206 CH200型槽型混合机清洁再验证方案.docx
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206CH200型槽型混合机清洁再验证方案
清洁验证文件
文件名称
CH-200型槽型混合机清洁再验证
文件编号
TS-VD-QJ206-01
CH-200型槽型混合机
清洁再验证方案
验证方案的起草:
日期:
验证方案的审核:
日期:
验证方案的审核:
日期:
验证方案的批准:
日期:
1.概述
CH-200型槽型混合机是口服固体制剂车间重要的混合设备,需要用该设备进行生产的产品有对乙酰氨基酚片等产品。
为确保建立的清洁操作程序,能够保证按程序清洁完后,设备表面残余物不超过预先确定的残余物和微生物可接受标准,防止出现交叉污染,特对清洗效果进行验证。
2.验证目的
通过验证试验提供数据,证明CH-200型槽型混合机按规定的清洁操作程序清洁后使用,能保证产品质量。
3.职责
车间:
负责起草验证方案和报告,并负责本方案的实施;负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。
生产部:
负责验证方案和报告的审核。
质量部:
负责验证方案和报告的审核,以及对验证过程的监控和检验;负责对偏差作出处理意见。
验证总负责人:
负责方案、偏差和报告的最后批准。
4.培训
在本方案实施前,已对方案实施过程中涉及人员进行培训,以保证方案顺利实施,并做好培训记录,培训记录见附表1。
5.风险评估
根据《设备确认操作规程》的要求,设备确认的范围应通过风险分析确定,本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式及影响分析(FMEA)操作规程》进行,详见:
CH-200型槽型混合机清洁验证风险评估(编号:
FX-QA-QJYZ-2018-27)。
6.验证内容
6.1.参照检测对象的选择
该设备日常生产产品一览表
产品参数
产品名称
每批重量
每批数量
主药成分
水中溶解性
NOEL(mg/60kg体重)
主药检测方法
硫酸软骨素钠片
720Kg
288万片
硫酸软骨素钠
易溶
>0.3
高效液相色谱法
磷酸苯丙哌林片
645.3Kg
189.4万片
磷酸苯丙哌林
易溶
33
高效液相色谱法
复方氨酚烷胺胶囊
397.3Kg
100万粒
对乙酰氨基酚
微溶
5.91
滴定法
盐酸金刚烷胺
易溶
1.5
滴定法
胃膜素胶囊
600Kg
150万粒
胃膜素
易溶
-
滴定法
氨咖黄敏胶囊
480Kg
120万粒
对乙酰氨基酚
微溶
5.91
滴定法
咖啡因
易溶
4.2
滴定法
人工牛黄甲硝唑胶囊
492Kg
120万粒
甲硝唑
微溶
3
紫外-可见分光光度法
胆红素
微溶
-
高效液相色谱法
对乙酰氨基酚片
492Kg
72万片
对乙酰氨基酚
微溶
5.91
紫外-可见分光光度法
蹄甲多肽片
1050Kg
200万片
蹄甲多肽
易溶
-
滴定法
本验证方案以日常生产量大,产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象,在设备生产该品种结束后,进行清洁验证。
根据上表分析,故选对氨咖黄敏胶囊作为本次确认参照对象。
6.2.清洗方法
6.2.1.先用不锈钢小铲刀铲除混合槽内及搅拌桨表面的药垢,将药垢按照《生产区域废品废料管理规程》进行处理;
6.2.2.将适量煮沸后的饮用水加入槽型混合机中,开动混合机搅拌,然后用毛巾将搅拌桨及混合槽内壁进行清洗,干净后再用纯化水淋洗;
6.2.3.用毛巾和饮用水将设备外表擦拭干净;
6.2.4.用蘸有75%乙醇溶液的毛巾对该设备内壁进行擦拭消;
6.2.5.清洁用具的清洗、干燥及存放:
设备清洗完毕后,将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色,存放于洁具存放间;
6.2.6.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志,经QA检查清洁完成情况及清洁效果,合格后更换设备状态标志(已清洁)。
6.3.最终淋洗水法验证:
6.3.1.取样:
用洁净的取样瓶从设备出料处取最后清洗水500ml,用于外观及pH值检测。
6.3.2.可接受限度标准
6.3.2.1.外观检查:
最终淋洗水无可见异物及不溶性微粒。
6.3.2.2.pH值:
最终淋洗水及未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1。
6.3.3.检测方法
6.3.3.1.外观检查:
在光亮处取最终淋洗水用目视法检查;
6.3.3.2.pH值对比检查:
取最终淋洗水及未清洁用过的饮用水,按《中国药典》2015版四部通则pH值检查法进行检测,将两者检测结果进行对比分析。
6.4.表面擦拭法验证
6.4.1.可接受限度标准
6.4.1.1.外观检查:
用干净的白色绸布搽试设备的内表面,应无污迹及可见残留物。
6.4.1.2.残留物限度标准:
根据食品法规的习惯要求,污染不超过10ppm(即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg),按下列公式计算:
10ppm=10μg/g≌10mg/Kg
表面残留物限度L(mg/棉签)=10×下批产品每批批量(Kg)/共用设备直接接触药品内表面积(cm2)
残留浓度总表面积S计算:
CH-200型槽型混合机及药品直接接触的部位主要是料斗,形状类四方形。
CH-200型槽型混合机内表面积S1:
料斗前后壁长L180cm;料斗宽B152cm;料斗高H168cm
S1=2(L1B1+B1H1+L1H1)
=2×(80×52+52×65+80×65)
=25480cm2
SH-1500型双锥混合机及药品直接接触的部位主要是混合室及上下料口,混合室为上、下为空的圆柱形,料口为下部为空的为圆台形。
SH-1500型双锥混合机内表面积S2:
料口上半径r2100cm、下半径R217.5cm、母线L298.1cm、混合室半径A2100m、高度H2100cm
SH-1500型双锥混合机内表面积S2=上、下料口表面积+混合室表面积
S2=2【π(r2+R2)L2+πR22】+2πA2H2
=2×【3.14×(100+17.5)×98.1+3.14×17.52】+2×3.14×100×100
=137111.2cm2
WF-40B万能粉碎机及药品直接接触的部位主要是料斗和粉碎仓,料斗为上部为空的类三角锥形,粉碎仓为圆柱形,粉碎机转子为圆盘形。
WF-40B万能粉碎机内表面积S3:
正三角锥形边长为L345cm,高为H319cm;粉碎仓圆柱形半径r325cm,高h3=7cm;粉碎机转子圆盘直径为R327cm
WF-40B万能粉碎机内表面积S3=料斗内表面积+粉碎仓内表面积+圆盘内表面积
S3=4×(L3×H3÷2)+(2πr32+2πr3h3)+2πR32
=4×(45×19÷2)+(2×3.14×252+2×3.14×25×7)+2×3.14×13.52
=7878.5cm2
LYK-200摇摆式颗粒机及药品直接接触的部位主要是料斗及下料通道,料斗形状为上、下为空的梯形体,下料通道为上、下为空长方体,
LYK-200摇摆式颗粒机内表面积S4:
料斗梯形体上底边长L445cm,宽B423cm;下底边长:
l4=36cm,b4=15cm;高H4=26.7cm;下料通道底边长a4=36cm,宽b4=15cm,高h4=36cm
LYK-200摇摆式颗粒机其内表面积S4=料斗表面积+下料通道表面积。
S4=-(L4×B4+a4×b4)+2×(a4×h4+b4×H4)
=-(45×23+36×15)+2×(36×36+15×36)
=25392.8cm2
YK-160摇摆式制粒机及药品直接接触的部位主要是料斗,料斗形状为上部为空的长方体。
YK-160摇摆式制粒机内表面积S5:
料斗长L543.5cm、宽B540.7cm、高H534cm。
YK-160摇摆式制粒机内表面积S5=料斗内表面。
S5=2×H5×(L5+B5)+L5B5
=2×34×(43.5+40.7)+43.5×40.7
=7496cm2
SH-5000型双锥混合机及药品直接接触的部位主要是混合室及上下料口,混合室为上、下为空的圆柱形,料口为下部为空的为圆台形。
SH-5000型双锥混合机内表面积S6:
料口上半径r6200cm、下半径R6125cm、母线L691.8cm、混合室半径A6900cm、高度H6200cm
SH-5000型双锥混合机内表面积S6=上、下料口表面积+混合室表面积
S6=2【π(r6+R6)L6+πR62】+2πA6H6
=2×【3.14×(200+125)×91.8+3.14×1252】+2×3.14×900×200
=1415888.8cm2
FL-200型沸腾制粒机及药品直接接触的部位主要是料斗及沸腾室,沸腾室为底部为空的类圆柱体,料斗为上部为空的圆台形。
FL-200型沸腾制粒机内表面积S7:
料斗上半径r770.5cm、料斗下半径R750cm、圆台母线L772.9cm、沸腾室半径A780cm、沸腾室高H7150cm
FL-200型沸腾制粒机内表面积S11=沸腾室表面积+料斗表面积
S7=2πA7H7+π(r7+R7)L7+πR72
=2×3.14×80×150+3.14×(70.5+50)×72.9+3.14×502
=110523.2cm2
QB-1000荸荠包衣机及药品直接接触的部位主要是锅体,锅体为上部为空的类圆台形。
QB-1000荸荠包衣机内表面积S8:
上半径r854cm、下半径R836cm、母线L880cm
QB-1000荸荠包衣机内表面积S8=锅体表面积
S8=π(r8+R8)L8+πR82
=3.14×(54+36)×80+3.14×362
=26677.4cm2
NJP2000全自动胶囊填充机及药品直接接触的部位主要是料斗和计量盘,料斗由一个大圆柱体、圆台和一个小圆柱体组成混合体,计量盘为上部为空的圆柱体。
NJP2000全自动胶囊填充机内表面积S9:
大圆柱体圆半径r914cm、高度h933cm、圆台上半径R914cm、圆台下半径A92.5cm、圆台母线L924cm、小圆柱体半径B92.5cm、小圆柱体高度H915.5cm、计量盘半径C916.5cm、高度D97cm。
NJP2000全自动胶囊填充机内表面积S9=药斗表面积+计量盘表面积
S9=2πr9h9+π(R9+A9)L9+2πB9H9+2πC9D9+πC92
=2×3.14×14×33+3.14×(14+2.5)×24+2×3.14×2.5×15.5+2×3.14×16.5×7+3.14×16.52
=5968.4cm2
根据表面残留物限度计算公式,选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量,由公式计算可得:
=10×397.3×=0.507mg/25cm2
即最大允许残留量为:
0.507mg/25cm2。
6.4.1.3.微生物取样可接受标准:
<50CFU/25cm2。
6.4.2.化学残留取样方法回收试验
6.4.2.1.样品的涂布
取一块洁净、平整光洁的不锈钢板;用钢锥划出100mm×100mm的区域;配制浓度为10mg/ml的对乙酰氨基酚对照品溶液,精密量取1mL对照品溶液尽量均匀地滴在100mm×100mm的区域内,自然干燥。
同法涂布6块。
6.4.2.2.取样方法:
将棉签头按在取样表面上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面,擦拭过程应覆盖整个表面;翻转棉签,让棉签的另一面也进行擦拭,但及前次擦拭移动方向垂直。
(如下图)。
擦拭完后,用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中,盖上瓶塞,备用。
6.4.2.3.检测方法:
a.色谱条件及系统适应性试验:
用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠8.95g,磷酸二氢钠3.9g,加水溶解至1000ml,加10%四丁基氢氧化钠溶液12ml)-甲醇(90:
10)为流动相。
检测波长为245nm;柱温40℃,理论板数按对乙酰氨基酚峰计算不低于2000。
b.对照品溶液的制备:
取对乙酰氨基酚对照品适量,精密称定,加溶剂[甲醇-水(4:
6)]溶液制成每1ml含20μg的溶液,即得。
c.供试品溶液的制备:
向装棉签头的锥形瓶中精密加入10ml甲醇-水(4:
6),振摇,使溶解,作为供试品溶液。
d.测定法:
分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液各20μl,注入液相色谱仪,测定,计算回收率和回收率的RSD。
回收率=测得量/涂布量*100%。
6.4.2.4.可接受标准:
回收率应大于70%,相对标准偏差应不大于20%。
6.4.2.5.计算:
回收率=测得量/涂布量*100%
相对标准偏差(RSD)=标准偏差(SD)/计算结果的算术平均值*100%
6.4.2.6.回收取样法检测结果
板号
涂布量(µg)
测得量(µg)
回收率(%)
平均回收率(%)
回收率RSD(%)
1
2
3
4
5
6
小结:
执行人:
日期:
复核人:
日期:
6.4.3.微生物棉签擦拭取样方法回收试验
6.4.3.1.菌液的制备
6.4.3.1.1.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备
接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培养基中,30~35℃培养18~24小时。
取上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50~100CFU工作菌液。
6.4.3.1.2.白色念珠菌菌液的制备
接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中,20~25℃培养2~3天。
取上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50~100CFU的工作菌液。
6.4.3.1.3.黑曲霉菌液的制备
接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上,20℃~25℃培养5~7天,加入3~5ml含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱。
用含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每0.1ml含菌数50~100CFU的工作菌液。
6.4.3.2.试验操作过程
6.4.3.2.1.染菌不锈钢载片制备
6.4.3.2.2.载片脱脂:
处理载片放在含肥皂的水中煮沸30min,以纯化水洗净,再用纯化水煮沸10min;最后用注射用水漂洗至pH中性晾干备用。
6.4.3.2.3.菌液滴染
将经灭菌的载片(50mm×50mm)平铺于无菌平皿内,滴加金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50~100CFU的菌液0.1ml,并均匀涂布于整个载体表面。
滴染菌液后,载片置超净工作台晾干后备用。
每种菌平行制备两个染菌不锈钢载片。
6.4.3.2.4.染菌玻璃载片制备
因培养皿的材质为玻璃,故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。
进行菌液滴染前,用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积(50mm×50mm),标注清晰。
菌液滴染操作同“6.4.3.2.3”。
6.4.3.2.5.擦拭取样:
取无菌医用棉签2支,用0.9%无菌氯化钠溶液润湿后,在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将其中1支棉签头按在染菌载片上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
另取1支棉签再进行擦拭。
但及前次擦拭移动方向垂直。
擦拭完后,用无菌手术剪刀把棉签的头部(棉花部位)剪断,投入装有50ml0.9%无菌氯化钠溶液的锥形瓶中,密闭。
6.4.3.2.6.检验操作:
将装有样品的锥形瓶反复振摇,使棉签上的微生物释放到溶液中。
照薄膜过滤法进行过滤,取出滤膜,菌面朝上,贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。
6.4.3.2.7.菌液计数:
取适宜稀释的菌液0.1ml(约50~100CFU)分别注入平皿中,立即倾入冷却至45℃左右的胰酪大豆胨琼脂培养基,每株试验菌平行制备2个平皿,测定所涂布的试验菌数。
6.4.3.2.8.阴性对照:
将无菌医用棉签用0.9%无菌氯化钠溶液润湿后,在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将棉签头按在已灭菌的载片上(未染菌的载片)擦拭取样,操作同上。
平行制备两份样品。
6.4.3.2.9.培养及计数:
检验结束后,将需氧菌平皿倒置于30~35ºC培养箱培养3天计数。
6.4.3.2.10.可接受标准:
应进行3次独立的平行试验;阴性对照均应无菌生长,每种、每次擦拭回收菌落数回收率应大于70%。
6.4.3.2.11.计算
回收率%=擦拭回收菌落数/试验菌涂布菌落数×100%
6.4.3.2.12.检验结果
第一次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率(%)
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率(%)
第二次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率(%)
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率(%)
第三次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率(%)
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率(%)
小结:
执行人:
日期:
复核人:
日期:
6.4.4.取样方法及检测
6.4.4.1.取样点的确定:
根据设备的结构,需选择最难清洗部位代表设备清洁验证取样点。
根据生产经验,我们选择最难清洗部位为料斗前后壁、料斗侧壁、搅拌桨处。
选择依据是料斗前后壁、料斗侧壁有一定坡度,易堆积物料而不易清洗。
搅拌桨及物料接触时间长,易粘附物料而不易清洗干净。
6.4.4.2.微生物验证取样(采用棉签擦拭法取样)及检测:
微生物验证取样应在化学验证前取样,在确定的取样点不同部位取样。
在取样前,先将无菌棉签头用0.9%无菌氯化钠溶液浸湿。
取样时,握住棉签柄,以30°角及取样表面接触,缓慢并充分擦拭,取样面积25cm2(可用特定的无菌模板确定擦拭面积),然后将棉签头折断放入50ml的0.9%无菌氯化钠液溶液中,充分振摇,作为供试品,按照薄膜过滤法进行检验。
6.4.4.3.化学验证取样(采用棉签擦拭法取样)及检测:
在确定的取样点取样。
在取样前先将洁净的棉签头用甲醇浸湿,取样时,握住棉签柄,以30°角及取样表面接触,缓慢并充分擦拭,取样面积25cm2(可用特定的模板确定擦拭面积),然后将棉签头折断放入70%乙醇中,充分振摇,作为供试品,按“6.4.2.3”测试方法进行检测。
6.5.设备清洁验证取样点确定表
设备名称
槽型混合机
设备编号
SBACH01
设备型号
CH-200
设备位置
口服固体制剂车间制粒间
取样点编号
取样方法
检验目的
取样点位置
1
最终淋洗水
外观、pH值
出料处
2
棉签擦拭
表面残留物
料斗前后壁
3
棉签擦拭
表面残留物
料斗侧壁
4
棉签擦拭
表面残留物
搅拌桨处
5
棉签擦拭
微生物限度
料斗前后壁
6
棉签擦拭
微生物限度
料斗侧壁
7
棉签擦拭
微生物限度
搅拌桨处
6.6.验证重现性:
该验证连续进行3次。
6.7.检测结果记录:
设备清洁验证检测结果记录
(一)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
槽型混合机
设备编号
SBACH01
设备型号
CH-200
设备位置
口服固体制剂车间制粒间
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
微生物限度检测结果
可接受标准
淋洗水
应无可见异物及不溶性微粒
最终淋洗水及未清洁用过的纯化水pH值相差范围应保证在±1
--
擦拭
应无污迹及可见残留物
<0.507mg/25cm2
<50CFU/25cm2
1
淋洗水pH:
纯化水pH:
--
2
--
3
--
4
--
5
--
--
6
--
--
7
--
--
结果评价
设备清洁验证检测结果记录
(二)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
槽型混合机
设备编号
SBACH01
设备型号
CH-200
设备位置
口服固体制剂车间制粒间
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
微生物限度检测结果
可接受标准
淋洗水
应无可见异物及不溶性微粒
最终淋洗水及未清洁用过的纯化水pH值相差范围应保证在±1
--
擦拭
应无污迹及可见残留物
<0.507mg/25cm2
<50CFU/25cm2
1
淋洗水pH:
纯化水pH:
--
2
--
3
--
4
--
5
--
--
6
--
--
7
--
--
结果评价
设备清洁验证检测结果记录(三)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
槽型混合机
设备编号
SBACH01
设备型号
CH-200
设备位置
口服固体制剂车间制粒间
检测项目
外观检查
表面残留物/pH值检测结果
微生物限度检测结果
可接受标准
淋洗水
应无可见异物及不溶性微粒
最终淋洗水及未清洁用过的纯化水pH值相差范围应保证在±1
--
擦拭
应无污迹及可见残留物
<0.507mg/25cm2
<50CFU/25cm2
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