卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南.docx
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卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南.docx
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卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南
卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。
卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以釦类为基础的化疗。
虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解,但仍有70%的患者在3年内复发,5年生存率不足50%。
近年来,多腺昔二磷酸核糖聚合酶(polyADPribosepolymerase,PARP)抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革,一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或釦敬感复发治疗获得完全缓解(completeresponse,CR)和部分缓解(partialresponse,PR)后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存(progressionfree-survival,PFS)时间,维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。
□前PARP抑制剂已广泛应用于临床,为规范此类药物的使用,中华医学会妇科肿瘤学分会特制定《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。
本指南采用以下推荐级别(表1)o
表1推荐级别及其代表意义
推荐级别
代表意义
1类
基于高级别临床研究证据,专家意见高度一致
2A类
基于低级别临床研究证据,专家意见高度一致:
或基于高级别证据,专家意见基本一致
2B类
基于低级別临床研究证据,专家意见基本一致
3类
不论基于何种级别临床证据,专家意见明显分歧
本指南中,卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。
PARP抑制剂及其作用机制
1963年Chambon等⑴首先发现了PARP,后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。
1980年Durkacz等⑵证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复,并可增强DNA损伤剂硫酸二屮酯的细胞毒性,提示其有可能作为增敬剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。
2005年Mm/re同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因(breastcancersusceptibilitygene,BRCA)1/2突变之间存在"合成致死"效应⑶4】。
LI前已知PARP家族包括17个成员,其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复(baseexcisionrepair,BER)途径在DNA单链断裂(singlestrandbreak,SSB)修复中发挥重要作用。
PARP抑制剂经历了3次更新换代,第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础,具有活性高、选择性好等优点。
多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。
1.1作用机制BRCA1/2基因是抑癌基因,在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。
该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力,引起同源重组缺陷(homologousrecombinationdeficiency,HRD),即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失,使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复(homologousrecombinantrepair,HRR),最终导致癌变。
PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。
在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复,PARP抑制剂乂阻断单链修复,从而形成"合成致死〃效应,导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面:
①在PARP活性位点与烟酰胺腺嚓吟二核昔酸竞争,抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成:
②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嚓吟二核昔酸结合口袋,造成构象异构,稳定DNA-PARP的可逆解离,使PARP保持对DNA的结合,这一过程被称为DNA-PARP复合物的"捕获(trapping)从而导致DNA-PARP复合物长期存在,抑制DNA后续修复过程⑸。
越来越多的临床研究表明,PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者,钳敏感的卵巢癌患者也可从中获益,其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关。
1.2药理学特性不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同,已获美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)、中国国家药品监督管理局
(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准和正在临床研究中的几种PARP抑制剂在生物利用度、半衰期、代谢酶和组织分布等方面各有优势。
1.2.1奥拉帕利(olaparib)包括片剂和胶囊2种剂型(胶囊剂型未在中国申报上市),片剂口服给药后1.5h达到中位血浆峰浓度。
其体外蛋白结合率约为82%,表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,仏)为(258±136)L,在体内主要通过CYP3A4酶代谢;300mg单次给药后,半衰期为(14.9±8.2)h。
1.2.2尼拉帕利(niraparib)胶囊剂型。
绝对生物利用度约为73%,口服给药后3h内达血浆峰浓度。
其与人类血浆蛋口的结合率为83.0%,旳为(1220±1114)L,主要通过竣酸酯酶代谢,形成无活性代谢产物,随后发生葡糖昔酸化,平均半衰期为36h。
1.2.3卢卡帕利(rucaparib)片剂。
平均绝对生物利用度为36%(范圉为30%〜45%),口服给药l_.9h达血浆峰浓度,稳态分布容积(steady-statevolume,SSV)为113〜262Lo在治疗浓度下,卢卡帕利与人类血浆蛋口的结合率为70%,主要通过CTP2D6酶代谢,较少通过CYP1A2酶和CYP3A4酶代谢,平均终末半衰期为17〜19h。
1.2.4氟哇帕利(fluzoparib)胶囊剂型。
单次口服后半衰期为10.2〜15.0h,主要通过CYP3A4酶代谢。
其治疗釦敬感复发性卵巢癌适应证已进入中国NMPA优先审评程序,一线维持治疗皿期临床试验正在进行中。
1.3获批情况U前美国FDA批准3种PARP抑制剂冲国NMPA批准2种PARP抑制剂应用于临床,其适应证见表2。
表2I讥RP抑制剂在美国FDA或中国NMPA获批适应证(按获批时间排序》
药猗力称
获其甘间
用途
很批适总证
相关研兗
熬41帕利
卢卡帕利
2014年12月
2016年12耳<£MFDA)
后錢治力后线治疗
经M三找化希£・BRC4坯乐宪变复发肚上皮,tU卩藝癌.
原发悅腹駁漉成人惠者
经M二残化疗后,犬交芨发怪上皮性弁枭磁、槍卵管癌%憑发甘戌朕癌底人為者
Study42ih
StudyIOP,^AR1EL2")
尼41帕私
201743fl<^BFDA)2017年8月(^MFDA)
维持治拧
怕敏禺的5.发・14上皮也卵槊楂、檢卯讼輕或殊发性腹膜痊成人悲*恵含钳化疗方案这到2全绘解戎部分统解后的绘持治疗
柏毓感的复发吆上皮匕卵粟密、輪卯令础戎原发桂腥踐痊贼人息者在含低化另方空达列完金线解戏祁分缓解后的竝拎治拧
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201844;](^BFDA)2018年8月(中UNMPA)
M洽疗
处捋治拧
铀敏扬的复发圧上皮杜卵巣癌、血卽农癌或&发徃风做痊成人患霜崔舍館化疗方案达到完仝筑解友弥分缓解灯的如拎治疗
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Study19吓和SOLO/川
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尼拉能桝
20194-10月(兴IflFDA〉
后钱治疗
经3三銭化疗石,复发注上皮性妙臬癌、输郭管癌%菖发性厲鹿免成人患舌,獨足以下2个条件之一:
JBRC4突变:
(2HRD阳性且柏
QUADRA1'4
尼拉帕利
2019杓2片(中BNMPA)
2019年12乃(中HNMPA)
维持治拧
浙诊断突丸上皮・li和集疣、綸卵讼癌茨原发・出復雅癌成人烹者.在一线.含的化疗方案达対完全煖牌点梆分缓解点的址抹治疗
铀觥必的复发疲上皮匕卵鸵越、令卵朮甬及原发事腹St痊屉人惠吿在含戲化疗方浸达到完金◎解或部分线解后的牟持治疗
SOLO-1101
NOVA中国1期0床软捱“刃
注:
PARP为多睐芥二审酸核储樂合聲:
FDA为食品药岛瞌幣&理尚:
NMPA为四家P5品益箱农理简:
BRC4为乳徐癌易取思因:
HRD为闷悉或俎处格
1.4应用PARP抑制剂的生物标志物BRCA基因突变或HRD是U前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。
1.4.1BRCA基因检测BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敬感生物标志物[均。
BRCA基因突变包括胚系突变和体系突变,从肿瘤组织检测的突变可用tBRCAmut描述。
国内外多采用二代基因测序(nextgenerationsequencing,NGS)检测,突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。
BRCA基因检测报告解读依据国际癌症研究机构(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)分类标准
(表3)o
表3
BRCA基因检测报告解读
中文名称
英文名称
类别■
致病性突变
pathogenic
5类
可能致病性突变
likelypathogenic
4类
意义未明
uncertainsignificance
3类
可能良性
likelybenign
2类
良性
benign
1类
注:
厥C4为乳腺癌易感基因
国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。
1.4.2HRD检测除BRCA1/2基因突变外,其他HRR基因,如RAD51.ATM.
PALB2、MRE11等损伤或缺失也会导致HRD,因此HRD作为PARP抑制剂敬感的生物标志物已应用于临床【"°HRD可通过同源重组相关基因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。
U前PARP抑制剂临床试验中的HRD检测方法多采用后者,它不仅可以检测BRCA状态,还可以分析基因不稳定状态类型。
目前国际上HRD检测有2个比较成熟的技术平台:
FoundationMedicine'sLOH检测平台和MyriadGeneticsmyChoice®HRD检测平台。
FoundationMedicine'sLOH检测包括2个主要因素:
肿瘤BRCA突变状态和基因组杂合性缺失(lossofheterozygosity,LOH)。
tBRCA突变,无论LOH比率多少均为HRD阳性;tBRCA无突变,高LOH(LOH比率>16%)的患者也归为HRD阳性;BRCA为野生型且LOH比率<16%则定义为HRD阴性。
MyriadGeneticsmyChoice®HRD检测主要针对基因组不稳定状态的3项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分,即LOH、端粒等位基因不平衡(telomericallelicimbalance,TAI)、大片段迁移(large-scaletransition,LST)。
若分值242分或BRCA1/2突变,则定义为HRD阳性;若分值<42分,且BRCA为野生型,则定义为HRD阴性。
11前国内HRD检测产品尚不成熟,大多是从基因水平利用NGS平台对同源重组通路相关基因进行检测。
该方法存在一定的缺陷:
①除BRCA基因外,其他基因的检出率均较低;②不同的HRR基因通道纳入基因存在差异,缺乏公认的标准;③不论是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均无法检出同源重组通路基因表观遗传改变(如BRCA1启动子区甲基化),因此存在一定的假阴性比例;④不同基因对同源重组通路功能影响不同,缺乏量化指标:
⑤经济成本效益也需要考虑并知情告知。
HRD检测可以使PARP抑制剂敬感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。
■2卵巢癌的一线维持治疗
卵巢癌一线维持治疗是指对完成初始化疗达到临床CR或PR的患者给予后续治疗,旨在推迟复发,改善生存预后。
应用化疗药物进行维持治疗的临床疗效难以肯定,□前不再推荐临床应用。
应用抗血管生成药物贝伐珠单抗维持治疗前需与初始化疗联合应用,除高复发风险患者外,一般人群的PFS时间延长不够理想。
近年来,RARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项DI期临床随机对照试验,疗效显著,已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。
2.1SOLO-1研究问针对BRCa1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌(epithelialovariancancer,EOC)患者,在初始治疗有效后应用奥拉帕利对比安慰剂进行III期临床随机对照试验。
全球数据中位随访时间为41个月,与安慰剂组相比,奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%,两组患者的3年PFS率分别为60%和27%(H/?
=0.30,95%C/:
0.23—0.41,P<0.001),中位复发时间推迟到3年以上。
中国亦参与了此项研究,队列的疗效(独立盲法评估的HR=0.39,95%C/:
0.17〜0.86,P=0.0168)和安全性数据与全球数据基本一致。
2.2PAOLA-1研究卩©这是一项DI期临床随机对照试验,针对一线含钳类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期EOC患者,在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。
与贝伐珠单抗联合安慰剂相比,贝伐珠单抗联合奥拉帕利治疗使BRCA突变患者中位PFS时间延长15.5个月(37.2个月:
21.7个月),复发或死亡风险降低69%(H/?
=0.31,95%C/:
0.20—0.47);BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长11.5个月(28.1个月:
16.6个月),复发或死亡风险降低57%(HR=0.43,95%C/:
0.28〜0.66);BRCA野生型/HRD阴性/未知患者中位PFS时间延长0.9个月(16.9个月:
16.0个月),复发或死亡风险降低8%
(HR=0・92,95%C/:
0.72〜1.17),但差异无统计学意义。
研究表明,在贝伐珠单抗维持治疗的基础上加用奥拉帕利可使BRCA突变/HRD阳性患者获益,但对弘CA野生型/HRD阴性(双阴性)患者并无额外获益。
2.3PRIMA研究Ml针对初次减瘤术未达到R0切除的晚期EOC患者,在初始治疗后应用尼拉帕利或安慰剂进行随机对照试验。
无论是否存在BRCA突变均可纳入研究,随机分组时将HRD状态作为分层因素。
研究显示BRCA突变者获益最大,与安慰剂组相比,其复发或死亡风险降低60%。
亚组分析显示,在HRD阳性/BRCA野生型患者中,尼拉帕利组较安慰剂组中位PFS时间延长11.4个月(19.6个月:
8.2个月),复发或死亡风险降低50%(HR=0・50,95%CI:
0.31—0.83,P=0.006):
BRCA野生型/HRD阴性的患者中,与安慰剂组相比,尼拉帕利组患者中位PFS时间延长2.7个月(8.1个月:
5.4个月),复发或死亡风险降低32%(HR=0・68,95%C/:
0.49〜0.94,P=0・020),其获益程度明显小于BRCA突变患者和HRD阳性患者。
本研究表明PARP抑制剂用于一线维持治疗可使晚期EOC患者全人群有不同程度的获益。
基于上述研究证据,推荐PARP抑制剂用于一线维持治疗(表4)。
表4PARP抑制剂用于一线维持治疗推荐级别
生物标志物状态舊囂初始化疗中使用贝伐珠单抗
BRCAU2突变奥拉帕利(1类)~奥拉帕利+贝伐珠单抗(1类)
尼拉帕利(1类)奥拉帕利或尼拉帕利(2A类)BRCAM1野生型/尼拉帕利(1类)奥拉帕利+贝伐珠单抗(1类)HRD阳性奥拉帕利(2B类)尼拉帕利(2A类)
BRCA\/2野生型/尼拉帕利(2A类)尼拉帕利(2B类)
HRD阴性
注:
上述推荐主要适用于m〜IV期卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌(1类),也适用于II期患者(2B类),对于I期患者不予推荐:
主要适用于高级别浆液性癌和子宫內膜样癌组织学类型(1类),也适用于BRCAM2突变的其他EOC组织学类型(2A类);适用于CR和PR患者,不适用于SD和PD患者;维持治疗须在末次化疗血常规恢复正常后进行;PARP为多腺著二磷酸核糖聚合酶;HRD为同源重组缺陷;为乳腺癌易感基因;EOC为上皮性卵巢癌;CR为完全缓解;PR为部分缓解;SD为疾病稳定;PD为疾病进展
复发性卵巢癌的维持治疗
卵巢癌复发分为钳敏感复发和钳耐药复发,前者指化疗结束后6个月及以上的复发,后者指化疗结束后不足6个月的复发。
初始治疗后未控制,呈持续性甚至进
展性疾病者,也属于钳耐药范畴。
钳敏感复发的治疗原则是继续选用以钳类为基础的联合化疗,耐药者则选用非钳类化疗药物治疗。
复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗,以推迟再次复发时间或降低复发风险。
长期以来,用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多,贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短。
近年来,PARP抑制剂用于钳敏感复发维持治疗的硏究取得较大突破,已被公认为钳敏感复发后维持治疗的标准方案。
3.1Studyl9研究a针对钳敬感复发患者,【]期研究显示,奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月(8.4个月:
4.8个月),复发或死亡风险降低65%(朋=0.35,95%CZ:
0.25〜0.49,尸<0.001)。
亚组分析显示场0突变患者中位PFS时间延长6.9个月(11.2个月:
4.3个月),复发或死亡风险降低82%(加=0.18,95%rZ:
0.10〜0.31,尸<0.0001);眈4野生型患者中位PFS时间延长1.9个月(7.4个月:
5.5个月),复发或死亡风险降低46%
(朋=0.54,95%CZ:
0.34〜0.85,片0.0075)。
本研究初步表明奥拉帕利可使钮敏感复发患者获益。
3.2S0L0-2研究⑹该研究是针对场0突变的钳敏感复发患者的III期临床研究,结果显示,与安慰剂对照组相比,奥拉帕利维持治疗组患者中位PFS时间延长13.6个月(19.1个月:
5.5个月),复发或死亡风险降低70%(朋=0.30,95%C/:
0.22〜0.41,PV0.0001);独立盲法评估的中位PFS时间延长T24.7个月(30.2个月:
5.5个月),复发或死亡风险降低75%(朋=0.25,95%C/:
0.18〜0.35,尸<0.0001)。
本研究进一步证实奥拉帕利维持治疗可以使眈4突变釦敬感复发患者明显获益。
3.3NOVA研究⑼该研究针对钳敬感复发患者,尼拉帕利维持治疗对比安慰剂组,场0胚系突变患者中位PFS时间延长15.5个月(21.0个月:
5.5个月),
复发或死亡风险降低73%(朋=0.27,95%67:
0.17〜0.41,FC0.001);BRCA
野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长9.1个月(12.9个月:
3.8个月),复
发或死亡风险降低62%(HR二0.38,95%C7:
0.24~0.59,P<0.001);BRCA
野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长3.1个月(6.9个月:
3.8个月),复
发或死亡风险降低42%(HR=0.58f95%C7:
0.36~0.92,P=0.0226)。
研
究表明尼拉帕利维持治疗为不同和HRD状态的钳敏感复发患者带来不同
程度的生存获益。
3.4ARIEL3研究肠针对钳敏感复发患者,卢卡帕利维持治疗组患者较安慰剂对照组中位PFS时间延长5.4个月(10.8个月:
5.4个月),复发或死亡风险降低64%(朋=0.36,95%CI:
0.30〜0.45,尸<0.0001)。
亚组分析显示朋必突变患者中位PFS时间延长11.2个月(16.6个月:
5.4个月),复发或死亡风险降低77%(朋=0.23,95%CZ:
0.16〜0.34,尸<0.0001):
眈4野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长4.3个月(9.7个月:
5.4个月),复发或死亡风险降低56%(朋=0.44,95%CZ:
0.29〜0.66,尸<0.0001):
眈4野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长1.3个月(6.7个月:
5.4个月),复发或死亡风险降低42%(旳=0.58,95%CI:
0.40〜0.85,40.0049)。
研究结论与NOVA研究类似。
基于以上临床研究证据,对于含钳化疗方案达到CR或PR的钳敏感复发患者,原则上均推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗,但获益程度不同,推荐级别亦不同,对眈4突变患者和朋G野生型/HRD阳性患者为1类推荐,號BRCA野生型/HRD阴性患者为2B类推荐。
-■■'4复发性卵巢癌的后线治疗
对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。
后线治疗患者的一般状况较差,对药物反应不墩感,可供临床选择的有效药物比较缺乏,而PARP抑制剂毒性较小,相对于化疗药物,其用于后线治疗具有独特的优势。
多种PARP抑制剂相继获得美国FDA批准用于多次复发的卵巢癌的治疗,为此类患者提供了新的治疗选择。
4.1钳敏感复发卵巢癌的治疗原则上,对钳敬感复发卵巢癌患者首选含钮化疗方案,但仍有必要探索其他治疗方案。
4.1.1S0L0-3研究[20】应用奥拉帕利单药治疗既往接受了二线及以上化疗的BRCA突变钳敏感复发卵巢癌患者,与山医生自主决定的不含钳类的化疗方案相比,奥拉帕利单药治疗显著提高了患者的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)(72.2%:
51.4%),延长了PFS时间(13.4个月:
9.2个月)。
4.1.2CLIO研究SI最新研究结果显示,在BRCA野生型钮敬感复发的EOC患者中,与标准治疗(卡钳联合多柔比星脂质体/吉西他滨)相比,奥拉帕利单药治疗的客观反应率、疾病控制率、中位PFS时间、中位总生存时间比较差异均无统计学意义。
4.1.3QUADRA硏究(啊在尼拉帕利单药治疗既往接受过三线及以上钳敬感复发卵巢癌患者中,BRCA突变患者的ORR为39%,HRD阳性患者的ORR为26%。
4.1.4Study"⑺和ARIEL2〔®研究卢卡帕利单药治疗既往接受过二线及以上化疗的BRCA突变钳敏感复发卵巢癌患者的ORR达66%【22】。
基于上述研究证据,推荐经二线及以上化疗BRCA突变的钮敬感复发卵巢癌患者可用奥拉帕利单药治疗(2B类):
经三线及以上化疗HRD阳性的钳敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗(2B类);经二线及以上化疗BRCA突变的钮敬感复发卵巢癌患者可用卢卡帕利单药治疗(2B类)。
4.2钳耐药复发卵巢癌的治疗釦耐药复发卵巢癌对含钳化疗方案不再敬感,临床上一般推荐非钮化疗,但反应率不高,多在20%左右。
一旦钮耐药复发,患者难以治愈,治疗LI标是姑息治疗的同时维持生活质量,低毒药物是理想的选择。
4.2.1Study42研究⑹对既往接受三线及以上含釦化疗方案的BRCA突变钳耐药复发卵巢癌患者给予奥拉帕利治疗
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