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降压药物研究新进展
降压药物研究新进展
摘要
高血压病是最常见的心血管病,是全球范围内的重大公共卫生问题。
本文对高血压病的药物治疗进行系统论述。
就高血压患者应用降压药物的指征和理想抗高血压药物的分类及目前应用情况以及抗高血压药物的选择进行探讨。
大量询证医学资料表明要改善高血压的长期预后大多数患者通常需要终身服用降压药物,而且大多数需要服用2种以上的抗高血压药物。
如何根据患者的实际情况,科学合理的使用降压药物,以提高长期治疗的效果和依从性并且最大的降低药物的副作用,本文总结了抗高血压药物使用的新进展和研究新动力。
高血压病不单纯是血流动力学的异常,是伴有多种物质如脂肪、糖代谢的障碍的综合征。
在治疗过程不能局限于降低血压还应兼顾靶器官如心、脑、肾的不良重塑,还应纠正其他代谢障碍,这是降低心血管并发症的发生和病死率的关键,在正确应用抗高血压药物的同时不增加心血管病的危险因子,更好的提高患者的生活质量。
文章就降压药物的发展历史、分类、临床应用、不良反应及其预防还有降压药物研究新进展进行综述。
关键字:
高血压,治疗原则,临床应用,抗高血压类药物
NEWPROGRESSOFANTIHYPERTNSIVEDRUGS
ABSTRACT
Hypertensionisthemostcommoncardiovasculardiseaseworldwide,isthemajorpublichealthproblem.Inthispaperthedrugtreatmentforhypertensionarediscussedsystematically.Hypertensionvasoactivedrugsistheindicationsandidealantihypertensivemedicationclassificationandpresentapplicationsituationandantihypertensivedrugselectionarediscussed.Advisorycertificateofmedicaldataindicatesthatthelong-termprognosistoimprovehypertensionpatientsoftenrequirelifelongtakingmostofmedication,andmostneedtotaketwomoreantihypertensivedrugs.Accordingtotheactualsituationofpatientswithscientificandreasonableuseantihypertensivedrugs,inordertoimprovetheeffectoflong-termtreatmentwiththelargestcomplianceandlowersideeffectsofthedrug,thispapersummarizestheantihypertensivedruguseisprovided.onthenewprogressesandresearch.Hypertensionisnotasimplehemodynamicabnormalities,isaccompaniedbyavarietyofmaterialsuchasfat,sugarmetabolismobstaclessyndrome.Duringtherapycan'tconfinedtoreducebloodpressurealsoconsiderationshouldbegiventobothtargetorganssuchastheheart,brain,kidneyadversetoreshape,stillshouldcorrectothermetabolicdisorders,thisistoreducecardiovascularcomplicationsandmortalityinthecorrectkey,usedantihypertensivemedicationatthesametimenotincreasecardiovascularriskfactors,betterimprovethepatient'squalityoflife.Thearticlewillstep-downmedicamentsdevelopmenthistory,classification,clinicalapplication,adversereactionsandpreventionandstep-downmedicamentsnewresearcharereviewedinthispaper.
Keywords:
Hypertension,treatmentprinciples,clinicalapplications,anti-hypertensiondrugs
1降压药物发展历史
最早的降压药主要是减少钠和体液潴留,降低血容量而使血压下降,这类药主要是利尿降压药。
其中最主要的是噻嗪类,有氢氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮等。
它们能减轻左心室肥大(LVH)。
此外还有吲哒帕胺,它不属于噻嗪类,具有利尿和拮抗钙离子作用。
以双氢克尿噻为主的噻氢类利尿剂一直是降压药物的主要药物之一。
与利尿药相比稍晚用于解除高血压病患者痛苦的是一类作用于β受体的阻断剂。
β受体阻滞剂可抑制交感神经,降低心肌收缩力,减少心输出量,增加左室射血分数(LVEF),改善心率变异性(HRV),增加心力衰竭患者的运动耐量,适于高血压合并缺血性心脏病的治疗。
此类药物可分为三代,第一代受体选择性差,以普萘洛尔(pro—pranolol)为代表。
普萘洛尔是第一个用于临床的β受体阻滞剂。
第二代具选择性β1受体阻滞作用,以氨酰心安、美多心安为代表。
第三代兼有α1受体阻滞、β2受体兴奋和钙拮抗作用,如拉贝洛尔(1abelalol)、地来洛尔(delivlol)、塞利洛尔(celiprolol)、卡维地尔(carvedilol)等。
β受体阻滞剂降压安全、有效、价廉,亦为主要药物之一,几十年来国际大规模临床试验结果证明.不论单用或与其他降压药物联用,利尿剂和β阻滞剂都有明确的疗效。
钙通道阻滞剂(CalciumChannelBlockers,CCBs)CCBs通过抑制平滑肌L型钙通道从而降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛,血管扩张从而发挥降压作用。
主要有①苯并硫氮杂卓类,以地尔硫卓为代表。
②苯烷胺类,以维拉帕米(verapamil)为代表,此外尚有噻帕米(tiaamil)、依莫帕米(emopamil)、阿尼帕米(anipamil)。
③二氢吡啶类,硝苯地平为第一个上市的此类药,具强大的降压作用。
此外尚有尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、巴尼地平、波依定等。
有报道认为,二氢吡啶类钙拮抗剂尚能引起血管内皮NO释放而间接发挥降压作用,其有确切的降压作用,因此在降压方面研究及应用较多者为二氢吡啶类药物。
2降压药物分类及评价
治疗高血压药物主要有六大类,包括:
利尿剂、β1受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCBs)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、α1受体阻滞剂。
另外,在我国也使用一些复方制剂及中药制剂。
这几大类降压药物在降压效应上,还没有可靠的证据认为有实质性的差别,但每一类药物在副作用上有重要的区别。
对较老的降压药物(利尿剂、β受体阻滞剂)证明其治疗效果的资料最多,关于钙拮抗剂及ACEI的资料相对较少,而近来问世的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的资料更少。
3降压药物的临床应用
3.1利尿剂
利尿剂使细胞外液容量减少、心排血量降低.并通过利钠作用使血压下降。
利尿剂降压作用缓和,服药2—3周后作用达高峰,适用于轻、中度高血压,尤其适宜于老年人收缩期高血压及心力衰竭伴高血压的治疗。
可单独用.并更适宜与其他类降压药合用。
有噻嗪类、袢利尿剂和保钾利尿剂三类。
噻嗪类应用最普遍,小剂量廉价的噻嗪类仍被推荐为众多轻中高度高血压的基本用药[1,2]]但长期应用可引起血钾降低及血糖、血尿酸、血胆固醇增高,糖尿病及高脂血症患者宜慎用,痛风患者禁用;保钾利尿剂可引起高血钾,不宜与ACEI合用,肾功能不全者禁用;袢利尿剂利尿迅速,肾功能不全时应用较多,但过度作用可致低血钾、低血压。
另有制剂吲达帕胺,同时具有利尿及血管扩张作用,能有效降压也易引起低血钾。
3.2β受体阻滞剂
1)适用于无并发症的高血压,心率较快的年轻高血压患者,降压效果好;
2)据报道β1受体阻滞剂可预防心肌梗死后的心律失常以及改善预后,因此将β1受体阻滞剂可作为治疗合并快速性心律失常的抗高血压药物;
3)β1受体阻滞剂对心脏功能低下患者的心脏功能及预后都有明显的改善作用.因此β1受体阻滞荆可作为治疗心脏功能低下或心衰的药物;
4)β1受体阻滞剂可增强胰岛素抵抗,可抑制低血糖时的交感神经刺激症状。
在国外目前已不作为合并糖尿病高血压的首选药物。
但在对糖尿病合并缺血性心脏病患者的治疗中,β1受体阻滞剂的治疗效果较非糖尿病患者效果好;
5)外科手术前使用β1受体阻滞剂进行血压管理,用于合并冠状动脉疾患的非心脏手术时患者生存率较高。
在对主动脉夹层患者的治疗中,β1受体阻滞剂可减轻血管壁紧张性,减慢收缩期血压的上升速度.因此作为治疗主动脉夹层的首选药物。
其他如甲状腺机能亢进,偏头痛的治疗,β1受体阻滞剂也较为有效。
3.3CCBs
1)CCBs对脑的保护作用:
CCBs具有高度的脑保护作用,对脑卒中(致死性,非致死性)等的发病有明显的抑制作用,并以其切实、安全的降压效果.成为有效改善脑循环,保护神经细胞的理想降压药物,而且使用CCB可使痴呆的发病率较低。
用CCB治疗高血压,对降低卒中发生率最为有效。
2)CCBs对心脏的保护作用:
ACEI及CCBs可使心肌肥厚减轻.对冠状动脉痉挛引起的心绞痛的发生率有明显的降低作用。
但对心肌梗死、心衰等的心血管意外的预防及抑制作用.CCBs与其他药物相比效果较弱。
短效CCBs还可加重心衰患者的死亡率。
3)CCBs对肾脏的保护作用:
为了防止肾功能损害的进一步发展,进行严格地全身血压控制是非常必要的。
在使用了CCBs后。
蛋白尿的发生率可明显降低,特别是糖尿病患者效果显著,因此使用CCBs对糖尿病患者进行降压治疗的同时还可预防蛋白尿的产生。
3.4ACEI、ARB
ACEI与ARB均作用于肾素血管紧张素系统或减少血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)的形成或阻断ATⅡ与受体结合从而抑制它发挥生物学作用。
这两大类降压药的特点是降压作用温和,对糖脂代谢具有良好的作用而且对心脏、肾脏保护作用更佳。
因此除降压外主要作为心衰、心梗后、糖尿病、慢性肾脏疾病治疗的首选药物。
在治疗心衰与心肌梗死ACEI、ARB与B一2受体阻滞剂能够纠正或改善心衰、心梗后神经激素异常,从根本上改善心衰与心梗患者的预防。
ACEI与ARB作为糖尿病及糖尿病肾病的首选药物可以延缓糖尿病肾病的发生,降低蛋白尿改善肾功能,这些保护作用独立于降压效应以外。
近年来发表的一些临床试验结果证明ACEI(PROGRESS)与ARB(LIFE)在脑卒中的一级、二级预防中也具有显著疗效。
双侧肾动脉狭窄、妊娠高血压及高血钾患者不能使用。
3.5α1受体阻滞剂
α1受体阻滞剂的应用:
可有效改善血清脂质、空腹血糖及胰岛素耐受性,对伴有糖尿病的高血压患者治疗有效。
α1受体也分布于膀胱底部三角区域及括约肌,具有收缩作用,伴有前列腺肥大的高血压患者在给予α1受体阻滞剂后不但可使血压下降,还可改善排尿障碍。
长效α1受体阻滞剂可使血压日问波动趋向正常,使全天收缩期、舒张期血压降低,特别是可阻止中午之前急速的血压上升。
3.6复合制剂
国内外均有。
国外多为两种抗压药物合在一起用,种类也很多。
例举:
1)阿特分(Adelphan):
利血平加肼苯哒嗪,国内有同样制剂,称安达血平,今已不应用。
2)复方氨苯蝶啶:
氨苯蝶啶加氢氯噻嗪。
前者可纠正后者的失钾,国内外均有。
3)复方氨氯吡咪:
氨氯吡咪加氢氯噻嗪。
疗效与作用机制与复方氨苯蝶啶相仿,国内外均有。
4)复方卡托普利:
卡托普利加氢氯噻嗪。
降压作用加强并且彼此纠正不良反应。
5)小复方制剂:
这是国内独有。
多数为2-3种抗高血压药,以1/3-1/8的常规剂量合在一起。
某些制剂还加入小剂量的镇静药和维生素等药物以及中药。
副作用较小,降压效果较弱,中重度高血压疗效不理想。
4高血压的治疗原则
高血压的治疗原则如下:
1)用药时应从小剂量开始,如果降压有效但是控制血压仍不理想可参照实际情况逐渐加量以获得最佳疗效。
2)最好是24小时用药一次,选择较为长效的降压药物以利于减少靶器官的损害。
3)当一种降压药物效果不理想时不宜增加该种药物的用药剂量而应及早采用与他种药物的联合使用。
4)当患者确诊为高血压患者时应坚持终身用药,因为高血压是一种终身性疾病。
对血压显著增高已多年的患者不宜是血压下降过快、过多。
5)药物的选择:
不管选用何种降压药物,治疗目的就是控制患者血压在一个理想范围,预防靶器官的损害还有脂肪、糖类的代谢,应根据患者的个体情况和药物的作用、代谢、不良反应及相互作用等选择理想的降压药物。
6)非药物治疗包括减轻体重,合理膳食(减少钠盐、减少膳食脂肪、注意补充钾和钙、多食用蔬菜和水果、限制烟酒),增加体力活动、多锻炼身体,减轻精神压力保持良好的心态等。
5常见降压药物的不良反应
利尿剂(如氢氯噻嗪):
长期服用该药可出现恶心、呕吐、皮疹、紫癜、血糖升高、血脂异常、血尿酸增高及血钾过低。
因此,伴有糖尿痛、痛风、心肌梗死、心律失常、肝功能不良的患者及孕妇应慎用。
复方罗布麻、复方降压片等降压药物中都含有双氢氯噻嗪,故患者在选用时应注意。
β受体阻滞剂(如美托洛尔):
服药期间可出现胃部不适、眩晕、头痛、疲倦、失眠、噩梦、心动过缓、心功能不全、房室传导阻滞、诱发支气管哮喘、高血糖、血脂异常等不良反应。
钙拮抗剂:
少数病人服用硝苯地平后可出现头晕、面色潮红、恶心、呕吐等“醉酒样反应”;有人可有心悸、舌根麻木、口干、发汗、食欲不振等不良反应。
应特别注意的是,该药不宜与倍他乐克或心得安等β受体阻滞剂合用,以免出现心力衰竭或发生严重低血压。
维拉帕米和地尔硫卓由于对心脏传导及窦房结功能有抑制,因此对心动过缓和房室传导阻滞者不用。
血管紧张素转换酶抑制剂:
最多见的是咳嗽,以咽痒、干咳为主,发生率10%一20%。
其他少见的有血管神经性水肿、高血钾、白细胞下降、低血糖等。
对肾功能不全者会增加血尿素氮,所以肾功能减退者需慎用。
α受体阻滞剂(如特拉唑嗪)体位性低血压,尤其曾剂服药时容易发生,因此首次服药时常在入睡前半量服用,并注意夜间尽量避免起床。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂:
目前尚未发现明显不良反应,可有轻度头晕、恶心等。
6降压药物不良反应的预防
目前主张采取小剂量联合用药预防抗高血压药物的不良反应。
在高血压的治疗中,单种抗高血压药物往往不能达到多种降压机制,只能使30%~60%的患者血压达标,单纯增加药物剂量虽可略增加降血压的效果,但不良反应也会显著增加[3],从而降低了患者治疗的依从性,因此提出了小剂量联合用药的原则。
为了保证24h平稳降压,减少不良反应和靶器官损害,建议选用长效制剂。
与单种药物治疗相比,联合用药具有以下特点:
药物联合通过不同机制降压,可增加降压疗效;不同类降压药物的不良反应可能相互抵消,如ARB类药物与噻嗪类利尿剂联合应用时,ARB类药物可以减少利尿剂导致的低血钾的发生;不同血药峰浓度效应时间的药物联合应用有可能延长降压作用时间;联合用药一般只需小剂量,不良反应发生率低,副作用较小。
另外用药初期应定期复查血常规,监测白细胞的变化。
一旦发现白细胞减少现象,应考虑到可能为药物不良反应。
一旦确诊为白细胞减少症,应在医生指导下立即停用可疑药物,必要时口服碳酸锂、维生素B4、鲨肝醇、利血生、生白能等升白细胞药物,有感染迹象时应给予抗感染对症治疗。
7降压药物研究新进展
越来越多的证据表明:
血压(BP)水平是患者心血管发病率和死亡率的重要决定因素之一。
而且,最近一项来自于血压降低治疗试验协作组(BPLTI'C)的分析数据表明:
常用的降压药物均可以降低总的主要心血管事件的风险,而且血压降低的越多,其风险降低的也就越多。
这些结果提示,大部分药物治疗对心血管事件预后的差异,都可以归结于血压的差异。
然而,确实有一部分药物,它们在降低心血管事件的风险方面,比其它药物要强一些或者弱一点。
实际上,这些来自二氢吡啶类钙通道阻滞剂(DHP)的试验数据一致表明:
DH可以降低卒中的发生率,但对新发心衰并无保护作用[4]。
报告显示,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)、利尿剂或者β受体阻滞剂与DHP比,能更有效预防心衰。
而且,在有明显蛋白尿(>300mg蛋白/克尿肌酐)的患者中,只使用DHPs而不加用血管紧张素系统阻滞剂(如ACEIs或ARBs),并不能有效阻止肾病的展[4,5]。
另外,最近一篇系统回顾文章指出:
DHPs在降低蛋白尿方面不如非DHPs有效[6]基于这些发现,JNC7指南推荐:
DHPs是单纯收缩期高血压,特别是在降低卒中风险以及其它除收缩功能障碍外的心衰患者为达到理想血压需要联合用药时的一线治疗用药[7]。
非DHPs,单独使用或者与ACEIs(或ARB使用,被推荐作为伴有明显蛋白尿的高血压肾病患者的优先选择[8]
7.1ACTION试验
Action是一个多中心的随机双盲的安慰剂对照试验,将长效硝苯地平或安慰剂,对稳定性心绞痛患者死亡率和心血管发病率的疗效进行了对比。
研究发现硝苯地平可以降低新发明显心衰的风险达29%。
越来越多的证据表明:
肿瘤坏死因子一α(TNF—α)引起的氧化激反应,也涉及到心衰的发病机理中[9,10]而且,我们最近还发现硝苯地平通过阻断NADPH氧化酶介导的活性氧簇(ROS)来抑制TNF—α诱导的内皮细胞(EC)凋亡和激活。
这些发现提示,ACTION试验中硝苯地平对心衰的非预期效应,至少在一定程度上和它具有TNF—α信号阻滞的抗氧化特性有关。
7.2J—MIND研究
J—MIND研究是一个标签公开、随机的前瞻性研究,将长效硝苯地平或者依那普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂),对于伴有2型糖尿病的高血压患者的肾病的发生和发展进行了对比[11]。
在该研究中,对于两个治疗组而言,无论是从无蛋白尿到微量白蛋白尿,还是从微量白蛋白尿到明显白蛋白尿,甚至是从微量合白蛋白尿恢复到无蛋白尿,疾病的进程并无明显差异。
两组之间心血管事件的发生率也相似。
这些发现提示:
在针对伴有2型糖尿病的高血压患者中,对于其肾病的发生和发展过程,长效硝苯地平和依纳普利作用相似。
已知在正常的老化过程中,各组织中的高级糖化终产物(AGEs)会产生并堆积,而在糖尿病患者中,AGEs的堆积速率更是明显加快[12,13]。
对这一过程的最新研究证实:
由AGE与其受体(RAGE)相互作用引起的氧化应激反应,和糖尿病性肾病的发病机理有关[12,13]。
由于我们最近发现硝苯地平可以通过阻止ROS的产生,来抑制RAGE在暴露于AGE中的ECs上的表达[14],硝苯地平阻断RAGE的表达可以部分解释其在J—MIND研究中的肾保护作用。
7.3新药的研究进展
理想的抗高血压药应该具有以下特点:
1.能有效降低而不产生耐受;2.不良反应少;3.不增加(甚至能改善)心血管的危险因素;4.能逆转靶器官的损害;5.服用方便;6.价格便宜;7.可改善患者的生活质量。
随着对高血压发病机制的更多更好的研究,将会有更多更好的抗高血压药物问世。
目前已经报道的新型药物包括醛固酮受体阻断药(Eplerenone),肾素抑制药,内皮素受体阻断药(Sitaxsentan),中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制药(Omapatrilat,Vanler),钠泵阻断剂(SPIs阻断剂),ATP敏感性钾通道开放药(左旋克罗卡林),咪唑啉受体激动药(Moxonidine),多巴胺受体激动药(Fenoldopam)等。
其中已应用于临床并取得较好疗效的药物包括醛固酮受体阻断药(Eplerenone)和多巴胺受体激动药(Fenoldopam)。
7.3.1肾素抑制剂
肾素为一内切肽酶,它作用于RAS的第一个限速步骤,使血管紧张素原转化为血管紧张素。
抑制肾素活性可通过阻断RAS的起始环节而达到降压目的。
早期的肾素抑制剂是一类肽类化合物,因其生物利用度低,故口服无效,相应的不良反应也较多。
如肾素抑制肽、依那克林(enalkiren)、雷米克林(remikiren)。
直接的肾素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARBs)的靶点都是改变血管狭窄这一过程。
但是不同的药物类型阻断这一过程的不同部分。
阿利吉伦可以单独应用或者与利尿药及其他药物联合用于高血压的治疗。
直接肾素抑制剂主要针对于那些轻度和中度高血压患者。
其单独应用或与其他治疗高血压的药物联合应用都有效。
最近开发的非肽类肾素抑制剂如A-74273、CI992等,克服了肽类肾素抑制剂口服无效等缺点。
7.3.2T型钙通道阻滞剂
与L型钙通道拮抗剂(CCB)有相似的降压作用、但副作用小,没有加快心率和负性肌力的作用,同时能逆转LVH和血管重塑,代表药有的mibendil(米贝地尔)。
7.3.3内皮素受体拮抗剂
内皮素(endothelin,ET)是一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽,ET有两种受体,即ETA和ETB。
目前出现的ET拮抗剂大致可分为三类:
ETA受体拮抗剂、ETB受体拮抗剂和ETA/ETB拮抗剂。
肽类ETA拮抗剂作用短暂,不易口服,有BQ-123和FK139317。
非肽类ETA/ETB双重拮抗剂RO470203和SB-209670等均显示良好的降压作用。
7.3.4钾通道开放剂(PCOs)
钾通道开放剂可使血管平滑肌钾通道开放,血管舒张,血压下降。
PCOs主要有吡那地尔(pinacidil)、色满卡林(romakalin)、尼可地尔(nic orandil)等第一代PCOs,二氮嗪(diazoxide)、米诺地尔(minoxidil)等二氮嗪衍生物,BPDZ79及3-吡啶衍生物KRN2391等。
7.3.5神经肽Y2受体拮抗剂[15]
神经肽NPY能放大NE的缩血管反应和阻止NE的缩血管作用消失,从而促进高血压的发展。
NPY受体可分为Y1、Y2、Y3三种亚型,Y1在脑中介导降血压作用,Y2介导升血压作用。
抑制NPYY2受体可达降压作用。
Leu31Pro34-NPY是一种活性较强的肽类Y2受体拮抗剂。
benextramine、HE90481及α-trinositol(PP56)是非肽类NPY受体拮抗剂,其中α-trinosi tol(PP56)是目前开发的非肽类NPY受体拮抗剂中最有前途的一个。
7.3.6咪唑啉受体激动剂
近年来研究发现,脑内有能特异性识别咪唑啉类化合物的部位,即咪唑啉受体,大体分为I1和I2两种亚型。
I1主要存在于脑干的孤束核,兴奋I1受体可抑制NA的释放,导致血压下降。
现在已有一些选择性比较高的I1受体激动剂试用于临床,如莫索尼定(moxonidine)、利孟尼啶(riimenidine)等。
莫
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