整理糖尿病治疗药物现状及其国内外新药研究进展0418.docx
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整理糖尿病治疗药物现状及其国内外新药研究进展0418
糖尿病治疗药物现状及其国内外新药研究进展
(2010-03-18)
一、糖尿病药物分类及其作用机理、代表药等
(一)促进胰岛素分泌(ATP通道阻断)
1、磺脲类:
磺脲类药物已在临床上应用近40年.它通过与胰岛细胞膜表面特异性受体结合而刺激胰岛素分泌,降低HbAc水平1~2。
基础实验和临床研究均显示磺脲类药物治疗可以改善I型糖屎病病人的胰岛素受体及(或)受体后缺陷,可能以改善受体后缺陷为主,从而增强靶组织对胰岛素作用的敏感性及胰外降血糖作用。
因此,它只适用于尚存在一定数量有功能胰岛p细胞的病人,是Ⅱ型糖尿病病人开始用药治疗的合理选择。
氯磺丙脲(Chlorpropamide)作为第一代药物,由于作用时间长.低血糖风险太,在许多国家已较少使用目前临床上常选用第二代磺脲类口服降糖药.如格列毗嗪(Glipizide),它具有释放缓慢、作用时间短、效力太、副反应小等优点,但是否能改善血糖控制而不增加低血糖风险尚不清楚。
低血糖仍是磺脲类药物的主要副反应。
酗酒、饮食无规律、肾功能不良及药物问配伍等均会增加低血糖的发生.另外,磺脲类药物对糖屎病并发症的较长期影响目前仍存在争议。
格列美脲(GlimepirideGlimepiride)是优于格列本脲的新型口服磺脲类药物。
它通过与有功能的胰岛p细胞结合而促进胰岛素的分泌,也有胰外降血糖作用该药可以单独使用,也可以与胰岛素伍用治疗对磺脲类药物失效的Ⅱ型糖屎病。
临床试验显示,格列美脲还可降低HbAc水平2.1~2.3其代谢主要在肝脏,因此肾功能不良的病人仍可使用与格列本脲相比,格到美脲较少引起低血糖服药2~3小时后,血药浓度达高峰,且药效可持续24小时开始用药量为lmg/d,1~2周后可增加剂量,但最多不超过8mg/d
作用机理:
胰岛β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道[Ik(ATP)],以及电压依赖性的钙通道。
当磺酰脲类药物与其受体相结合后,可阻滞Ik(ATP)而阻钾外流,致使细胞膜去极化,增强电压依赖性钙通道开放,胞外钙内流。
胞内游离钙浓度增加后,触发胞吐作用及胰岛素的释放。
长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下,其降血糖作用仍然存在,这可能与抑制胰高血糖素的分泌,提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关。
也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。
临床代表药:
名称
是否
处方
国内
有无
有无
进口
国家医保2009
国家基
本药物
专利到期日(即将到期品种)
备注
氯磺丙脲
是
有
无
否
第一代
1954年
甲苯磺丁脲
是
有
无
否
第一代
格列本脲
是
有
无
乙类(口服常释剂型)
口服常释剂型
第二代
格列吡嗪
是
有
无
甲类(口服常释剂型)
口服常释剂型
第二代
格列齐特
是
有
有
乙类(口服常释剂型)
第二代
格列喹酮
是
有
有
乙类(口服常释剂型)
第二代
格列美脲
是
有
有(原料)
乙类(口服常释剂型)
第三代
二甲双胍格列本脲
是
有
无
否
二甲双胍格列齐特
是
有
无
否
甲笨磺丁脲:
第一代
格列吡嗪(美吡达、瑞罗宁、迪沙、依吡达):
第二代磺酰脲类药,起效快,药效持续6-8小时,对降低餐后高血糖特别有效;由于代谢物无活性,且排泄较快,因此比格列本脲较少引起低血糖反应;作用持续24小时。
用于非胰岛素依赖型成年型糖尿病。
格列齐特(达美康、孚来迪):
第二代磺酰脲类药,比第一代甲笨磺丁脲强10倍以上;此外,还有抑制血小板黏附、聚集作用,可有效防止微血栓形成,从而预防糖尿病的微血管病变。
适用于成年型糖尿病、糖尿病伴有肥胖症或伴有血管病变者。
格列本脲(优降糖):
第二代磺酰脲类药,在所有磺酰脲类中降糖作用最强,为甲笨磺丁脲的200-500倍,作用可持续24小时。
用于轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病,易发生低血糖反应,老人和肾功能不全者慎用。
格列波脲(克糖利):
第二代磺酰脲类药,比第一代甲笨磺丁脲强20倍,与格列本脲相比更易吸收,较少发生低血糖;作用可持续24小时。
用于非胰岛素依赖型糖尿病。
格列美脲(亚莫利):
第三代新的口服磺酰脲类药,作用机制同其它磺酰脲类药,但能通过与胰岛素无关的途径增加心脏葡萄糖的摄取,比其它口服降糖药更少影响心血管系统;体内半衰期长达9小时,只需每日口服1次。
用于非胰岛素依赖型糖尿病。
2、非磺脲类药物:
瑞格到奈(Repaglinide,NN—d23):
这是一种新型的口服降糖药,用来治疗Ⅱ型糖尿病,然而,它在结构上不同于磺脲类。
该药通过与胰岛细胞上ATP敏感的钾通道结合来实现促胰岛素的分泌作用一般在空腹或进食时服用吸收效果好服药后,在3O~60min内达到血药浓度的峰值。
该药在肝脏代谢,主要经胆汁排泄。
FDA推荐该药可以单独使用或与二甲双胍联用。
在比较伍用瑞格列奈和二甲双胍治疗的研究中可以看出,联合用药比任何一种药物单用更为有效瑞格列紊的副反应除了低血糖(但比磺脲类发生率略低)外,严重的心血管疾病发生率为4%,而在比较试验中,用优降糖及格列毗嗪治疗组心血管疾病发生率为3。
肝功能减退的病人用此药时一定要慎重。
目前,还没有足够的数据显示瑞格列奈对肾功能不全的病人不利。
对以前没有服用过口服降糖药的病人所推荐的开始用药剂量为饭前05mg,最大剂量4mg,每日4次。
作用机理:
抗慢性糖尿病类药物,对于胰岛素的排泄有促进作用,其作用机制与磺酰脲类药物类似,但该类药物与磺酰脲受体联合与分散均更快,因此能改善胰岛素早时相排泄,减轻胰岛β细胞承担。
临床代表药:
名称
是否
处方
国内
有无
有无
进口
国家医保2009
国家基
本药物
专利到期日(即将到期品种)
备注
那格列奈
是
有
有(原料)
乙类(口服常释剂型)
瑞格列奈
是
有
有
乙类(口服常释剂型)
(二)促进胰岛素的合成和分泌(DDP-4抑制剂)
作用机理:
DDP-4抑制剂可减缓内源性胰高血糖素样肽1(GLP-1)的降解。
GLP-1是由小肠和结肠的L细胞在餐后分泌的一种激素,可以促进胰岛素的合成和分泌,但GLP-1一般在分泌后数分钟内就会降解。
临床代表药:
西格列汀(sitagliptin):
沙格列汀(Saxagliptin):
(4)预防或者减轻不良环境影响的对策和措施的合理性和有效性;维格列汀(Vildagliptin):
(三)促进胰岛素利用(双胍类)
作用机理:
双胍类通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖,抑制葡萄糖异生;抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收,正常人并无降血糖作用。
与磺脲类联合使用可增强降血糖作用。
影响支付意愿的因素有:
收入、替代品价格、年龄、教育、个人独特偏好以及对该环境物品的了解程度等。
临床代表药:
目前,获得人们的偏好、支付意愿或接受赔偿的意愿的途径主要有以下三类:
①从直接受到影响的物品的相关市场信息中获得;②从其他事物中所蕴含的有关信息间接获得;③通过直接调查个人的支付意愿或接受赔偿的意愿获得。
名称
是否
处方
规划审批机关在审批专项规划草案时,应当将环境影响报告书结论以及审查意见作为决策的重要依据。
国内
有无
有无
进口
(7)环境影响评价的结论。
国家医保2009
A.环境影响报告表国家基
本药物
专利到期日(即将到期品种)
大纲要求备注
(4)跟踪评价的结论。
二甲双胍
(5)法律、行政法规和国务院规定的其他建设项目。
是
1.法律有
有
甲类(口服常释剂型)
乙类(缓释控释剂型)
是(口服常释剂型)
2型糖尿病一线核心治疗药物
盐酸苯乙双胍
是
有
无
否
二甲双胍格列本脲
是
有
无
否
二甲双胍格列齐特
是
有
无
否
双胍类:
是肥胖糖尿病病人的一线用药。
二甲双胍往往有胃肠副反应,偶发{氐血糖。
另据报道,二甲双胍阻碍维生素B和叶酸的吸收。
该药是由肾脏排泄,对肾功能受损和心衰的病人,有诱发乳酸酸中毒的危险。
(四)减慢碳水化合物吸收(α-糖苷酶抑制剂)
作用机理:
饮食中碳水化合物主要成分是淀粉和蔗糖。
淀粉和蔗糖(双糖)均不能直接被肠壁细胞吸收,需要在小肠绒毛上的多种α—葡萄糖苷酶的作用下生成单糖(葡萄糖及果糖)后才能被吸收。
α—葡萄糖苷酶包括:
蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶及糊精酶,促使从淀粉水解生成的寡糖水解生成葡萄糖。
α—葡萄糖苷酶上具有与寡糖及双糖相结合的位点,α—葡萄糖苷酶抑制剂能与这个位点结合,能可逆性地抑制小肠绒毛上的多种α—葡萄糖苷酶的活性。
阿卡波糖(Acarbose):
在20世纪7O年代由细菌中提取出一系列的一葡萄糖苷酶抑制物这些抑制物的主要作用是抑制小肠牯膜刷状缘的一葡萄糖苷酶,从而延缓葡萄糖和果糖的吸收,降低餐后血糖高峰,降低对注射用胰岛素的需求。
此外,它们还可降低糖屎病和高脂血症动物模型的胆周醇和游离脂肪酸,降低正常人及糖屎病病人的血胆固醇水平、甘油三酯水平,对于脂肪、水、氨、铁、铬的代谢起促进作用,但不影响钙、镁、磷、锌或铜的代谢。
临床试验结果显示,阿卡波糖可以降低HbAc的水平0.5~1,是Ⅱ型糖尿病合并肾功能受损病人的首选药物。
本药可单用或与磺脲类降糖药物合用怡疗I型糖尿病或与胰岛素合用治疗Ⅱ型糖屎病,其降血糖作用较为理想肠道功能紊乱是该药的主要副反应,全身性副反应并不多见剂量由每日3次,每次25mg开始,以后按需调整至每次50~100mg,每日3次。
米格列醇(Miglito1):
来源于1一脱氧吉瑞霉素(1-deoxynojirimycin),在结构上类似于葡萄糖,其药理作用及副反应与阿卡波糖相似,但吸收更完全。
米格列醇能有效降低I型糖尿病病人的血糖。
治疗剂量为50~100mg,每天3次,餐中服。
临床代表药:
名称
是否
处方
国内
有无
有无
进口
国家医保2009
国家基
本药物
专利到期日(即将到期品种)
备注
阿卡波糖
是
有
有
乙类(口服常释剂型)
2型糖尿病治疗的一线用药
伏格列波糖
是
有
有
乙类(口服常释剂型)
米格列醇
是
有
有
否
依帕司他
是
有
无
乙类(口服常释剂型)
(五)减少胰岛素抗药性(噻唑烷二酮类,TZD,PPAR激动剂)
作用机理:
也称格列喳酮类(Glita-zones),作用于肌肉、脂肪组织的核受体一过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)。
PPAR是类核激素受体家族的一员,该家族调控多个与脂肪酸和糖类代谢及脂肪细胞分化的配基激活转录因子。
TZD与受体结合的能力和临床降低血糖的效能相一致,通过增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成,最终增加胰岛素的作用。
TZD也改善肝细胞的胰岛素抵抗,抑制肝葡萄糖异生,减少内源性葡萄糖生成。
具体机制如下:
(l)激活骨骼肌的PPAR:
增加葡萄糖转运体(GLUT4)表达、拮抗高血糖对胰岛素受体酪氨酸激酶的抑制、增强骨骼肌对葡萄糖的摄取、促进糖原合成和葡萄糖氧化。
(2)激活脂肪组织的PPAR,:
使前脂肪细胞转变为对胰岛素敏感的小脂肪细胞,抑制脂肪分解、增加脂肪合成,降低血游离脂肪酸含量,减轻脂毒性对骨骼肌葡萄糖代谢的影响。
(3)增加脂肪合成途径所需酶类的基因转录和蛋白合成,如脂蛋白脂酶、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白和转运蛋白等。
(4)减少脂肪组织分泌促进胰岛素抵抗的激素,如肿瘤坏死因子一a(TNF一a)、瘦素、抵抗素(Resistin)、白细胞介素一lp(IL一lp)和白细胞介素一6(IL一6)。
临床代表药:
名称
是否
处方
国内
有无
有无
进口
国家医保2009
国家基
本药物
专利到期日(即将到期品种)
备注
曲格列酮
第一个被FDA批准上市的TAD药物
酒石酸罗格列酮
是
有
无
否
罗格列酮
是
有
无
乙类(口服常释剂型)、限不适用胰岛素药物且使用其他口服降糖药物无效的患者
罗格列酮钠
是
有
无
否
马来酸罗格列酮
是
有
有(原料)
否
盐酸吡格列酮
是
有
有
否
盐酸罗格列酮
是
有
无
否
二甲双胍马来酸罗格列酮
是
无
有
否
2010-06-20
(六)结合胰岛素受体(胰岛素类)
作用机理:
胰岛素对碳水化合物、蛋白质、脂肪的代谢和贮存起多方面的作用:
首先,促进肌肉、脂肪组织对葡萄糖的主动转运,吸收的葡萄糖分解代谢、生成能量,或是以糖原或二酰甘油的形式贮存起来;促进肝摄取葡萄糖并转变为糖原;抑制肝糖原分解及糖异生,抑制肝葡萄糖的输出;促进组织对碳水化合物、氨基酸、脂肪的摄取,加速蛋白质的合成以及抑制脂肪细胞中游离脂肪酸的释放,抑制酮体生成,调节物质代谢。
对于胰岛素分泌有缺陷或不足的糖尿病患者,注射外源性胰岛素可在一定程度上纠正各种代谢紊乱,主要是血糖过高,并可延缓或防止糖尿病慢性并发症的发生:
现对胰岛素作用机制的研究有了显著进展.发现胰岛素和对其敏感的组织细胞膜上的特异性受体相结合,然后引发一系列的生理效J立,包括葡萄糖等物质经细胞膜的转运,多种酶的激活或抑制,细胞的生长发育等。
5.1长效胰岛素
名称
是否
处方
国内
有无
有无
进口
国家医保2009
国家基
本药物
专利到期日(即将到期品种)
备注
地特胰岛素
是
无
有
否
2013-9-17
甘精胰岛素
是
无
有
否
2008-11-8
精蛋白锌胰岛素
是
有
无
否
重组甘精胰岛素
是
有
无
否
5.2短效胰岛素
名称
是否
处方
国内
有无
有无
进口
国家医保2009
国家基
本药物
专利到期日(即将到期品种)
备注
赖脯胰岛素
是
无
有
否
2013-5-5
门冬胰岛素
是
无
有
否
2015-8-30
中性胰岛素
是
有
无
否
5.3预混胰岛素
名称
是否
处方
国内
有无
有无
进口
国家医保2009
国家基
本药物
专利到期日(即将到期品种)
备注
50-50混合人胰岛素
是
有
无
否
70-30混合人胰岛素
是
有
无
否
门冬胰岛素30
是
无
有
否
2013-6-21
5.4中效胰岛素
名称
是否
处方
国内
有无
有无
进口
国家医保2009
国家基
本药物
专利到期日(即将到期品种)
备注
精蛋白锌重组人胰岛素
是
无
有
否
精蛋白重组人胰岛素
是
有
有
否
2013-5-5
重组赖脯胰岛素
是
有
无
否
二、国外糖尿病药物研究进展
1、国外已上市场的糖尿病治疗药物
通用名
中文名字
适应症
作用机制
制剂规格
进口注册
国内注册
国内申报
专利过期时间
nateglinide
那格列奈
用于2型糖尿病
那格列奈是一种氨基酸衍生物,本品刺激胰腺分泌胰岛素而降低血糖水平。
这种作用依赖于胰岛细胞β细胞的功能。
片剂60mg;120mg
原料药进口
69
144
US5463116Oct21,2012、US5488150Jan30,2013、US6559188Sep15,2020、US6641841Nov14,2017、US6844008Nov14,2017、US6878749Sep15,2020(后4个是产品专利)
exenatide
艾塞那肽
辅助饮食和锻炼,改善血糖控制成人的2型糖尿病
肠降血糖素,如胰高血糖素样肽-1(GLP-1),从肠内释放入循环中后可以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌,并显示出其他抗高血糖药作用。
艾塞那肽是拟肠降血糖素药,可以模拟葡萄糖依赖性胰岛素分泌增强作用和肠降血糖素其他抗高血糖药作用
注射剂300MCG/1.2ML(250MCG/ML)
600MCG/2.4ML(250MCG/ML)
1
25
US6902744Jan14,2020、US7297761Oct15,2017、US7521423Oct15,2017、三个产品专利
pramlintide
普兰林肽
糖尿病
有以下作用:
1)胃排空调制;
(2)防止餐后血糖上升;(3)减少热量吸收,降低体重。
3MGBASE/5ML
1.5MGBASE/1.5ML
2.7MGBASE/2.7ML
3
US5686411Mar16,2019、US5998367Mar8,2011、上面两个是化合物专利和产品专利;US6610824Mar8,2011、US7271238Mar8,2011、次两个事化合物专利
acarbose
阿卡波糖
α-葡糖苷酶抑制剂,用于2型糖尿病
本品为口服降血糖药。
其降糖作用的机制是抑制小肠壁细胞和寡糖竞争,而与?
-葡萄糖苷酶可逆性地结合,抑制酶的活性,从而延缓碳水化合物的降解,造成肠道葡萄糖的吸收缓慢,降低餐后血糖的升高。
片剂50mg,100mg,25mg
2
5
27
acarbose+metformin,Bayer
二甲双胍+阿卡波糖
2型糖尿病
miglitol
米格列醇
2型糖尿病
是一种新的小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂。
特点:
平缓餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。
片剂25、50、100mg
1
3
26
gliquidone
格列喹酮
II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病),即单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病,病人胰岛B细胞有一定的分泌胰岛素功能,并且无严重的并发症
格列喹酮系第二代口服磺脲类降糖药,为高活性亲胰岛β细胞剂,与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合,可诱导产生适量胰岛素,以降低血糖浓度。
口服本品2~2.5小时后达最高血药浓度,很快即被完全吸收。
血浆半衰期为1.5小时,代谢完全,其代谢产物不具有降血糖作用,代谢产物绝大部分经胆道消化系统排泄
原料药1
15
42
repaglinide
瑞格列奈
饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。
孚来迪、诺和龙可与二甲双胍合用。
与各自单独使用相比,二者合用对控制血糖有协同作用
新型的短效口服促胰岛素分泌降糖药,诱导β细胞分泌胰岛素。
片剂0.5mg,1mg,2mg
原料药1家
制剂1家
6
60
US6677358Jun12,2018(产品专利)、US6677358Jun12,2018(化合去专利和产品专利)
metforminHCl+glipizide,BMS
二甲双胍/格列吡嗪
本品用于2型糖尿病的初始治疗,用于改善单独采取饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病
格列吡嗪为第二代磺脲类口服降血糖药。
主要是促进胰岛β细胞分泌胰岛素,尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素β细胞分泌;还有增强胰岛素作用,从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白;并可改善高脂血症,降低甘油三酯和胆固醇水平,提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率;还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解,因而对血管病变可能有一定的防治作用
片剂
6
32
US6303146Jul14,2019
saxagliptin
沙格列汀
DDP-4抑制剂,用于改善饮食和锻炼对成人2型糖尿病的血糖控制
沙格列汀是DPP-4酶的竟争性阻断剂
片剂2.5mg,5mg
US6395767Feb16,2021、(化合物产品专利)
saxagliptin+metformin
二甲双胍/沙格列汀
2型糖尿病
两种降血糖作用机制药物的复方制剂
片剂:
500MG;5MG;
1GM;5MG
1GM;2.5MG
US6395767Feb16,2021(化合物产品专利)
glisolamide
格列索脲
磺酰脲类抗糖尿病药具有较强的降血糖活性,且比格列本脲代谢更迅速
metforminAcuFormHCl
二甲双胍
适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制且体重指数BMI大于35的2型糖尿病患者。
本品可单独用药,也可与磺脲类或胰岛素小肠合用,特别适合于胰岛素抵抗,胰岛素或C肽分泌试验高于正常值的患者,可以和抗氧化剂合用。
盐酸二甲双胍是一种降血糖药,具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性,降低基础和餐后血糖的作用。
盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药,它可减少肝糖的产生,降低肠对糖的吸收,并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性,与磺酰脲类药物不同的是,盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症(除外特殊情况-见注意事项)。
盐酸二甲双胍治疗后,胰岛素的分泌保持不变,而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。
24
298
543
rosiglitazonemaleate+glimepiride
马来酸罗格列酮/格列美脲
噻唑烷二酮抗糖尿病制剂,作为一种辅助药,用于改善饮食和锻炼对成人II型糖尿病的血糖控制
罗格列酮,噻唑烷二酮类抗糖尿病制剂,通过提高胰岛素敏感度改善血糖控制,具有高选择性,潜在PPARγ受体激动剂,人体内胰岛素产生作用的关键靶点组织如脂肪组织、骨骼肌、肝脏中均发现PPARγ受体的表达。
激活PPARγ核受体可以调节胰岛素调空基因的转录,从而控制葡萄糖生成,转运和利用,另外,PPARγ调控的基因也参与脂肪酸代谢调节。
片剂
US5002953Sep17,2011、US5741803Apr21,2015(上面两个化合物产品专利)、US7358366Apr19,2020(化合物专利)
rosiglitazonemaleate+metformin
马来酸罗格列酮/二甲双胍
噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,辅助饮食和运动,改善血糖控制成人2型糖尿病
罗格列酮,噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,通过提高胰岛素敏感度改善血糖控制,具有高选择性,潜在PPARγ受体激动剂,人体内胰岛素产生作用的关键靶点组织如脂肪组织、骨骼肌、肝脏中均发现PPARγ受体的表达。
激活PPARγ核受体可以调节胰岛素调空基因的转录,从而控制葡萄糖生成,转运和利用,另外,PPARγ调控的基因也参与脂肪酸代谢调节。
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- 整理 糖尿病 治疗 药物 现状 及其 国内外 新药 研究进展 0418