HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放的研究1资料.docx
- 文档编号:25681786
- 上传时间:2023-06-11
- 格式:DOCX
- 页数:18
- 大小:132.92KB
HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放的研究1资料.docx
《HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放的研究1资料.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放的研究1资料.docx(18页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放的研究1资料
HPMC对单层及双层缓释骨架制剂体外释放影响因素研究
杨亚鹏,王梦圆,郭旻彤
(郑州大学药学院,河南郑州450001)
摘要:
目的考察HPMC作为亲水凝胶骨架材料和调控层材料对骨架型缓释制剂体外释放的影响。
方法以盐酸地尔硫卓为水溶性模型药物,HPMC为亲水凝胶骨架材料,分别制备盐酸地尔硫卓缓释片和具有调控层的双层骨架片,考察HPMC作为凝胶骨架材料和调控层材料对水溶性药物缓释制剂体外释放的影响。
结果增加HPMC的黏度及用量可以减慢药物释放,但具有一定的限度;联合应用CMC-Na为骨架材可以显著减慢药物释放,达到24小时持续释放;当以HPMC和EC为调控层辅料制备双层骨架片时,增加调控层的重量及HPMC的比例,能减慢药物释放,尤其减少了前期突释现象。
结论HPMC的黏度、用量、与稀释剂的配伍及与骨架材料的联合应用等对药物的释放影响较大;在缓释片的基础上加上一层不含药物的调控层制备双层骨架片,可以有效控制缓释药物前期释放过快,改变药物释放规律。
关键词:
羟丙基甲基纤维素;缓释片;双层片
Effectofthereleaseofhydroxypropylmethylcelluloseonsustained-releasetabletsandbilayertablets
MintongGuo*,YapengYang
(SchoolofPharmacy,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001)
ABSTRACT:
ObjectiveTOstudytheinfluenceofvitroreleaseofHPMCashydrophilicmatrixmaterialsonsustained-releasetabletsandbilayertablets.MethodsDiltiazemHydrochlorideaswater-solubemodeldrug,HPMCasbasicmatrixmaterials,topreparethediltiazemsustained-releasetabletsandbilayertablets,examinethebehaviorofthedrugrelease.ResuletsThediluentsandtheviscosityandamountofHPMCcaninfluencethereleaseofdrugtosomedegree,thepressurehadafeweffectsondrugrelease.ThesignificanteffectwasobservedwhentheapplicationofHPMCtogetherwithCMC-Na,soasupto24hourscontinuousrelease;WhenHPMCascontrollayermaterialtopreparethebilayertablet,increasethequalityofcontrollayerandtheproportionofHPMCcandecreasethedrugrelease,especiallyinreducingtheinitialburstrelease.ConclusionTheviscosity、amountofHPMC,theinteractionwithdiluents,andthecombinationwithothermatrixmaterialhasabigimpactonthedrugrelease;Preparethebilayertabletwithacontrollayeronthebasisofthesustained-releasetablet,caneffectivelycontrolthedrugrelease.
KEYWORDS:
Hydroxypropylmethylcellulose;Sustained-releasetablets;Bilayertablets
羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)是一种国内外广泛应用的非离子型纤维素醚类辅料,为白色或乳白色的纤维状颗粒或粉末,无臭,无味,在冷水中溶解形成澄明或乳白色具有黏性的胶体溶液[]。
其分子量不同,黏度也不同,性质也不同。
在药物制剂中根据其不同性质可用作黏合剂、增稠剂、助悬剂、成膜剂、包衣材料[]、亲水凝胶骨架材料[]、混合骨架材料、胶囊材料[]等。
高粘度级别的HPMC(如K4M、K15M、K100M)遇水能迅速水化膨胀形成凝胶层[],控制药物释放,且理化性质稳定,释药特性不受胃肠道pH值的影响,在缓、控释骨架制剂中具有广泛应用。
由于受到HPMC水化速度的影响,HPMC骨架片,尤其是水溶性药物的HPMC骨架片,存在着前期药物释放速度过快,药物释放曲线呈现出Higuchi方程的特征。
为了控制水溶性药物骨架片的前期释放速度,
包衣和添加不溶性辅料等方法被用来延缓药物前期释放;此外,双层片由于减少骨架片的释放面积,也被用来缓解水溶性药物骨架片前期释放过快的问题。
姜庆伟[]等人以酒石酸美托洛尔为活性药物,在酒石酸美托洛尔骨架缓释片的基础上,加上以一层以HPMC为主要成分的调控层,通过控制调控层的溶解和溶蚀时间来调节药物释放从而制备出了具有调控层的新型双层骨架片,从而到达24小时均匀释放药物。
虽然文献中有大量有关HPMC的研究,但是研究HPMC与不同辅料组合及不同辅料的双层片的组合,从而延缓水溶性药物骨架片前期释放速度过快的研究较少,通过研究HPMC骨架片和双层骨架片中不同辅料的配比为水溶性缓释骨架片的研究和应用提供基础。
但在双层片调控层的应用没有深入的了解。
鉴于HPMC的缓释片的局限性,有必要研究双层片的释放规律,尤其是不同辅料对药物释放的影响。
为研究HPMC作为骨架材料和调控层材料对药物释放的影响,本研究选用盐酸地尔硫卓为水溶性的模型药物,制备盐酸地尔硫卓缓释片,考察HPMC对作为亲水凝胶骨架材料及联合应用CMC-Na为骨架材料时对缓释制剂体外释放的影响;并在缓释片的基础上,加上一层以HPMC和EC为主要成分的调控层制备双层片,考察HPMC作为调控层材料对药物释放的影响。
以较少缓释药物前期突释现象,获得制备工艺简单,释放良好的水溶性药物缓释制剂的处方模型,为更多水溶性药物的研究和开发提供参考。
1仪器与材料
1.1仪器
AR223-CN电子天平(奥豪斯仪器(上海)有限公司);AUW120D电子天平(岛津);DHG-9070电热鼓风干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司);HB43-S卤素水分测定仪(METTLERTOLEDO仪器(上海)有限公司);Agilent8453型紫外-可见分光光度计(Agilent公司);RC-6溶出度测试仪(天津市国铭医药设备有限公司);ZP-17旋转式压片机(上海天峰制药设备有限公司)
1.2材料
盐酸地尔硫卓原料药(上海金洹化工有限公司,批号:
201009201);羟丙基甲基纤维素(HPMCK4M,HPMCK100M,上海Colorcon);乙基纤维素(EC7FP)一水乳糖(美国Foremost);羧甲基纤维素钠(CMC-Na,安徽山河药辅);聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30,德国BASF);硬脂酸镁(湖州展望)
2实验方法
2.1盐酸地尔硫卓缓释片与双层片的制备
含药层颗粒的制备:
称取处方量的主药和辅料,等量递加混合均匀,加入PVPK30的水溶液制软材,制粒,干燥,整粒,加入硬脂酸镁混匀,即得。
调控层颗粒的制备:
将处方量的辅料混合均匀,加入PVPK30的水溶液制软材,制粒,干燥,整粒,加入硬脂酸镁混匀,即得。
将含药层颗粒置于压片机中压片,即得盐酸地尔硫卓缓释片,规格90mg,片重240mg;将含药层颗粒置于冲模中进行预压片,再将调控层颗粒置于其上,再次压片,即得盐酸地尔硫卓双层缓释片。
2.2体外分析方法的建立
2.2.1标准曲线的制备
精密称取盐酸地尔硫卓原料药适量置于容量瓶中,用蒸馏水为溶剂溶解并定量稀释为100μg/ml的标准储备液。
再将标准储备液定量稀释为0.5、1、2、4、6、8、10、12、14μg/ml的系列溶液,于236nm波长处测定吸光度A。
以吸光度A对相应的浓度(C,μg/ml)作线性回归处理,得标准曲线的回归方程为:
C=18.851A+0.0493,R2=0.9999,
结果表明:
盐酸地尔硫卓在0.5032-14.0896μg/ml的浓度范围内线性良好。
2.2.2体外释放度的测定【】
取盐酸地尔硫卓缓释片,采用溶出度测定法第一法装置,照释放度测定法第一法操作。
以水900ml为释放介质,转速100rpm,依法操作,分别在第1、2、4、6、8、12小时取溶液10ml,并同时在操作容器中补加相同体积的释放介质。
溶液经0.8um滤膜过滤,弃去初滤液,将滤液稀释至相应浓度后,照紫外分光光度法,在236nm波长下测定吸光度,依据标准曲线计算出不同时间药物释放的浓度及累积释放度。
2.3HPMC作为骨架材料对缓释制剂释放的影响因素
本研究以HPMC为骨架材料,盐酸地尔硫卓为模型制备骨架型缓释片。
分别从HPMC的黏度、用量、与稀释剂的配伍、硬度和HPMC与CMC-Na为混合骨架材料应用时对缓释制剂释放的影响。
2.3.1HPMC的规格对药物释放的影响
选用HPMCK4M、K100M为骨架材料,用量为片重的20%,以乳糖为稀释剂,制备缓释片。
测定相应时间点的释放度,考察药物释放行为。
2.3.2HPMC的用量对药物释放的影响
选用HPMCK100M为骨架材料,乳糖为稀释剂,分别以HPMCK100M用量为20%、30%、40%时制备缓释片。
测定相应时间点的释放度,考察药物释放行为。
2.3.3不同稀释剂对药物释放的影响
以HPMCK100M为骨架材料,用量为40%,分别以乳糖和微晶纤维素(MCC)为稀释剂制备缓释片,测定相应时间点的释放度,考察药物的释放行为。
2.3.4不同压力对药物释放的影响
选择同一处方,分别在不同压力下压片,使硬度为50N、70N、90N,
测定相应时间点药物的释放度,考察药物释放行为。
2.3.5HPMC与CMC-Na联合应用时对缓释制剂的影响
将HPMCK100M与CMC-Na联合应用为骨架材料,MCC为填充剂,制备缓释骨架片。
固定HPMCK100M的用量为40%,改变CMC-Na的比例为5%、10%、18.5%,考察药物的释放行为。
之后固定CMC-Na的比例为20%,改变HPMCK100M的比例为8.5%、13.5%、18.5%、23.5%,考察药物的释放行为。
考察两种骨架材料的相互作用对药物释放的影响。
2.4HPMC作为调控层材料对双层片中药物释放的影响
本研究在单层缓释片的基础上加上一层不含活性成分的调控层,制成缓释双层片,并通过改变调控层的处方和质量来改变调控层的溶解和溶蚀速率,以达到控制药物速率的目的。
为调节HPMC在调控层中的比例,选用水不溶性骨架辅料乙基纤维素(EC)和HPMC配伍,制备调控层处方颗粒,压制双层片,考察HPMC作为调控层材料对双层片中药物释放的影响。
2.4.1不同调控层的处方对药物释放的影响
以表1中的含药层处方制备缓释片,以表2中的处方组成为调控层,压制双层片,使调控层质量占含药层质量的10%、20%、40%,再分别考察调控层处方中HPMCK100M为0、45%、95%时的双层片中药物的释放行为。
表1:
含药层处方组成
Tablet1:
Compositionofthedrug-containinglayerformulation
处方
1
API
37.5
HPMCK4M
20
Lactose
38.5
PVPK30
3
MS
1
Total
100
表2:
调控层处方组成
Tablet2:
Compositionofthecontrollayerformulation
处方
2
3
4
HPMCK100M
0
45
95
EC
95
50
0
PVPK30
4
4
4
MS
1
1
1
Total
100
100
100
2.4.2调控层的质量对药物释放的影响
选择处方比例为45%的HPMCK100M为调控层,分别压制调控层质量占含药层质量比例为10%、20%、40%的双层缓释片。
考察调控层的质量对双层片药物释放的影响。
2.4.3释药机制的考察
将含药层缓释片和具有调控层的双层片的累积释放度与相应的时间,分别用采用零级动力学方程(Mt/M∞=Kt)、一级动力学方程(ln(1-Mt/M∞)=-Kt)和Higuchi方程(Mt/M∞=Kt1/2)进行拟合,(其中Mt/M∞为累积释放度,t为释放时间)。
根据相关系数的不同探讨药物释放机制。
3结果与讨论
3.1HPMC作为骨架材料对缓释制剂释放的影响因素
HPMC骨架制剂中药物释放过程包括以下几个步骤[]:
骨架制剂的润湿;亲水材料的水化、膨胀及凝胶层的形成;已溶药物的扩散和凝胶层的溶蚀等。
药物的释放速率的快慢往往是药物扩散和骨架溶蚀协同产生的综合效应。
3.1.1HPMC的规格对药物释放的影响
分别测定不同规格的HPMC(K4M,K100M)制备的亲水凝胶骨架片的释放度。
结果见图1.(图1和图3合并在一张图上看看如何?
)
图1:
不同规格的HPMC对药物释放的影响
Fig.1:
TheeffectoftheviscosityofHPMConthedrugrelease
实验结果显示:
随着HPMC粘度的增加,药物的释放速率逐渐降低。
这可能是由于水溶性药物从亲水凝胶骨架片中的释放主要以扩散为主[]。
高粘度级别的HPMC与低粘度的相比,形成的凝胶层粘度大、强度高,减慢了水溶性药物通过凝胶层的扩散速率,也减缓了骨架溶蚀速率,从而减缓了药物的释放。
3.1.2HPMC的用量对药物释放的影响
分别测定不同用量的HPMCK100M制备的缓释片的释放度,结果见图2。
图2:
不同比例的HPMCK100M对药物释放的影响
Fig.2:
TheeffectofthecontentofHPMConthedrugrelease
实验结果表明:
随着HPMCK100M处方比例的增加,药物的释放逐渐减慢。
这可能是由于随着HPMC用量的增加,单位面积上HPMC的含量增多,凝胶层的水化速度加快,形成的凝胶层增厚且强度增大,使药物的释放趋于缓慢。
但也有文献说明HPMC的用量对药物的释放具有一定的限度,当HPMC的含量增加到一定程度,继续增加其比例时,药物的释放速度不会明显降低[]。
3.1.3不同稀释剂对药物释放的影响
分别测定以乳糖和微晶纤维素(MCC)为稀释剂制备的缓释片的释放度。
结果见图3。
图3:
不同稀释剂对药物释放的影响
Fig.3:
Theeffectofthetypeofdiluentonthedrugrelease
实验结果表明:
选用乳糖作为稀释剂时,药物的在后期的体外释放要比以微晶纤维素为稀释剂时略快。
可能是由于MCC虽为水难溶性辅料,但其遇水膨胀后具有崩解作用,能促进药物的后期释放【】;而乳糖作为水溶性辅料,遇水溶解后,亦能起到了致孔剂的作用,使凝胶层的孔径增大,减小了药物的扩散阻力,同样会加快药物的释放【】。
3.1.4不同硬度对药物释放的影响(意义不大,取消)
测定不同压力下压制的缓释片的药物的释放度,结果见图4。
图4:
不同压力对药物释放的影响
Fig.4:
Theeffectofthecompressionpressureonthedrugrelease
实验结果表明:
在一定的压力范围内,压力对药物的释放几乎没有影响。
究其原因可能是由于压力虽然改变了骨架片的密度,使骨架孔径及孔隙率发生了一定的改变,但当最初的骨架形成之后,骨架的孔隙率主要取决于亲水凝胶材料的水化速度和溶胀、溶蚀速度,且影响HPMC骨架片释药的主要因素是药物的性质、凝胶层的形成速度和凝胶层的性质,当压力在一定范围内时释放行为将与压力无关。
考虑到片剂脆碎度、生产的可行性及仪器的维护等因素,可选用70N为最佳片剂硬度。
3.1.5联合应用HPMC和CMC-Na为骨架材料对药物释放的影响
以HPMCK100M为联合骨架材料,固定HPMCK100M的比例,改变CMC-Na的比例,测定相应时间的释放度,考察药物释放行为,结果见图5;固定CMC-Na的比例,改变HPMCK100M的比例。
测定相应时间的释放度,考察药物释放行为,结果见图6。
提供处方列表!
图5:
相同比例的HPMCK100M,不同比例的CMC-Na对药物释放的影响
Fig.5:
FixedtheamountofHPMC,TheeffectofthecontentofCMC-Naonthedrugrelease
提供处方列表。
图6:
相同比例的CMC-Na,不同用量的HPMCK100M对药物释放的影响
Fig.6:
FixedtheamountofCMC-Na,TheeffectofthecontentofHPMConthedrugrelease
结果显示:
联合应用HPMCK100M和CMC-Na为骨架材料制备缓释制剂,可以显著减缓药物的释放,甚至可以获得24小时的持续释放。
从图5可以看出,当固定HPMCK100M的比例,增加CMC-Na的比例时,药物的释放速率逐渐降低;当CMC-Na的比例从10%变化到18.5%时,释放速率降低的程度减小。
图6结果显示,固定CMC-Na的比例,增加HPMCK100M的比例时,药物的释放也有减慢的趋势,当HPMCK100M的比例增加的18.5%时,再进一步增加其用量对药物的释放影响不大。
这可能是由于CMC-Na水化速度快,水溶液黏度大,加速了HPMC凝胶层形成的速度和强度,且CMC-Na与HPMC基团之间有强烈的氢键作用,使两种聚合物相互交联更加紧密[],更加增加了凝胶的黏度阻滞了药物的扩散。
3.2HPMC作为调控层材料对双层片中药物释放的影响
3.2.1不同调控层的处方对药物释放的影响
固定调控层的质量,分别测定调控层处方中HPMCK00M占比例为0、45%、95%时的缓释双层片的释放度,考察药物释放行为。
结果见图5。
提供处方列表。
图7:
含不同比例的HPMCK100M的调控层对药物释放的影响
Fig.7:
TheeffectofthecontentofHPMCK100Mincontrollayeronthedrugrelease
上图为当调控层的质量占含药层质量的40%时,改变调控层的处方,双层片的累积释放度曲线。
结果显示:
具有调控层的双层片比单层缓释片释放速率明显降低。
在调控层的处方中,当HPMCK100M的比例从零增加到45%时,药物释放速率的降低比较明显;继续增加HPMCK100M的比例时,对药物的前期释放影响不大,后期的释放速率有所减缓。
这可能是由于随着HPMC用量的增加,调控层形成凝胶层的强度增加,增加了药物从调控层释放的阻力和路径,降低了药物的释放
3.2.2调控层的厚度对药物释放的影响
固定调控层的处方为95%的HPMCK100M,分别测定调控层质量占含药层质量比例为10%、20%、40%的双层缓释片的累积释放度。
结果见图6。
提供处方列表
▲Druglayer﹡10%ControllayerC
◆20%ControllayerC-10%ControllayerC?
?
都是10%吗?
图8:
不同质量的调控层对药物释放的影响
Fig.8:
Theeffectofthequalityofthecontrollayeronthedrugrelease
结果显示:
随着调控层质量的增加,药物的释放度逐渐降低。
当调控层的质量由10%增加到20%时,药物的释放速率降低较为明显,进一步增加调控层的质量到40%时,药物的释放速率变化较小。
调控层减小了药物的释放面积,降低了药物的释放速率;随着调控层的膨胀,部分主药透过调控层向外扩散,增加调控层的质量也就增加了其厚度,从而增长了药物的扩散路径,使药物的释放趋于缓慢。
3.2.3释药机制的探讨
为了深入探讨HPMC作为调控层材料对双层缓释片体外释放的影响,现将含药层缓释片和调控层质量为含药层的40%,处方中为表2中A、B、C,即HPMC占0、45%、95%的双层片的累积释放度结果,采用零级动力学、一级动力学和Higuchi方程进行拟合,根据相关系数的不同探讨药物释放机制。
结果见表3。
表3:
HPMC对双层片释放模型的拟合结果
Tablet3:
ReleasemodelofHPMConbilayertablets
ZeroOrder
FirstOrder
HiguchiModel
DrugContaining
Layer
Q=9.10t+33.33
r=0.9345
Ln(100-Q)=-0.43t+4.62
r=0.9752
Q=36.45t1/2+0.92
r=0.9717
Bilayertablet
ContainA
Q=9.53t+21.73
r=0.9873
Ln(100-Q)=-0.34t+4.76
r=0.9870
Q=37.13t1/2-10.23
r=0.9993
Bilayertablet
ContainB
Q=8.94t+19.48
r=0.9906
Ln(100-Q)=-0.25t+4.64
r=0.9935
Q=34.75t1/2-10.33
r=0.9999
Bilayertablet
ContainC
Q=8.43t+20.25
r=0.9850
Ln(100-Q)=-0.22t+4.56
r=0.9997
Q=32.91t1/2-8.13
r=0.9984
从拟合结果分析:
在不加调控层时,缓释片释放趋向于一级释放。
加上调控层后,并随着调控层中HPMC含量的从零增加到45%,药物的释放机制逐渐向零级释放和Higuchi释放转变,继续增加HPMC的比例到95%时,药物又趋向于一级释放。
在实际处方设计中,可以根据药物的性质和要求,改变缓释片和调控层的组成,制得具有不同释药机制的缓释制剂。
4结论
HPMC作为一种亲水凝胶骨架材料能有效控制水溶性药物的释放。
改变HPMC的黏度和用量,并选择与不同的稀释剂配伍,可以调节药物的释放速率,从而获得具有不同释
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- HPMC 单层 双层 骨架 制剂 体外 释放 研究 资料
![提示](https://static.bdocx.com/images/bang_tan.gif)