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α7烟碱型乙酰胆碱受体相关疾病及其研究进展
α7烟碱型乙酰胆碱受体相关疾病及其研究进展
【关键词】烟碱型乙胆碱受体;离子通道蛋白
烟碱型乙胆碱受体(nAChR)是介导突触间快速信号传递的配体门控的离子通道蛋白。
nAChR大体可分为中枢型和外周型两类。
中枢型nAChR包括脑nAChR和神经元nAChR;外周型nAChR包括成熟型ε-nAChR和胚胎型γ-nAChR。
nAChR由不同的亚单位组成,至今,已确认的16种nAChR亚单位别离为α1-7,α9-10,β1-4,δ,ε,γ,不同亚单位的不同的组合表现出不同的药理学和生理学的特点。
中枢神经系统中散布最多的是α4β2和α7两种受体亚型,其中α7nAChR是其中较为特殊的一种亚型,它由5个相同的亚基组成,对钙离子有相当高的通透性,能调剂钙的活化及递质乙酰胆碱的释放。
α7nAChR与阿尔茨海默病(AD)、癫痫、精神割裂症、肺癌、2型糖尿病(DM)、后本性重症肌无力(MG)、帕金森病(PD)、血管瘤和炎症、缺血、其他肿瘤和动脉粥样硬化的发病具有十分紧密的关系。
1α7nAChR的散布
α7nAChRs在神经系统散布的要紧区域为:
大脑灰质、海马、基底神经节、丘脑、视叶及视网膜等[1],其散布的具体位置要紧包括脑区海马星形胶质细胞、成熟树突状细胞、小胶质细胞、人神经胶质瘤细胞H4、神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)[2]等,另外,α7nAChR在血管内皮细胞[3]、支气管上皮细胞[4]、胎盘组织[5]、精子头部[6]、血液白细胞[7]、巨噬细胞表面[8]、CD4+T淋巴细胞[9]等处均有表达,而且它们的结构和功能与神经节上的神经元α7nAChR相似。
这种在神经、循环、呼吸、生殖、免疫系统中的普遍散布,说明α7nAChR极可能与多种疾病之间存在联系。
2α7nAChR的功能
α7nAChR通过其在突触后膜、突触前膜、突触周围或突触外等部位的作用而发挥其功能。
突触前膜α7nAChR兴奋后,能通过增强囊泡和突触前膜的融合、胞吐及钙内流兴奋电压依托性钙通道使突触前膜去极化,而增加或激发一系列递质的释放,包括谷氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱及γ-氨基丁酸(GABA)等的释放。
突触后膜α7nAChR的兴奋除能使突触后膜去极化直接兴奋神经元外,还能调剂GABA的释放。
因此,α7nAChR具有调剂神经元兴奋性的功能,可使神经元处于一种适合的生理状态,维持正常的行为反映,尤其是认知进程。
最新研究说明:
α7nAChR随着时刻、年龄转变其在细胞的表达也会相应转变:
胚胎组织(如肺组织)[10]发生发育初期表达较高,一按时刻后开始减量。
成年时表达较高,老年器官发生退行性变时表达减量。
这说明其很有可能在组织器官的生长、发育、衰老中发挥重要作用。
另外,α7nAChR作为胆碱能神经系统与免疫系统之间吻合的分子之一,正慢慢成为调剂高迁移率族蛋白1(highmobilitygroupboxchromosomalprotein1,HMGB1)分泌和胆碱能抗炎作用药理学的靶标[11]。
3α7nAChR与相关疾病研究热点
α7nAChR与AD
AD的要紧病理特点是在大脑皮层和海马显现β-淀粉样蛋白(amyloid-βprotein,Aβ)聚集形成的老年斑(SP),Tau蛋白异样聚集形成的神经纤维缠结(NFT)和脑皮层和海马区神经细胞减少。
随着研究的深切,愈来愈多的证听说明α7nAChR与Aβ1-42可能在AD患者脑中结合,使α7nAChR蒙受破坏或阻滞,或造成α7nAChR介导的胆碱能神经元的死亡,从而阻碍认知和经历[12]。
卢家红等采纳抗α7nAChR和抗Aβ1-42单染发觉:
AD脑中有α7nAChR的异样沉积,其沉积部位与Aβ1-42形成的老年斑的沉积部位一致,要紧发生在海马和颞叶皮层。
进一步研究发觉Aβ与α7-nAChR有很高的亲和力,且这种结合能够被α7-nAChR兴奋剂所拮抗。
这种特异性结合可能会致使Aβ1-42在神经元中的聚集,而这对神经元具有毒性作用,同时阻碍α7-nAChR与配体的正常结合,从而致使神经元功能的紊乱。
Willam等发觉α7-nAChR上升的稳态开放能力能够增加其反映性,功能增强的α7-nAChR能够部份排除Aβ对该受体的阻断作用[13]。
AD脑内病变是一个慢性炎症的观点,已经普遍被人们同意。
支持该观点的要紧证据是AD患者的脑内发觉了急性反映蛋白及炎性细胞因子,包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞在内的胶质细胞激活后可释放多种细胞因子、趋化因子、补体及其激活物,如白细胞介素1α、白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子、白细胞介素八、巨噬细胞炎性蛋白1α、单核细胞趋化蛋白1等,致使非特异性炎细胞浸润,产生慢性炎症,使神经系统受损[14]。
而反义核苷酸及基因敲除技术研究发觉,含α7亚基的烟碱受体是介导胆碱能迷走神经抗炎效应所必需的,系胆碱能抗炎通路下调细胞因子合成的关键受体亚单位[15],大量研究发觉给予特异性α7nAChR兴奋剂可起到神经爱惜作用。
因此α7nAChR在AD发病中的具有十分重要的地位。
α7nAChR与癫痫
目前以为,癫痫的发作与中枢神经内兴奋性神经递质与抑制性神经递质的失衡有关。
而目前的研究说明,绝大多数的单基因遗传原发性癫痫的致病基因均是配体门控或电压门控离子通道基因,它们的突变受累神经元容易过度兴奋[16]。
在癫痫动物和病人的脑组织除有神经元的损伤、变性、丧失和阵发性同步放电外,谷氨酸的合成、释放增多、重摄取减低或反转运和受体反映性增强,是致使脑内局部神经元过度兴奋,最终致使癫痫发作的一个重要机制。
刘振伟等人研究说明:
海马脑片区锥体神经元兴奋性突触前含有对α-银环蛇毒素灵敏的α7亚单位,其激活可增强海马区锥体神经元突触前递质谷氨酸的释放,从而对兴奋性突触传递发挥调控作用。
含α7亚型的nAChR操纵谷氨酸的释放[17]这一结论也提示,更深切的探访α7nAChR的相关作用可能为癫痫的发病机理和医治的研究提供新的思路。
α7nAChR与精神割裂症
精神割裂症是常见的精神疾病,其发病机制尚不完全明了。
目前大多数学者以为精神割裂症与大脑多巴胺(DA)、五羟色胺(5-HT)和谷氨酸(Glu)系统的功能状态异样或失衡有关[18]。
而认知功能障碍是精神割裂症的核心病症之一,至少85%的精神割裂症患者存在持久而严峻的认知损害。
许多证听说明:
精神割裂症患者调剂突触可塑性的细胞或分子系统受到了破坏。
第一,拟精神药物可致使精神割裂症病症,说明异样位点可能在突触而不是细胞。
第二,精神割裂症病症一样在成年期显现,说明存在体会依托性的突触可塑性调剂异样。
再者,精神割裂症患者在利用胆碱酯酶抑制剂加兰他敏医治后病症得以改善,也可间接的来证明nAChR在精神割裂症的发病中可能起到关键作用[19]。
神经型烟碱乙酰胆碱受体α7亚单位基因(CHRNA7)定位于15q14,编码的成熟蛋白质为烟碱乙酰胆碱受体α7亚单位。
大量基因组扫描连锁分析及身后脑组织研究提示CHRNA7基因与精神割裂症有关。
其基因异样与精神割裂症P50感觉门控缺点有关,多态性与精神割裂症类型可能有关,而其等位基因T可能是精神割裂症的爱惜性因子。
对精神割裂症的候选基因的分子遗传分析显示:
αn7AhcR基因SNPsr1355920也与精神割裂症的发病有关联[20]。
4αn7AhcR与肿瘤
在肿瘤的易感性因素里,免疫因素有其特殊重要的作用。
HowardKPlummer等通过RT-PCR证明:
七种小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)细胞群、三种鳞状上皮细胞肺癌细胞群、两种腺癌细胞群、一些良性肿瘤细胞群和其他不同类型的肺癌病人癌细胞中均有α7nAhcR表达的明显增加。
将NCI-H69小细胞肺癌细胞系暴露于100pmNNK(尼古丁源性致癌物质亚硝胺,4-甲基-1,3-吡啶基-1-丁酮)后,α7受体的蛋白表达将在60和150min内显现增加[21]。
SeddighehRazani-Boroujerdi和MohanL.Sopori通过免疫组化、RT-PCR和Westernblot等方式均证明在经NNK短时间处置后,C3H和A/J小鼠的肺癌模型中α7-nAChR的表达增加。
CherryWongtrakool,1SusanneRoser-Page等观看到,不同怀胎时刻点,α7-nAChR在小鼠胚胎的肺组织发生进程中,显现顶峰及减量。
ChristopherHeeschen,MichaelWeis等通过荧光激活细胞分类术对H人类脐静脉内皮细胞(Humanumbilicalveinendothelialcells,UVECs)和人类微血管内皮细胞(humanmicrovascularendothelialcells,HMVECs)的研究说明:
再生HUVECs中α7-nAChR的表达尤其丰硕,而在融合的内皮细胞中,α7-nAChR表达开始减量。
这也证明α7-nAChR在介导新生血管途径中具有调剂发生发育的重要作用[22]。
这些都说明α7-nAChR可能是调剂肺组织生长发育的重要因素,而肺癌的发生可能是由于α7-nAChR表达失控形成的严峻后果,尤其是其在原始气道的构建进程中呈现高表达[23]。
另外,在前列腺癌、肝癌、多形性胶质母细胞瘤、滑腻肌肉瘤中均发觉有α7-nAChR表达[24]。
5与α7-nAChR有关的其他疾病及各类疾病之间的可能联系
邓增山等研究发觉,2型DM大鼠血清及脑组织中Aβ水平明显高于对照组,说明患2型DM时,确实存在AD样的分子改变,Aβ沉积是形成AD的核心因素之一,而α7nAChR是已知其在脑中的特异性结合位点,因此以为2型DM与AD有紧密的联系[25]。
关于癫痫的发病机制曾有人提出:
胆碱能神经元与谷氨酸神经元可能存在内在联系,二者在癫痫发作中可能具有彼此作用。
而新近研究中有人用结合荧光素的a-银环蛇毒素显示:
利用了胆碱酯酶抑制剂加兰他敏幼鼠中可发觉神经细胞胞体和近端树突γ-氨基能神经元中α7nAchR的功能转换。
另外,后本性重症肌无力(MG)即“取得性自身免疫性重症肌无力”患者血清中AchR抗体阳性率达%。
离体实验亦说明:
MG患者外周IgG(AChRAb)可与离体培育的神经-烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)结合,是MG患者CNS受损的可能机制[26]。
临床神经神经病学家的长期研究发觉,Alzheimer病、Parkinson氏病、Tourette综合征、精神割裂症、双相情感障碍、抑郁症、创伤后应激障碍(posttraumaticstressdisorder,PTSD)和注意缺点障碍(attention-deficithyperactivitydisorder,ADHD)等神经精神患者抽烟率明显较一般人群高,而精神割裂症患者的抽烟发生率尤其高于其它精神患者,高达50%~95%[27]。
WeiserM等发觉,精神割裂症患者的抽烟者中,90%是在发病之前开始抽烟的,戒断抽烟或减少抽烟与精神割裂症病症加重相关,抽烟能够减轻精神割裂症患者的神经病病症,尤其是阴性病症。
因此能够推测:
这可能是精神割裂症患者烟碱依托的生物学基础[28]。
1977年Besedovsky曾提出“免疫-神经-内分泌网络”学说,指出免疫神经内分泌三大系统间存在相互调剂的双向回路或网络。
而愈来愈多的事实证明:
神经-免疫-内分泌网络不仅调剂正常生理活动,而且与各类疾病的发病进程有关。
例如,在各类神经变性病,除有显著的神经细胞形态和功能改变外,还存在着内分泌和免疫系统的转变。
Hatzinger等曾报导,下丘脑-垂体-肾上腺轴(H-P-Aaxis)在AD中起重要作用。
Chorsky等那么提出自身免疫是AD病人神经细胞死亡的最后公路。
目前以为胆碱能抗炎通路(cholinergicanti-in-flammatorypathway)是机体神经内分泌免疫调控最重要的抗炎机制之一,而胆碱能神经与免疫系统之间吻合的分子之一是α7nAChR[29-30]。
传出迷走神经释放Ach与肝、心、脾和胃肠道中巨噬细胞nACh的α7亚基彼此作用,抑制TNF-α、IL-一、HMGB1和其他细胞因子的释放,这一生理学抗炎机制能够作为调剂HMGB1分泌和胆碱能抗炎作用的靶标。
临床上已有通过脾切除来医治致死性内毒素血症和脓毒血症和用尼古丁进行衰竭器官抗炎医治的相关研究。
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