉素三、红霉素红霉素红霉素小分子羧酸为前提,合成一个十四元环内酯及在大环内酯上接合两个糖基。
红霉素A
(1)发酵液的主要产物。
以红霉素A为基础开发出来的第二代红霉素如
(2)、(3)、(4),以及第三代(5)等是临床上广泛使用的抗生素之一。
红霉素红霉素A类似物类似物丙酰CoA6-脱氧红霉内酯甲基丙二酰单酰CoAFigure1ModularorganizationofdeoxyerythronolideBsynthase(DEBS)红霉内酯3-O-碳霉糖基红霉内酯红霉素D下面途径催化效率比较低,为红霉素A合成的副途径,在红霉素工业生产的发酵液里有大量中间产物红霉素B和红霉素C积累。
红霉素B和红霉素C的抗菌活性要比红霉素A低,毒副作用却比红霉素A大。
B、C在红霉素难除去但却必须除去,可通过增加EryK和EerG基因拷贝数来调控酶的活性,将其转化为A。
D-德胺糖(desosamine)L-碳霉糖(mycarose)四、红霉素的组合生物的合成研究四、红霉素的组合生物的合成研究生物合成内酯环的形成内酯环的后修饰对红霉素的组合生物合成研究,也可以分为两个方向:
1、对合成红霉素大环内酯的PKS进行遗传操作,改变大环内酯的结构。
2、对红霉素合成的后修饰途径进行改造,合成具有不同糖基的红霉素类似物.甲基丙二酸单酰CoA丙二酰CoAAT特异性识别底物替换1-6AT模块C-12、C-10、C-8、C-6、C-4、C-2。
与红霉素结构类似物(缺少甲基)AT特异特异性识别性识别底物底物1、酰基转移酶、酰基转移酶AT许多I型PKS聚酮化合物如泰乐菌素(tylosin)、苦霉素(pikromycin)、多杀菌素(spino-syn)等的起始模块AT-ACP的前端还含有KSQ(酮基硫酯合酮基硫酯合成酶)成酶)功能域.使起始模块AT首先识别的是二酸单酰辅酶A,结合到ACP后不是直接转移到延伸模块的KS结构域中,而是由KSQ催化脱羧,再转移KS1上进行下一步的合成。
二酸单酰辅酶A丙酰CoA2、红霉素、红霉素PKS结构修饰功能域的改结构修饰功能域的改变变在I型PKS的某些模块组合KR、DH和酶ER等功能域,这些非PKS催化反应往下延伸的必须基团,存在会影响大环骨架上-羰基的还原水平,这些结构域的功能如Scheme1所示。
分别对红霉素PKS延伸模块6中KR功能域和模块4中ER功能域失活,可以得到相应的C-3酮基类似物27和C-6C-7不饱和类似物28。
-酮基还原酶(KR)烯醇还原酶(ER)脱水酶(DH)6-脱氧红霉内酯3、内酯环单元数的改变、内酯环单元数的改变红霉素大环内酯合成单元链DEBS3的羟基端有TE,负责将长链脂肪酸从PKS上水解下来,并与PKS的其它部位共同作用,将产物环化成一个十四元环的化合物6-脱氧红霉内酯硫酯酶酶域TE如把TE结构域连到DEBS1的羟基末端能够产生6元环内酯化合物354、后修饰途径过程中的组合生物合成有报道显示德胺糖存在于所有14元大环内酯活性天然产物中,是红霉素与核糖体接合从而抑制细菌生长的一个关键因素。
C-3上的L-碳霉糖并不是红霉素抗菌活性所必须的。
这些发现都显示着糖基在红霉素生物活性上的重要作用,因此糖基的改变也成为红霉素组合生物合成研究的一个热点。
D-德胺糖(desosamine)L-碳霉糖五、五、聚酮化合物组合生物合成面临的困难聚酮化合物组合生物合成面临的困难PKS全酶基因簇的异源表达还有比较大的难度,这是由于PKS的异源表达对宿主提出许多要求:
遗传背景清楚、有成熟的遗传操作方法、有成熟的培养方法、宿主的生长不受PKS蛋白表达的影响、有能力表达高分子量的PKS(约10010000kDa)、可以对PKS进行翻译后修饰、自身可产生足够的合成前体(如脂酰CoA或衍生物)、对聚酮化合物的修饰、宿主不受聚酮产物毒害、具有某些必需的细胞因子等等。
目前组合生物合成聚酮产物种类非常多,2008年在PubMed上已发表论文中报道的组合生物合成聚酮已经超过200多种,但是这些新产物的生物活性都没有能够超过原来的聚酮化合物,商品化的组合生物合成聚酮产物也没有出现。
在自然界中存在的酶催化反应都是由千百万年进化而来,天然的酶与天然的底物在进化过程中已经处于一个相对最适的状态.人为的方法产生新杂合酶从概率上来说是很难比天然的酶对底物更加匹配参考文献:
参考文献:
吴杰群,刘文,张嗣良.红霉素的生物合成与组合生物合成J.有机化学.2012:
32,1232-1240.在新药的研发领域,通过组合生物合成优化先导化合物的结构与随机合成化合物库筛选相比具有明显的优势.综合使用上述方法对红霉素进行组合生物合成理论上几乎可以产生无数种红霉素的结构类似物。
随着组合生物合成技术的成功应用,化学合成与生物合成将更加紧密地联系在一起,从而促进新药的开发和发展,成为人类战胜各种疾病的有力武器.六、展望六、展望
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