肿瘤伴随诊断行业研究报告.docx
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肿瘤伴随诊断行业研究报告
2019年肿瘤伴随诊断行业研究报告
正文目录
前言5
一、基因、免疫异常与肿瘤发病相关,也为治疗带来途径5
1.1肿瘤的根源是基因异常5
1.2免疫逃逸助长了肿瘤的发展6
二、肿瘤伴随诊断:
乘风而起,万里鹏程7
2.1望美国市场,发展逻辑清晰明了7
2.2观本土发展,PCR主导,NGS带来新驱动力11
2.3多因素助推,市场空间高速释放14
2.4研发、渠道并重,龙头企业具天然优势20
三、A股相关公司20
3.1艾德生物20
3.2华大基因22
3.3世和基因23
四、风险提示24
图表目录
图表1细胞在多个信号通路的调节下完成有丝分裂周期5
图表2在不良理化因素刺激下,细胞转变为癌细胞6
图表3FDA获批的肿瘤相关伴随诊断产品7
图表4美国伴随诊断产品上市数量(左轴)与靶向药上市数量(右轴)单位:
个10
图表5中国肿瘤伴随诊断(制造端)市场格局11
图表6美国伴随诊断产品的各种方法学单位:
个11
图表7国内肿瘤伴随诊断包括多种方法学12
图表8NMPA批准的NGS肿瘤伴随诊断产品13
图表9国内靶向药市场份额逐渐上升14
图表10国内样本医院靶向药销售逐年增长14
图表11入选医保谈判目录的肿瘤药价格降低(第二批)15
图表12入选医保谈判目录的肿瘤药价格降低(第三批)16
图表13降价纳入医保后,靶向药实现快速放量(百片/百支)17
图表14组织取样检测和血液取样的优缺点18
图表15部分潜力靶点及对应分子19
图表16艾德生物股权结构21
图表17公司过往营收与增速(亿元)21
图表18公司过往归母净利润与增速(亿元)21
图表19公司已上市伴随诊断试剂产品21
图表20公司收入结构(2018H1)22
图表21公司复杂疾病业务收入结构(2016)22
图表22北陆药业股权结构23
图表23公司主要肿瘤检测服务产品23
前言
随现代分子生物学技术的不断发展,恶性肿瘤的临床治疗正逐步向个体化、精准化的方向发展,以期获得更好的疗效和更小的副作用。
瞄准参与肿瘤生长、增殖、演进、转移等环节的生物分子进行精准打击(靶向药物),或是激活人体免疫系统定向捕杀肿瘤细胞(免疫治疗),都是当今抗肿瘤领域的热门方向。
伴随诊断是肿瘤精准治疗的前提。
而作为肿瘤治疗产业链中的“卖水人”,伴随诊断试剂制造商与药企相互扶持共同成长,分享药品普及度提升带来的巨大市场。
肿瘤的伴随诊断是一个值得关注的领域。
我们长期跟踪肿瘤伴随诊断的发展。
随NGS产品的获批,近期行业发生了较大变化,我们再次与多家业内龙头公司沟通并更新了观点,力求向资本市场及时传达行业最新情况。
我们与市场观点的不同之处:
(1)根据PCR和NGS伴随诊断产品的用途阐述二者的竞争关系,而非轻易抛出结论;
(2)首家指出临床研究的难度和成本高,将促使行业优胜劣汰。
一、基因、免疫异常与肿瘤发病相关,也为治疗带来途径
1.1肿瘤的根源是基因异常
引起肿瘤发病的根源是基因异常化。
肿瘤细胞与正常细胞的主要区别包括以下七点:
获得持续增殖信号、逆转生长抑制作用、实现增殖永生化、阻止程序性细胞凋亡、具有侵袭性、使基因组不稳定以增加表型变异、招募宿主细胞以促进肿瘤的生长和扩散。
这些特征均来自细胞基因的异常。
细胞的增殖是经过一系列复杂的信号转导后完成的。
其中具有特定结构和功能的受体蛋白质和细胞因子均是由DNA以自身片段(即基因)为指南,mRNA为媒介,氨基酸为原料构成的。
因此基因决定了蛋白质特定的功能与作用。
图表1细胞在多个信号通路的调节下完成有丝分裂周期
资料来源:
厚朴方舟、平安证券研究所
研究发现,一些基因表达的蛋白质或细胞因子会构成相互制约的信号通路,而信号通路的失衡与肿瘤的发生、发展和转移息息相关。
按信号通路的功能,这些基因可分为肿瘤基因和肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因。
每对基因作用相反,形成了具有正负调控作用的两大基因系统,维持着机体细胞的平衡。
当机体受到一些不良的理化因素(如放射性物质等物理因素、亚硝胺等化学致癌物)刺激时,以上两对基因系统可能会发生各类异变(突变、重排等)并不断积累。
例如肿瘤抑制基因活性降低甚至失去活性不表达,导致负性调控细胞周期(限制细胞增殖和突变修复)的信号通路失活;或者是肿
瘤基因被激活或过度表达,导致正性调控细胞周期(促进细胞增殖和产生突变)的信号通路过度活跃;最终突破了DNA的自我修复机制,正常细胞转变为癌细胞进而产生肿瘤。
图表2在不良理化因素刺激下,细胞转变为癌细胞
资料来源:
《肿瘤基因的一种新的功能分类与概念》、平安证券研究所
总而言之,肿瘤的发生源于一系列基因变化的积累,进而导致信号通路、细胞分裂周期出现错误。
过程中涉及多个关键细胞因子和受体蛋白质,这些细胞因子和受体蛋白质既是导致肿瘤发生和进展的关键要素,也是治疗肿瘤的可能靶点。
患者个体的基因异变存在特异性,并可能随病程进展而改变,呈现出不稳定性。
进而导致患者的临床特征和治疗效果在不同个体、不同阶段间也会出现差异,治疗也需要随之做出调整。
1.2免疫逃逸助长了肿瘤的发展
基因传递异常导致人体产生非正常细胞的情况时有发生,其中绝大部分能够被免疫系统及时识别并清除,并不会发展成为癌症。
但在特定情况下,肿瘤细胞能够通过种种方式逃避免疫系统的监测和攻击,在人体内增殖积聚最终形成肿瘤。
这种现象称之为肿瘤的免疫逃逸。
引起肿瘤免疫逃逸的机制复杂多样,大致可以分为以下6种:
(1)低免疫原性:
部分肿瘤细胞缺乏MHCI类分子,或缺乏可以被MHC呈递的蛋白,导致免疫系统接收不到异常信号;
(2)抗原缺失/调变:
免疫原性强的肿瘤细胞易于发现易于消灭,而抗原与正常细胞接近、或是细胞表面特征抗原较少的肿瘤细胞则有机会逃脱,因此经过多次增殖后,免疫原性低的肿瘤细胞会占据主要地位;
(3)缺乏共刺激信号:
肿瘤细胞表面缺乏共刺激信号的表达,无法激活T细胞,反而可能导致对肿瘤抗原应答的T细胞产生耐受;
(4)凋亡抵抗与反凋亡:
Fas与配体FasL是细胞凋亡相关的膜表面分子,靶细胞表面的Fas与CTL细胞表面的FasL结合会触发靶细胞的凋亡程序,促使其凋亡。
部分肿瘤细胞存在下调Fas、上调凋亡抑制基因,减少免疫攻击的情况,甚至有肿瘤基因高表达FasL,引起相关T细胞的凋亡;
(5)肿瘤免疫抑制:
肿瘤细胞产生免疫抑制分子,如TGF-β、IL-10、IDO、PD-L1等,抑制免疫应答,或诱导调节性T细胞抑制免疫应答;
(6)豁免区域:
肿瘤分泌的各类因子在其周围构成物理屏障,隔断正常免疫反应。
在这些免疫逃逸机制的作用下,人体免疫系统忽略了肿瘤的存在,肿瘤细胞得以存活和增殖,最终发展为癌症。
这也同时为肿瘤的治疗指出了一个新的方向:
打破免疫逃逸,重新发挥人体免疫系统的杀伤能力。
二、肿瘤伴随诊断:
乘风而起,万里鹏程
肿瘤用药要向精准发展,判断药物与患者的匹配度是无法绕过的前提条件。
这类帮助医生评价患者是否适合某种药物的检测被称之为伴随诊断(CompanionDiagnostics,CDx)。
对靶向药物而言,作用机理决定了用药对象应该严格限定在靶点阳性的患者。
例如吉非替尼、厄洛替尼只适用于发生EGFR突变的患者;克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼要求患者存在ALK突变。
这种对应关系早已形成共识并由指南明文规定。
而以免疫检查点抑制剂为代表的精准免疫药物目前主要用于无驱动基因突变的癌症治疗。
与靶向药物类似,这些精准免疫药物在不同患者身上展现出的疗效有很大的差异。
以PD-1抑制剂为例,如果不对用药人群进行筛选,不少临床试验的总体样本客观缓解率(ORR)仅在20%左右。
但在通过PD-L1、TMB、MSI等指标筛选的患者身上,药品的有效率有望提高到40%以上。
尽管目前国内实际临床中盲用PD-1的现象非常普遍,但随研究进展,精准免疫用药的机理日渐清晰,标准化的伴随诊断也将逐步得到认可。
总而言之,肿瘤的伴随诊断需求将随精准用药的普及快速释放。
2.1望美国市场,发展逻辑清晰明了
美国是目前伴随诊断技术与产品发展最领先的国家,占据全球30%以上的伴随诊断市场。
截止2019
年3月,FDA已批准了36个伴随诊断产品,其中肿瘤或肿瘤相关伴随诊断产品多达34个(31个伴随靶向药,3个伴随免疫检查点抑制剂)。
图表3FDA获批的肿瘤相关伴随诊断产品
产品
试剂制造商
伴随诊断药物
BRACAnalysisCDx
MyriadGenetic
乳腺癌
Laboratories,Inc.
奥拉帕利
Talazoparib
卵巢癌
奥拉帕利
芦卡帕利
therascreenEGFRRGQPCRKit
Qiagen
非小细胞肺癌
Manchester,Ltd.
吉非替尼
阿法替尼
达克替尼
cobasEGFRMutationTestv2
RocheMolecular
非小细胞肺癌(组织与血浆)
Systems,Inc.
厄洛替尼
奥西替尼
产品
试剂制造商
伴随诊断药物
吉非替尼
PD-L1IHC22C3pharmDx
DakoNorthAmerica,Inc.
非小细胞肺癌、胃和胃食管腺癌、
帕姆单抗
VENTANAPD-L1(SP142)Assay
VentanaMedicalSystems,Inc.
非小细胞肺癌、膀胱上皮癌
Atezolizumab
AbbottRealTimeIDH1
AbbottMolecular,Inc.
急性髓细胞样白血病
Ivosidenib
MRDxBCR-ABLTest
MolecularMD
慢性髓细胞白血病
Corporation
尼洛替尼
FoundationOneCDx
Foundation
非小细胞肺癌
Medicine,Inc.
阿法替尼
吉非替尼
厄洛替尼
奥西替尼
阿来替尼
克唑替尼
色瑞替尼
达拉非尼联合曲美替尼
黑色素瘤
达拉非尼
维罗非尼
曲美替尼或可美替尼联合维罗非尼
乳腺癌
曲妥珠单抗
帕托珠单抗
曲妥珠单抗-美坦新偶联物
结直肠癌
西妥昔单抗
帕尼单抗
卵巢癌
芦卡帕利
VENTANAALK(D5F3)CDx
VentanaMedical
非小细胞肺癌
Assay
Systems,Inc.
色瑞替尼
克唑替尼
阿来替尼
AbbottRealTimeIDH2
AbbottMolecular,Inc.
急性髓细胞样白血病
恩西地平
PraxisExtendedRASPanel
Illumina,Inc.
结直肠癌
帕尼单抗
OncomineDxTargetTest
LifeTechnologies
非小细胞肺癌
Corporation
达拉非尼
曲美替尼
克唑替尼
吉非替尼
LeukoStratCDxFLT3Mutation
Invivoscribe
急性髓细胞样白血病
产品
试剂制造商
伴随诊断药物
Assay
Technologies,Inc.
米哚妥林
FoundationFocus
Foundation
卵巢癌
CDxBRCAAssay
Medicine,Inc.
芦卡帕利
VysisCLLFISHProbeKit
AbbottMolecular,
B细胞慢性髓细胞白血病
Inc.
维奈妥拉
PDGFRBFISHforGleevecEligibilityinMyelodysplasticSyndrome/MyeloproliferativeDisease(MDS/MPD)
ARUP
Laboratories,Inc.
骨髓增生异常综合症/骨髓增生疾病
伊马替尼
cobasKRASMutationTest
RocheMolecular
结直肠癌
Systems,Inc.
西妥昔单抗
帕尼单抗
therascreenKRASRGQPCRKit
Qiagen
结直肠癌
Manchester,Ltd.
西妥昔单抗
帕尼单抗
DakoEGFRpharmDxKit
DakoNorth
结直肠癌
America,Inc.
西妥昔单抗
帕尼单抗
Dakoc-KITpharmDx
DakoNorthAmerica,Inc.
胃肠道间质瘤
伊马替尼
INFORMHER-2/neu
VentanaMedical
乳腺癌
Systems,Inc.
曲妥珠单抗
PathVysionHER-2DNAProbeKit
AbbottMolecular
乳腺癌
Inc.
曲妥珠单抗
PATHWAYanti-Her2/neu(4B5)
VentanaMedical
乳腺癌
RabbitMonoclonalPrimary
Systems,Inc.
曲妥珠单抗
Antibody
InSiteHer-2/neuKIT
Biogenex
乳腺癌
Laboratories,Inc.
曲妥珠单抗
SPOT-LIGHTHER2CISHKit
LifeTechnologies
乳腺癌
Corporation
曲妥珠单抗
BondOracleHER2IHCSystem
LeicaBiosystems
乳腺癌
曲妥珠单抗
HER2CISHpharmDxKit
DakoDenmark
乳腺癌
A/S
曲妥珠单抗
INFORMHER2DualISHDNA
VentanaMedical
乳腺癌
ProbeCocktail
Systems,Inc.
曲妥珠单抗
HercepTest
DakoDenmark
乳腺癌
A/S
曲妥珠单抗
帕妥珠单抗
曲妥珠单抗-美坦新偶联物
胃癌&胃食管癌
产品
试剂制造商
伴随诊断药物
曲妥珠单抗
HER2FISHpharmDxKit
DakoDenmark
乳腺癌
A/S
曲妥珠单抗
帕妥珠单抗
曲妥珠单抗-美坦新偶联物
胃癌&胃食管癌
曲妥珠单抗
THXIDBRAFKit
bioMérieuxInc.
黑色素瘤
Encorafenib联合Binimetinib曲美替尼
达拉非尼
VysisALKBreakApartFISH
AbbottMolecular
非小细胞肺癌
ProbeKit
Inc.
克唑替尼
cobas4800BRAFV600Mutation
RocheMolecular
黑色素瘤
Test
Systems,Inc.
维罗非尼
可美替尼联合维罗非尼
VENTANAPD-L1(SP142)Assay
VentanaMedical
三阴乳腺癌&非小细胞肺癌&膀胱上皮癌
Atezolizumab
资料来源:
FDA、平安证券研究所
由于“伴随”的特性和FDA的审批要求,伴随诊断行业的崛起与精准药物的集中上市与普及节奏一致。
从获批时间上看,美国的肿瘤伴随诊断产业集中爆发于2010年后,2011-2018年共24个新产品上市,并有多个产品更新了伴随药品、适应症或联用方案。
图表4美国伴随诊断产品上市数量(左轴)与靶向药上市数量(右轴)单位:
个
812
10
6
8
46
4
2
2
00
资料来源:
FDA、平安证券研究所
伴随诊断业务作为“卖水者”携手肿瘤精准药物共同享受高速赛道发展红利的逻辑已在美国市场得到证实,如今这一趋势也在国内显现。
这其中,靶向药物的发展更为成熟,其对应伴随诊断的理论及实际应用也更加明确,正随着靶向药需求的释放进入飞速扩张阶段。
2.2观本土发展,PCR主导,NGS带来新驱动力
(1)方法学多样,传统平台龙头明确
国内肿瘤伴随诊断市场规模缺乏可信的权威数据,根据业内公司推测与行业调研判断,目前行业(制造端)体量大约在10亿元左右。
市场参与者20余家,以国产品牌为主,其中具有一定规模的公司屈指可数,包括厦门艾德、雅康博等。
燃石、世和等过去以提供院外检测为主的公司,将其服务收入折合为产品收入后估计规模也在上亿元水平。
外资品牌则包括罗氏、凯杰等,但所占市场份额并不大(尤其是凯杰,2018初其EGFR突变检测试剂盒注册证过期后甚至没有及时续证)。
图表5中国肿瘤伴随诊断(制造端)市场格局
艾德生物雅康博上海源奇友芝友罗氏其他
资料来源:
平安证券研究所
肿瘤的伴随诊断基于多种方法学平台。
常用的包括IHC(免疫组化)、PCR、ISH(原位杂交,包括FISH、CISH等)、NGS等等。
从美国来看,IHC和PCR是使用最多的方法学。
图表6美国伴随诊断产品的各种方法学单位:
个
8
6
4
2
0
资料来源:
FDA、平安证券研究所
中国市场的情况与美国类似,不过PCR产品占比更大。
基于PCR的各细分技术平台主要用于基因层面突变、缺失、插入等的检测,是目前泛用性最广的选择;IHC依据抗原抗体特异性结合原理判定细胞内特殊蛋白质,是成熟的病理鉴定技术,在伴随诊断发展早期广为使用;而ISH平台多用于检测染色体异常,对应基因扩增的判定,现有标准化产品
主要是用于HER2、TOP2A等检测。
也有少数企业用焦磷酸测序、流式荧光等方法学实现,但未形成主流。
图表7国内肿瘤伴随诊断包括多种方法学
BCR/ABL
金菩嘉安必平
雅康博、艾德生物、
燃石医学诺禾致源世和基因艾德生物
靶点
FISH
PCR
基因芯片
ALK
益善生物等
艾德生物
燃石医学诺禾致源
BRAF益善生物
安必平、金菩嘉、
EGFR
益善生物
安必平、长光华医、
友芝友、源奇生物
等
为真生物、雅康博、艾德生物、友芝友、源奇生物等
赛乐奇
世和基因艾德生物燃石医学诺禾致源世和基因艾德生物
世和基因
HER-2
金菩嘉、益善生物、
鑫诺美迪等
金菩嘉、艾德生物、
艾德生物
燃石医学诺禾致源
KRAS益善生物
NRAS
PIK3CA益善生物ROS1
金菩嘉、安必平、
友芝友、雅康博、
源奇生物等
艾德生物、雅康博、友芝友雅康博、艾德生物、友芝友、
艾德生物、友芝友
赛乐奇
世和基因艾德生物
艾德生物
诺禾致源艾德生物诺禾致源世和基因艾德生物
TOP2A
益善生物
资料来源:
CFDA、平安证券研究所
以PCR等技术主导的传统伴随诊断市场格局已较为明确。
艾德生物等市占率靠前的龙头公司们较早介入行业取得了先发优势,并在此基础上嫁接研发与渠道能力,经反复强化后地位日趋稳固。
(2)NGS平台崭露头角,引入新驱动力
根据目前人类对肿瘤靶基因和靶向药的认知,PCR等传统方法学足以胜任大部分伴随诊断需求,并在成本和速度上具有更高的性价比。
但随着人类对基因信息的解读和利用能力日趋增强,仅仅检测已知且有限的位点将不再足够,多基因、中大panel的检测需求正在扩大。
再加上测序正走向便捷、快速、低成本,NGS技术在肿瘤基因突变检测中的应用也有望变得更加广泛。
美国市场的第一个NGS肿瘤伴随诊断产品是2016年上市的CDxBRCAAssay,来自罗氏旗下FoundationMedicine,用于为小分子靶向药芦卡帕利治疗卵巢癌提供指导。
2017年又有3个产品获批,其中最著名的是同样来自FoundationMedicine的首个泛肿瘤伴随诊断检测FoundationOneCDx,覆盖多达17项疗法,且有望在未来持续增加。
国内的NGS伴随诊断近几年发展也非常迅速,但主要以医院样本外送的服务形式存在。
这一局面在2018年中被打破,燃石医学的EGFR/ALK/BRAF/KRAS检测试剂盒获批,宣告NGS伴随诊断正式进入规范市场。
截止2018年底NMPA已批准了4个基于NGS技术的伴随诊断产品,分别来自燃石基医学、诺禾致源、世和基因和艾德生物。
此外,其他如雅康博等以PCR产品见长的业内公司也在NGS方向上做了前瞻性储备。
图表8NMPA批准的NGS肿瘤伴随诊断产品
公司
燃石医学
诺禾致源
世和基因
艾德生物
获批时
间
2018-07
2018-08
2018-09
2018-11
检测靶点
EGFR/ALK/BRAF/KRAS
EGFR/KRAS/BRAF/PIK3CA/ALK/ROS1
EGFR/ALK/ROS1/BRAF/KRAS/HER2
EGFR/ALK/ROS1/RE
T/KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF/HER2/MET
仪器平
台
Illumina
Life
Illumina
Illumina
检测样
本
石蜡包埋
石蜡包埋
石蜡包埋
石蜡包埋
覆盖疾
病
非小细胞肺癌
非小细胞肺癌
非小细胞肺癌
非小细胞肺癌&结直肠
癌
伴随诊断
用途
吉非替尼&埃克替尼
(EGFR:
19del,L858R)
奥西替尼
(EGFR:
T790M)
克唑替尼(ALK重排/融合)
吉非替尼(EGFR:
19del,L858R)
奥西替尼
(EGFR:
T790M)
克唑替尼(ALK&ROS1重排/融
合)
吉非替尼&埃克替尼(EGFR:
19del,L858R)
奥西替尼
(EGFR:
T790M)
克唑替尼(ALK&ROS1重排/融合)
吉非替尼
(EGFR:
19del,L858R)
奥西替尼
(EGFR:
T790M)
克唑替尼(ALK&ROS1重排/融合)
西妥昔单抗(KRAS野生型)
资料来源:
NMPA、平安证券研究所
从中长期看,方法学的进化可能成为行业进化的新驱动力。
NGS技术普及后肿瘤的伴随诊断有望不再局限于已知基因已知位点,将检测上升到新的高度。
(3)不同平台各有优势,PCR不会被快速取代
NGS伴随诊断试剂盒的问世引起了资本市场对传统方法学产品的担忧。
但如果仔细分辨市场
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