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TEL基因与白血病
TEL基因与白血病
【关键词】基因
TEL基因是在急、慢性白血病,骨髓异常增生综合征和恶性淋巴瘤中均受累的所谓“杂合”基因,多种染色体易位均可导致TEL基因重排,而不同的TEL基因重排可通过不同的机制参与白血病的发生[1]。
于TEL基因的重要性,其功能和导致白血病发病的机制受到广泛的关注。
1TEL基因
TEL基因的结构特征
TEL基因定位于12p13,全长300kb,8个外显子构成,新近又在3号外显子上游发现了另一个替代的1号外显子。
该基因编码452个氨基酸,是转录因子ETS家族的成员之一[2]。
ETS家族都有一个ETS结构域,该结构域能识别核心基元GGAA/T,介导TEL基因和DNA的结合。
ETS家族的一些蛋白,如ETS1、FLI1等的异常在鼠和鸡白血病的发生中起重要的作用[3]。
ETS结构域位于TEL基因的羧基端,TEL的氨基端为一保守的HLH结构域,HLH结构域主要作为自身寡聚合域起作用,也能促进TELAML1的同二聚体及其他HLH核蛋白的异二聚体的形成,参与基因表达的调控。
TEL基因的功能
LOPEZ等[4]研究显示,TEL是一个序列特异的转录抑制因子,其抑制活性依赖于B结构域介导的寡聚化。
TEL的寡聚化结构域缺失,其抑制活性就被破坏,相反,如果用一个无关的寡聚化结构域代替TEL的寡聚化结构域则可增强TEL的抑制活性,说明TEL的抑制活性依赖于其自身寡聚化的能力。
TEL的转录是从端粒向着丝粒的方向,其蛋白拥有一个70个氨基酸与DNA结合的ETS序列,以单聚体的形式结合至DNA,调节细胞的分化和增殖。
TEL基因域对各系骨髓造血的建立是必不可少的,并对胚胎造血也有一定的影响。
剔除TEL基因的小鼠胚胎,因缺乏血管网络的发生及神经和间质细胞的死亡而死亡[3]。
TEL-/-小鼠胚胎缺乏建立骨髓三系造血的能力,并反映出TEL-/-的干细胞在迁移植入骨髓时的能力缺陷。
因此,TEL被认为是从胚肝造血到骨髓造血的开关基因。
TEL对造血的调控主要通过结合至自身或(和)FLI1上两种方式[5]。
FLI1是ETS家族成员,能反式激活巨核细胞的启动子,而TEL能抑制这一效应,但这种效应需要全长的TEL分子,包括DNA结合结构域和HLH结合结构域。
此推测一个突变或重组的TEL可能导致造血调控功能的紊乱而出现恶性表型。
TEL的表达不仅限于造血系统,在人和鼠的所有成熟组织中均可检测到TEL的表达。
TEL基因的表达产物
TEL基因的表达产物为451个氨基酸组成的蛋白多肽,属转录因子ETS癌基因家族成员,羧基端的ETSDNA结合结构域和氨基端HLH结构域组成。
ETS结构域负责与DNA结合。
HLH结构域主要作为自身寡聚合域起作用,此外也可能介导TEL与其他各种不同转录因子间的蛋白蛋白的相互作用[6]。
2TEL基因与白血病
TEL基因是许多染色体异常累及的靶基因,到目前报道的TEL基因相关的染色体易位超过30种[7~9]。
不同的TEL基因重排可通过不同的机制参与白血病的发生。
TEL基因与急性淋巴细胞白血病
急性淋巴细胞白血病在儿童白血病中约占75%[10]。
TEL基因在儿童白血病发病机制中的作用是从发现TELAML1基因开始引起重视的。
TELAML1基因与ALLTELAML1t(12;21)是儿童ALL中最常见的染色体结构异常,12号染色体上的TEL基因与21号染色体上的AML1基因融合而成,在TELAML1融合基因形成的同时往往伴随另一个等位基因的缺失,易位和缺失使TEL/AML1致白血病的机制复杂化。
TEL和AML1的融合使AML1编码的CBRa失去与DNA结合能力或不能正常转录而发挥激活靶基因的作用,即AML1从转录激活因子转变成转录抑制因子[11]。
此外,12p缺失在引起TEL基因缺失的同时还累及其下游的CDKNIB基因,于该基因能编码周期素依赖激酶抑制蛋白P27,具有阻止细胞从G1期进入S期,抑制细胞增殖的作用,故其受累加速了白血病细胞的过度生长[12]。
SHURTLE等[13]于1995年发现近30%的前B急性淋巴细胞白血病儿童存在TELAML1融合基因并与预后相关。
TELAML1融合基因阳性ALL的特点:
①发病年龄。
ALL出现染色体t(12;21),即形成TELAML1融合基因约占B系ALL11%~36%,在成人中的检出率只有2%~4%。
t(12;21)的儿童ALL多发生在1~10岁,1~5岁者占%[14]。
②免疫表型特征。
所有的t(12;21)病人都表达B祖细胞免疫表型,以CD19、CD10阳性最为多见,偶见前前B表型,未见成熟B细胞及T细胞表型[15]。
约有%的t(12;21)病儿在20%以上原始细胞上共同表达至少2个髓系抗原。
CD9和CD20常为阴性或部分阳性。
TELAML1阳性的病人CD10、人类白细胞抗原的阳性率为90%。
TELAML1阳性的病例一般为前BALL,该型ALL约占总ALL的80%。
③与预后的关系。
TELAML1表达阳性组属高危ALL的占13%,而阴性组属高危ALL的占68%,说明TELAML1往往与低危ALL相关,预后较好;TELAML1阳性组地塞米松诱导实验阳性率为88%,而阴性组仅为38%,阳性组地塞米松诱导实验效果明显优于阴性组。
于地塞米松诱导实验体现了化疗的敏感性及其预后,TELAML1阳性组的预后明显优于阴性病例[16]。
④微卫星不稳定性。
KIMBLER等[17]应用基因图谱采用微卫星标志检测81例初诊和缓解期ALL儿童TEL基因位点杂合性缺失。
结果显示,15%的ALL病人显示TEL基因的LOH,而经细胞遗传学分析12p缺失者仅为5%。
TEL区域LOH常发生于儿童,且前BALLs的发生率远高于TALLs。
已存在LOH的ALL病人在明显的缺失区域包含两个候选抑癌基因,即TEL和KIP1基因,该基因编码cyclin依赖激酶抑制物P27。
TAKEUCHI等[18]检测38例复发ALL病人的LOH,至少一条染色体出现LOH的占68%,其中TEL基因位点发生LOH的占25%,经序列分析,初诊和复发病人在相同位点出现LOH的占63%,表现出相同的克隆改变。
另外37%的复发病人表现为明显的LOH位点的改变,表明复发时已出现异常克隆改变。
两者虽结果不尽相同,但都表现出候选基因的LOH,表明候选抑癌基因的缺失在儿童ALL的复发中起到了至关重要的作用。
TELJAK2基因与ALL染色体t(9;12)(p24;p13)易位TEL基因的336氨基末端融合于JAK2的318羧基末端,形成TELJAK2融合基因,主要发生在儿童T细胞白血病。
TELJAK2基因编码TELJAK2蛋白,它对白细胞介素3依赖性Ba/F3造血细胞系发挥持续作用使其转化为白细胞介素3非依赖性Ba/F3造血细胞株,造成该细胞系的持续增殖[19]。
这可能因TELHLH结构域为JAK2的激酶结构域提供了二聚体化界面,从而使JAK2不依赖配体而激活,引起STAT家族的DNA结合活性的持续存在,造成造血细胞的恶性转化。
体外动物模型显示,TELJAK2转基因小鼠及其转基因后代于4~22周均发展为CD8+T细胞白血病,该类型白血病为白血病细胞呈高侵入性的克隆性疾病。
TEL基因与急性粒细胞白血病
TELABL基因与急性粒细胞白血病t(9;12)(q34;p13)易位是少见的白血病染色体结构畸变,见于急性未分化型髓细胞白血病、非典型慢性粒细胞白血病和ALL。
该易位使TEL基因与正常位于9q34上的ABL基因发生融合,形成TELABL嵌合基因[20]。
ABL蛋白是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶,TEL的HLH结构域和ABL的酪氨酸蛋白激酶活性域融合而成,TEL的HLH结构域促使ABL激酶寡聚化,从而使ABL激酶激活。
TELABL可使Ba/F3细胞获得IL3非依赖生长特性,并能转化原代小鼠骨髓细胞和Rat1纤维母细胞,故较TELPDGFRβ有更强的转化能力。
PEETERS等[9]在1例ALL病人发现t(p24;p13)易位,形成一种新的融合基因TELJAK2。
TELJAK2的致白血病作用可能与TELPDGFRβ一样,是TEL的HLH结构域为JAK2激酶结构域提供了二聚化界面,从而激活了JAK2引起的。
MN1TEL基因与急性粒细胞白血病t易位见于AMLM1、M4、M7及MDS。
该易位使22q11上的MN1基因与TEL基因融合形成MN1TEL融合基因,于TEL基因的断裂点不同可产生两种融合基因。
TEL基因2号内含子断裂形成的Ⅰ型嵌合蛋白,包含完整的TELHLH结构域和ETS结构域;当断裂点位于内含子3时形成的Ⅱ型嵌合蛋白,含有断裂的TELHLH和完整的ETS结构域。
此表明,TELHLH结构域在MN1TEL介导的白血病发生中并不重要,而ETSDNA结合结构域发挥主要作用。
MN1TEL融合基因编码的嵌合蛋白作为异常转录因子,使正常TEL控制的基因出现调节异常而致细胞转化是白血病发生的原因。
另一种与MN1TEL结构类似的融合基因是t(4;12)(q11q12;p13)所致的BTLTEL基因,见于AMLM0型白血病。
TELARG基因与急性粒细胞白血病AMLM3和AMLM4E0病人可发现染色体t(1;12)易位形成的TELARG融合基因,ARG基因又称ABL2基因,是与cABL同属Abelson家族的非受体酪氨酸激酶,在TK、SH2和SH3结构域具有高度的同源性。
TEL基因与慢性白血病
(5;12)(q31;p13)染色体t(5;12)易位见于嗜酸细胞增多型慢性粒单核细胞白血病和aCML,易位使TEL基因与位于5q31的PDGFRβ基因融合,即形成TELPDGFRβ融合基因。
TELPDGFRβ引起白血病转化的机制在于激活PDGFRβ激酶依赖的信号转导途径。
单纯的TELPDGFRβ是否足以引起细胞的恶性转化尚不肯定,可能还需要其他的遗传学改变才能引起细胞的充分转化。
临床上以各个不同阶段的嗜酸细胞增多和显著的骨髓纤维化为特征,最后均发展为急性髓细胞白血病,预后差。
BOURGEADE等[5]证实,Myc的转录激活对TELPDGFRβ发挥细胞转化作用是必需的。
类似的易位还有t中的TELSTL和t(12;15)(p13;q25)中的TELTRKC,这些融合基因都有一个共同的特点,即TEL保留其HLH结构域并位于融合基因的5′端,编码酪氨酸激酶的基因往往位于融合基因的3′端,而且激酶活性区仍然完整。
当TEL的HLH结构域缺失后,激酶就不能被激活。
推测TELHLH结构域介导两相邻受体二聚体化使激酶不依赖配体而激活,通过信号传导途径作用于相邻的转录因子和靶基因,造成细胞的恶性转化可能是这一类白血病共同的发病机制。
t(9;12)(q34;p13)易位形成TELABL融合基因亦在慢性髓细胞性白血1期王海燕,谭齐贤TEL基因与白血病89病病人中被发现。
CML的病程发展总是经历慢性期、加速期和急变期,采用PCR技术检测其不同时期多个位点的微卫星的遗传不稳定性(MSI)和LOH可探索CML急变的原因,并为临床治疗与病情监测提供帮助。
有学者选择11、18号及12号染色体TEL基因附近的位点检测CML17例,结果显示CML在加速期检出MSI的频率明显高于慢性期,且2个以上位点的MSI占%,并观察到有多个位点的MSI的加速期病人易在较短的时间内发生急变。
说明MSI可能参与CML慢性期转向急性期的演变。
TEL基因其他易位与白血病
TEL基因在白血病的发生中起重要的作用,但TEL基因易位通过不同的分子机制引起白血病发生机制尚不完全清楚。
其他TEL基因易位发生较少,如t(5;12)(q31;p13),t(6;12;17)(p21;p13;q25),t(7;12)(p15;p13),t(7;12)(p12;p13),t(7;12)(q36;p13)t(12;13)(p13;q12)易位,分别在伴有明显嗜酸性粒细胞增多的CML、儿童AML、MDS、ALL及非何杰金淋巴瘤病人中检测到。
12p13的断裂点多发生在TEL基因5′端上游外显子编码的HLH结构域处。
3问题与展望
经过数年的努力,对TEL基因在白血病发病机制中的作用做了大量的研究,为阐明白血病的发病机制打开了一扇光明之门,然而TEL基因仍给我们留下许多问题。
如TEL基因的分子机制是什么?
如何抑制AML1调控基因的表达?
能否通过抑制激酶活性而进行白血病治疗?
这些问题的解决将有助于深入了解TEL相关白血病的发病机制,并为临床的治疗提供新的思路。
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