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降钙素原降钙素原(PCT)脓毒症脓毒症快速诊断和快速诊断和临床临床感染管理感染管理的的有效工具有效工具细菌感染、病毒感染的鉴别诊断细菌感染、病毒感染的鉴别诊断脓毒血症的早期诊断、死亡风险评估脓毒血症的早期诊断、死亡风险评估细菌感染细菌感染/脓毒血症严重程度的判断脓毒血症严重程度的判断细菌感染细菌感染/脓毒血症治疗效果监测脓毒血症治疗效果监测治疗策略的调整(协助管理抗生素的使用)治疗策略的调整(协助管理抗生素的使用)细菌感染细菌感染/脓毒血症脓毒血症:
对临床医生的挑战对临床医生的挑战几乎威胁所有临床科室几乎威胁所有临床科室几乎威胁所有临床科室几乎威胁所有临床科室脓毒症脓毒症全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征(SIRS)重度的外伤、烧伤、出血性休克或感染重度的外伤、烧伤、出血性休克或感染脓毒症(脓毒症(sepsis)SIRS+感染感染重度脓毒症(重度脓毒症(severesepsis)Sepsis+器官功能不全器官功能不全脓毒性休克(脓毒性休克(sepsisshock)Sepsisorseveresepsis+低血压低血压多器官功能障碍综合征多器官功能障碍综合征(MODS)*ACCP美国胸内科医师学会美国胸内科医师学会/SCCM危症监护医学学会危症监护医学学会脓毒症定义感染导致的SIRS感染感染脓毒血症脓毒血症SIRS炎症介质炎症介质内毒素内毒素重度重度SIRS诊断标准诊断标准符合一下标准符合一下标准2条或以上条或以上体温体温38or90/min呼吸呼吸20min或机械通气过或机械通气过快快(CO212,000或或10%非成熟粒细胞非成熟粒细胞Americancollegeofchestphyicians/societyofCCM(ACCP/SCCM)ConsensusConference1992证明有感染,且满足证明有感染,且满足SIRS的的2条或以上标准条或以上标准脓毒血症的死亡率脓毒血症的死亡率每年死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤疾病类型疾病类型死亡病例死亡病例/年年重症的脓毒症215,000急性心梗193,000肺癌156,000结直肠癌57,000乳腺癌42,000数据来源:
礼来网站DATAMANAGER脓毒血症的进展和死亡率脓毒血症的进展和死亡率正确诊断和治疗推迟正确诊断和治疗推迟1小时,死亡率增加小时,死亡率增加7.6%KumarA,etal.CritCareMed.20061、脓毒血症的发病率急剧上升,、脓毒血症的发病率急剧上升,28天死亡率高达天死亡率高达80%。
2、脓毒血症的、脓毒血症的死亡率死亡率与与及时诊断正确治疗及时诊断正确治疗的时间密切相关。
的时间密切相关。
3、目前的诊断标准主要、目前的诊断标准主要依据临床症状和体征依据临床症状和体征,缺少一定的,缺少一定的特异性。
特异性。
4、细菌血培养至少需要、细菌血培养至少需要48-72小时,超过小时,超过40%的假阴性的假阴性。
脓毒血症面临的挑战脓毒血症面临的挑战28天死亡率天死亡率10%20%40%高达高达80%SIRSSIRS+脓毒症脓毒症+器官功能不全局部炎症感染感染/外伤外伤SIRS脓毒症脓毒症重度脓毒症重度脓毒症/脓毒症休克脓毒症休克临床排除脓毒症的方法临床排除脓毒症的方法微生物检测微生物检测(血液培养血液培养)影像学影像学(x-ray,CT)分子生物学检测分子生物学检测活检活检生物标志物检测生物标志物检测检测时间,敏感性和特异性检测时间,敏感性和特异性检测方便性,检测成本检测方便性,检测成本检测方便性,检测成本,检测时间检测方便性,检测成本,检测时间损伤性,相对较贵损伤性,相对较贵检测方便,无损伤,相对较贵检测方便,无损伤,相对较贵出现较晚,半衰期短出现较晚,半衰期短CRP特异性差特异性差激素治疗影响其水平激素治疗影响其水平?
是否存在可以改善临床诊断的其他标志物是否存在可以改善临床诊断的其他标志物?
WBC内毒素内毒素IL-10TNF.IL-6PCT(降钙素原降钙素原)理想的标志物应具备以下条件:
理想的标志物应具备以下条件:
检测检测简单方便简单方便检测检测快速快速,成本低,成本低,高的高的特异性特异性和和敏感性敏感性能够能够反映疾病的严重程度反映疾病的严重程度早期早期准确诊断准确诊断反映反映预后预后和治疗的疗效和治疗的疗效脓毒症诊断的生物标志物脓毒症诊断的生物标志物第第5界多伦多脓毒症圆桌会界多伦多脓毒症圆桌会Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.F.M.Brunkhorst,16thCriticalCareSymposiumIstanbul,28thAptil2007CritCareMed.2008Jan;36
(1):
296-3272008,瑞典脓毒症指南瑞典脓毒症指南SurvivingSepsisCampaignguidelineUpdate2008:
PCT.oftenuseful“Germansepsisguidelines,update2007:
PCT进入脓毒症诊疗的多个指南进入脓毒症诊疗的多个指南France法国急性细菌性脑膜炎实用指南Germany德国脓毒症诊疗指南LRTI诊疗指南Spain西班牙SEUP(西班牙儿科急诊协会)把PCT列入婴儿原因不明发热(FWS)诊断树中降钙素原降钙素原PCTProcalcitonin生理情况下降钙素的前体血清降钙素血清降钙素(CT)的前肽物质的前肽物质分子量:
分子量:
14.5kDa由由116个氨基酸组成的糖蛋白质个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性无激素活性N端-ProCT降钙素(CT)抗钙素(katacalcin)NC157-6091-96116*MorgenthalerN.etal.,ClinLab2002,48:
263-270降钙素原降钙素原PCT生理情况下降钙素的前体甲状腺甲状腺AfterP.Linscheid,Endocrinology200311号染色体上号染色体上的单拷贝基因的单拷贝基因转录转录甲状腺滤泡细胞甲状腺滤泡细胞降钙素原前体降钙素原前体内源多肽酶内源多肽酶降钙素原降钙素原PCT分解分解细胞内特殊蛋白酶细胞内特殊蛋白酶降钙素降钙素正常情况下正常情况下正常情况下正常情况下甲状腺甲状腺C细胞细胞内分泌内分泌高尔基体高尔基体降钙素降钙素PCTMllerB.etal.,JCEM2001CT降钙素降钙素在细菌感染在细菌感染在细菌感染在细菌感染/脓毒血症状态下脓毒血症状态下脓毒血症状态下脓毒血症状态下PCTPCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统正常情况下正常情况下脓毒血症脓毒血症及及促炎症细胞因子促炎症细胞因子LinscheidP,etalCritCareMed04;32:
1715-21Endocrinology03;144:
5578-84&05;146:
2699-708在细菌感染时,细菌毒素(主要是在细菌感染时,细菌毒素(主要是内毒素内毒素)和)和炎症因子诱导炎症因子诱导PCT的产生。
的产生。
细菌感染细菌感染(e.g.内毒素内毒素)病毒感染病毒感染抑制抑制促进促进降钙素原降钙素原细菌感染可特异性诱导产生激素因子激素因子降钙素原在病毒感染时,在病毒感染时,IFN-(-干扰素干扰素)大量产生,将会大量产生,将会抑制抑制PCT的激活的激活及产生及产生因此,因此,病毒感染时,病毒感染时,PCT的浓度将会保持在较低的水平的浓度将会保持在较低的水平1、PCT在人体内的在人体内的半衰期为半衰期为20-24小时小时,稳定性好,在正常人,稳定性好,在正常人血清中含量极低。
血清中含量极低。
健康人健康人PCT水平水平:
0.467ng/mL(第第97.5百分位百分位);中位值中位值=0.127ng/mL2、感染后感染后24小时升高小时升高、1224小时达峰值小时达峰值,表达水平无生,表达水平无生理性节奏改变。
理性节奏改变。
3、血清和血浆血清和血浆均可检测,均可检测,不受糖皮质激素不受糖皮质激素用量的影响。
用量的影响。
PCT的生物学特点的生物学特点PCT的生物学作用的生物学作用对PCT的生物学作用和机制并不完全清楚具有时间依赖的趋化因子作用调节预炎因子的释放调节血管的收缩影响循环和肾功能可能是一个内源性非类固醇抗炎物质,它可以抑制炎症介质的合成,参与机体炎症反应的调控.可以抑制环氧化酶的活性,从而使人淋巴细胞产生前列腺素E2和血栓素B2的功能受抑可调节二十烷类的代谢,其作用与阿司匹林等镇痛药相似IntenCareMed,1996,22(Suppl1):
14-18.PhysiolRes,2000,49:
57-61.在一次内毒素刺激的人体试验中在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化不同的标志物的动力学变化ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-519快速、高特异性的增长快速、高特异性的增长在脓毒症情况下,在脓毒症情况下,2-6小时小时即可检测到其水平的即可检测到其水平的增长增长快速衰减快速衰减半衰期约半衰期约20-24小时小时,可以可以快速反映治疗效果快速反映治疗效果在疾病监测方面,在疾病监测方面,在疾病监测方面,在疾病监测方面,PCTPCT有着自然的优势有着自然的优势有着自然的优势有着自然的优势!
PCT的特点的特点在感染疾病严重程度的在感染疾病严重程度的在感染疾病严重程度的在感染疾病严重程度的发展过程中,发展过程中,发展过程中,发展过程中,PCTPCTPCTPCT随着严重随着严重随着严重随着严重程度的不同(程度的不同(程度的不同(程度的不同(局部感染、脓局部感染、脓局部感染、脓局部感染、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒性休克毒性休克毒性休克毒性休克),呈现由低到高),呈现由低到高),呈现由低到高),呈现由低到高的浓度变化的浓度变化的浓度变化的浓度变化PCTPCT血中浓度血中浓度与病程发展呈正相关与病程发展呈正相关对于对于感染程度感染程度及及器官机能障碍器官机能障碍的严重性进行准确的判断的严重性进行准确的判断PCT反应疾病的严重程度反应疾病的严重程度随着疾病的进展水平持续升高1、诊断、诊断脓毒血症脓毒血症、重症脓重症脓毒血症毒血症和和脓毒性休克脓毒性休克2、对临床疑有、对临床疑有细菌感染细菌感染和和脓毒血症脓毒血症患者进行患者进行鉴别诊断鉴别诊断3、评价系统性、评价系统性炎症反应炎症反应和和细菌感染的细菌感染的严重度严重度ICU患者血清患者血清PCT、IL-6和和CRP诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克的敏感性和特异性诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克的敏感性和特异性MullerB,etal.CritCareMed2000;28(4):
977-983PCT的特点的特点脓毒血症诊断的特异性指标PCT的特点的特点不受肾上腺皮质激素治疗的影响DeKruifMDetal.,IntensiveCareMed.2008Mar;34(3):
518-522健康男性志愿者口服脱氢皮质醇健康男性志愿者口服脱氢皮质醇3mg(圆形)、(圆形)、10mg(三角形)、(三角形)、30mg(正方形),对照(正方形),对照组服用安慰剂(实心圆形)组服用安慰剂(实心圆形)2.5小时后给予静脉注射脂多糖(小时后给予静脉注射脂多糖(4ng/KgIV),观察,观察PCT水平的变水平的变化化*p0.05vs.Controlgroup.NS,nonsignificantPCT体外稳定性非常好体外稳定性非常好无需分析前特异性的检测无论放置无论放置4C或或25C对对PCT的检测均无影响的检测均无影响样本反复冻溶稳定同样很高样本反复冻溶稳定同样很高MeisnerM.etal.,Eur.J.Clin.Che
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