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甲壳质在生物医药领域的应用
甲壳质在生物医药领域的应用
[摘要]:
甲壳质具有良好的生物相容性、生物可降解性、无毒、止血、止痛、抗菌、促进伤口愈合并减少疤痕等优点,近年来在生物医药领域的应用日益引起人们的重视,具有广阔的研究前景,有些研究已经商品化。
本文综述了甲壳质及其衍生物的理化性质、药理作用及其在生物医药领域的应用,如可吸收缝合线、医用敷料、人工皮肤、硬组织修复材料、药物控制释放材料、止血海绵和药物载体、检测材料等,
同时指出当前还存在的问题及应用前景。
[关键词]:
甲壳质药理作用可吸收缝合线医用敷料人工皮肤问题和前景
甲壳质,原指从菌、藻等低等植物细胞壁及昆虫外壳中提取得到的一类多聚氨基糖—甲壳素。
后来,人们把形成商品的前体物质—甲壳素和粗加工形成的脱乙酞甲壳素及其衍生物统称之甲壳质。
1988年以来国内对甲壳素的研究和应用开发也开始成为热点,并正在推向高潮。
甲壳质是甲壳素和壳聚糖的统称,甲壳素,又称甲壳质、几丁质,是天然多糖类高分子物质,广泛存在于虾蟹壳、昆虫外壳、真菌细胞壁、植物细胞壁中。
甲壳素经脱乙酰基后的产物称为壳聚糖,也称几丁聚糖、脱乙酰甲壳素、可溶性甲壳素、甲壳胺等。
甲壳素、壳聚糖及其衍生物具有良好的生物相容性,不与体液、组织和细胞产生排异反应,免疫抗原性小;具有生物可降解性,在生物体内可被降解为低聚糖、氨基葡萄糖和N-氨基葡萄糖等;无毒副作用,安全性高[1]。
因此,甲壳素及其衍生物被广泛地应用于化工、纺织、食品、化妆品、生物医学、污水处理及功能高分子材料等领域。
有人预言,21世纪甲壳质制品将取代塑料制品。
近年来,该产品在医药及医药敷料领域的应用研究十分活跃[2]。
本文对近年来甲壳质在生物
医药领域中的应用和研究作一概述。
一.甲壳质的结构及性质
1.1化学结构
甲壳质是由葡萄糖结构单元组成的直链多糖。
其结构与纤维素相似,区别在于纤维素的吡喃葡萄糖的第二位碳原子上的羟基被乙酰氨基所取代,若再经浓碱处理,脱掉乙酰基,即得到脱乙酰几丁质,也就是甲壳胺
(chitoson),称为可溶性甲壳质或甲壳胺。
甲壳质命名:
聚(1,4)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖
甲壳胺命名:
聚(1,4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖
1.2理化性质
甲壳质为灰白色片状固体,由于分子中氢键的作用,除溶于六氟异丙醇等溶剂外,几乎不溶于一般有机溶剂和稀酸稀碱中。
甲壳质是由生物提取的天然产物,它对人体无拮抗作用,具有良好的生物相容性与适应性。
由于甲壳胺在结构上的变化,使它具有纤维素和甲壳质不可比拟的优点。
首先是改善了溶解性能,能溶于有机酸;它是一种阳离子聚合物,化学性质活泼,表现在-NH2、-OH可被氧化剂修饰[4],在酸或碱中生成衍生物,
得到水溶性甲壳质,使其应用范围扩大[3]。
1.3药理作用
1.3.1止血作用
壳聚糖通过其与红细胞膜之间的相互作用,主要是对红细胞的凝集作用而实现止血。
其止血机理是:
带正电荷的壳聚糖与细胞表面带负电荷的神经氨酸残基的受体发生相互作用,促进血小板的聚集,激活凝血系统,交联红细胞形成血块,而且,壳聚糖还具有明显的膜形成作用,可以加速伤口愈合和防止大出血
[1]。
1.3.2止痛作用
甲壳素和壳聚糖对伤口疼痛有很好的舒缓作用[4]。
早前研究发现壳聚糖与伤口接触时能起到清凉而舒服的润肤作用。
最近对甲壳素和壳聚糖对由于稀乙酸溶液诱发的炎症疼痛的止痛作用机理进行研究后发现壳聚糖由于吸收了乙酸在发炎部位释放出来的质子而起到止痛作用,而甲壳素则主要是由于吸收了血管
舒缓激肽而起到止痛作用。
1.3.3抗菌作用
壳聚糖对多种细菌的生长具有抑制作用,表现出类似抗生素的特征。
壳聚糖的抑菌抗菌作用与其分子量有很大关系,一般认为大分子壳聚糖通过自身的所带的正电荷与微生物细胞膜所携带的负电荷的相互作用,破坏了细菌细胞壁原有结构,造成细胞成分的泄漏而起到抗菌作用。
而小分子的壳聚糖,通过渗透进入细胞内带有阴离子的生物大分子,发生类似“絮凝”作用,扰乱细胞的正常生理功能,阻断DNA的生物
合成,从而抑制细菌的繁殖和生长。
1.3.4促进皮肤组织愈合和修复
创面愈合过程主要包括血小板聚集、血液凝固、纤维蛋白形成、炎性反应发生、基质变化、细胞增殖和再生,受损组织修复和重塑等过程。
壳聚糖可促进上皮细胞的再生,通过介导细胞增殖而促进伤口愈合,通过温和的急性炎性反应吸引大量的多形核细胞和巨噬细胞以清除组织碎片和血凝块。
壳聚糖可促进纤维细胞的迁移,对基质细胞有趋化、迁移、激活作用,并加速细胞增殖和组织重塑过程,促进皮肤组织修复。
壳聚糖的降解产物N-乙酰葡糖胺(NAG)对组织的瘢痕修复有重要作用。
1.3.5可降解性
甲壳素和壳聚糖可以被壳多糖酶和溶菌酶降解。
在伤口处迁移的嗜中性粒细胞可以分泌溶菌酶、壳三糖酶和NO等,并对甲壳素和壳聚糖的分子起到吞噬作用,从而促使其降解,其中的NO分泌物受N-乙酰葡糖胺单元的影响较葡糖胺单元更为显著。
由于上述原因,甲壳素和脱乙酰度较低的壳聚糖分子受酶的降解作用较为显著,而高脱乙酰的壳聚糖的降解作用相对较慢。
用甲壳素和壳聚糖制成的伤口敷料由于其降解作用,可以被肌体吸收,从而消除了揭除时的流血以及疼痛,此外也不会因为留下碎屑而延缓伤口的愈合[5]。
二.在生物医药领域方面的应用
甲壳质因无毒而且易生化分解,因此在医用领域的应用研究十分活跃。
甲壳素及其衍生物具有良好的生物相容性和生物可降解性,还有广谱抗菌、抗感染和很强的凝血作用,以及促进伤口愈合、调节血脂和降低胆固醇,增强免疫和抗肿瘤等多种生理活性作用。
壳聚糖基材料毒性极低,仅能引起很小的宿主反应。
在大多数情况下壳聚糖基植入体不会引起纤维性包囊膜,也不会导致慢性炎症。
壳聚糖的无抗原性对诱导细胞增殖和最终促进植入体与宿主组织一体化具有重要意义[6,7]。
壳聚糖及其衍生物已经在生物医用材料方面获得
了从作为受损伤组织修复,辅助或暂时替代材料的一次性医疗用品到活性物质控制释放材料,从细胞培养基
到组织工程材料的广泛用途[8]。
2.1外科手术可吸收缝合线
壳聚糖类可吸收缝合线,将制的甲壳质或其衍生物溶解于合适的溶剂(如二甲吡咯酮和氯化锂组成的混合溶剂),喷丝胶合成手术线。
这种甲壳质手术线具有高强度,易打结,柔韧性好的机械性能和促进伤口愈合、抗溃疡等药理作用,并且可通过对壳聚糖的化学修饰如乙酰化等增强纤维性能,或与其他物质如丝胶蛋白共混制成功能化纤维。
以此改善天然材料在体内环境中抗张强度损耗快的缺陷,同时也避免了较大的组织反应。
由于它可以被体内的酶所分解,所以病人不用忍受拆线的痛苦;同时,它比人工合成纤维容易打结易缝合,
对外科医生来讲,是一种极大的方便。
2.2医用敷料和人工皮肤
将甲壳质溶解于氯化锂,喷入丁醇溶液中,制成纤维,再织成绷带;或脱乙酰甲壳质溶液喷丝制成非编织纸,可成为良好的创伤被覆保护材料。
如在这种材料中加入抗生素、肾上腺素等,用于烧伤植皮及切皮部位能抑菌和促进伤口愈合。
壳聚糖具有止血作用,精制的壳聚糖细粉可以明显促进伤口愈合,而用甲壳质制成的薄膜或与其他纤维如棉花、纤维素等做成的无纺布可以作为良好的创伤敷料,用于烧伤,植皮等部位的创面保护。
Koide等[9]制了一种多层伤口敷料。
该材料由含凝胶状的壳聚糖、羧甲基壳聚糖、藻酸盐等物质的支持层和含聚硅氧烷或聚亚氨酯高弹体的渗透控制层构成,具有止痛、抗感染作用,使人工皮肤在结构和生理功能上有了极大的改善和发展。
以壳聚糖为主要原料加入细胞生长因子以及促进细胞粘附的GRD肽所,可望获得更佳的治疗效果。
可用于治疗外伤、创伤、烧伤、烫伤、溃疡、褥疮等,临床实验研究中发现,甲壳素生物敷料具有促进浅2度深2度烧伤创面、头皮刃厚皮供皮区创面、慢性溃疡创面的作用。
对外科手术后所产生的新鲜、无感染的切口创面也有一定疗效。
值得一提的是其对于慢性溃疡创面,可有效促进创面肉芽生长,减少创面渗液,敷料药膜可与慢性溃疡创面结合严密,防止感染,应用在临床时可延长换药间隔,减少临床医师换药的工作量。
同时也未观察到在使用甲壳素生物敷料期间的明显药物不良反应,表明该药物
的安全性较好,值得临床推广应用[10]。
人造皮肤的加工过程如下:
退卷→切片→包装→检验→辐照消毒→成品入库
创口贴和手术伤口敷料的加工过程如下:
甲壳质非织造复合材料退卷→切片
↓
聚酯非织造材料退卷→热熔胶涂布→贴合→贴合→分切→包装→检验→辐照消毒→成品入库
离型纸↑
2.3硬组织修复材料
甲壳质可以作为硬组织激发剂,以其固定肝素、硫酸软骨素和葡聚糖等可以有效地刺激硬组织尤其骨组织的恢复和再生[11]以改性甲壳素纤维为增强材料,高分子量聚乳酸为树脂基体采用缠绕成型工艺制备并模压改性甲壳素纤维增强聚乳复合材料,该材料用作骨折修复材料有望解决聚乳酸类材料降解过快的问题。
2.4药物控制释放材料
由于甲壳质及其衍生物所具备的特殊结构和溶解性,它们在控制药物持续释放、改善药物的溶解性和吸收性等方面可发挥有效的作用。
对药物的控制释放解决了常规给药方式导致的药物浓度难以控制在有效范围,从而产生毒副作用,不易到达病变部位,药物利用率低等缺陷。
利用壳聚糖及其衍生物制备颗粒剂、片剂、膜剂、凝胶、微球等形式的控制释放剂有很好的效果。
壳聚糖及其衍生物具有增强穿透作用和酶抑制作用,可以降低多肽药物在转运过程中的上述两种屏障作用,可以作为药物吸收促进因子。
Gup-ta等[12]戊二醛和甘氨酸交联的壳聚糖为载体的颗粒制剂及其pH值敏感性的脉冲释放药物的行为,发现其在pH2.0~7.4
时有药物释放效应,但在酸性介质中释放效果较好。
2.5止血海绵和药物载体
把脱乙酞甲壳素溶于稀乙酸与聚乙烯醇混合,经NAOH溶液浸溃、水洗、冻干、可制得一种孔度为98%、吸收强度为3.2g/mm2的“海绵”,这种“海绵”湿润后仍有很高的强度并保持形状。
把凝血酶固定于这种“海绵”可制成止血海绵。
同样把脱乙酞甲壳素的有机酸溶液在碱液中滴下凝固,生成多孔性珠状物。
通过交联以增强耐酸性后可作为酶固定化载体或女性避孕药物载体[13]。
2.6检测材料
在生理和医学科研中,需要快速响应、高灵敏度、高精度的检测试剂和工具,如:
生物传感器、免疫诊断微球等。
生物传感器的敏感层含有某种生物活性物质,可有选择性地识别目标物质,产生的物理或化学信号,通过换能器变为电信号,输出的信号与目标物质的浓度建立了关系。
壳聚糖接枝聚甲基丙烯酸缩水甘油酯可用于葡糖苷酶和脲酶的固定化作为尿素传感器用于分析领域[14,15]。
三.优势与前景
甲壳质物资源丰富,天然安全,性能优异,在生物医药领域应用前景广阔,并且存在着不可比拟的
优势。
用纯甲壳质纤维水刺非织造材料制成的人造皮肤是一种理想的材料,不仅起到对创面的覆盖保护作用,而且具有积极接受生物反应的特色。
其优点在于密着性好,柔软、透气、吸水,便于表皮细胞长入,愈合后不发生粘连,具有镇痛效果和止血功能,促进伤口愈合。
除此以外,还可用这种材料为基体,大量培养表皮细胞,将载有表皮细胞的非织造材料贴于深度创伤表面,一旦甲壳素纤维分解,就形成了完整的新生真皮。
这种人造皮肤现已用作烧伤、创伤的保护材料,综合医疗效果很好。
与传统敷料相比,甲壳质制成的敷料在减少创面渗液、消除创面红肿、减轻创面疼痛、缩短疼痛时间、促进创面愈合等方面总有效率达90%,显效率达83.3%,比常规治疗创面愈合时间缩短2~6d。
纯甲壳质纤维水刺非织造敷料(人造皮肤)以其优越的治疗性能,安全、简捷的使用方法而广泛应用于治疗深、浅Ⅱ度烧烫伤创面以及削痂创面、供皮区创面和皮肤的切口伤、擦伤、褥疮、溃疡等皮肤损伤,给创伤患者提供了一
种新的理想的医用敷料[16]。
在对对慢性皮肤溃疡的治疗中,采用微乳化技术与微胶囊技术,将各种中药成分配制成具有定量缓释功能的微胶囊药膜。
该复合膜中药有效成分与壳聚糖结合在一起,既保持了壳聚糖本身生物活性,又使中药缓释吸收,而且具有喷涂方便、自然成膜、渗透性强、易于吸收、加快溃疡愈合等特点。
此外,壳聚糖无毒,具有良好的生物相容性、柔韧性、成膜性,并具有一定的抗菌、消炎、止血作用,可促进创伤组织的再生、修复和愈合,应用于口腔溃疡效果良好[1]。
随着科学技术的不断进步以及对甲壳素及其衍生物研究的进一步深入,这一类具有独特性能的高分子化合物,在药物制剂中必将也有着光明的前途和应用前景[2]。
四.结语
甲壳质是一种取之不竭、用之不尽的自然资源,但我国甲壳质及其衍生物的生产、研究及应用还处在初级阶段,这就需要各领域的专家学者共同努力,变废为宝,为充分开发利用甲壳质资源作出贡献[3]。
近年来对甲壳素和壳聚糖的研究与应用开发已取得显著成果,但与其优良的独特性能相比,其潜在的应用领域还很多,尤其是我国与国外一些经济技术发达的国家(如日本、美国等)相比,对甲壳质的研究、开发和应用水平还比较低。
我国拥有漫长的海岸线,甲壳素资源非常丰富,充分利用这一宝贵的自然资源,加快对甲壳质的研究、开发和应用,使更多的甲壳质制品进入我们的生活,将对我国国民经济的发展发挥重要作用。
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