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米格列奈钙的合成
本科毕业论文
题目:
米格列奈钙的合成
学院:
化学与环境工程学院
班级:
09级化学6班
姓名:
郭云霞
指导教师:
刘建红职称:
副教授
完成日期:
2013年5月28日
米格列奈钙的合成
摘要:
米格列奈钙是一种治疗糖尿病的有效的降血糖药物,本文介绍了一种合成米格列奈的方法。
以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料,以无水乙醇为溶剂,进行缩合,脱水,水解,以及催化氢化生成(S)-2-苄基丁二酸,产物再与乙酸酐反应生成(S)-2-苄基丁二酸酐,其在二氯甲烷中与顺-六氢异吲哚反应生成米格列奈,之后和CaCl2合成目标产物米格列奈钙。
关键词:
米格列奈钙;合成;降血糖药物;
1前言
目前,随着人们生活水平的提高,人们每天都在食用大量的含糖量高的食物,随之在发达国家以及发展中国家糖尿病的发病率急剧上升,糖尿病已经成为除了肿瘤和心脑血管疾病之外的又一严重危害人类健康的“杀手”。
1985年全世界的糖尿病患者已达约3000万人,到1997年急增至1.35亿,之后的短短两年增加到1.43亿,据权威人士预测到了2010年将增至2.4亿。
这是一个极大的患病群体,其严重性对全球患者的健康造成了巨大的影响,对世界、国家、社会以及个人造成了严重的经济和精神负担。
因此,研究出高效的治疗糖尿病药物成为当务之急。
糖尿病是由胰岛素不足或者胰岛细胞代谢缺陷引起了血葡萄糖代谢紊乱造成的。
其特点是在人体血液循环中葡萄糖浓度发生异常升高以及尿糖的现象,还有对葡萄糖的耐受能力发生了异常,只要摄入较多的碳水化合物,血液中的葡萄糖浓度就会升高。
病发症尤其是慢性病发症成为糖尿病的主要危害,这将会导致患者中风、失明、肾病、冠心病等等,严重影响了患者的正常生活,还会致使病人引发多脏器的损坏。
Ⅱ型糖尿病是一种自身免疫性疾病,其特征是ᵦ细胞收到损伤。
该类型的在糖尿病患者中占90%。
米格列奈钙的作用机制类似于磺酰脲,但是比磺酰脲的起效速度快,而且作用时间相应较短,可以降低患者在用餐后血糖以至于避免了持续降糖导致血糖过低。
可以关闭胰岛素ᵦ细胞上的K+-ATP通道,增加细胞内二价钙离子浓度从而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒。
有实验结果表明,米格列奈钙抑制了ATP中K+通道中的Kir6.2/SUR亚型,其中Kir6.2/SUR1亚型为主。
Kissei公司在日本进行了Ⅲ期临床实验,而且在美国、墨西哥、加拿大以及授权法车Servier公司在欧洲、非洲以及其他地区进行的该实验也全面展开。
2米格列奈钙的介绍:
米格列奈属于苯丙氨酸衍生物,它的化学名为(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚-2-羰基)丙酸,是一种口服降血糖药,属于美格列脲类,但是米格列奈比瑞格列奈、那格列奈降糖作用持续时间短、起效迅速,只降餐后血糖,是理想的治疗糖尿病的药,在临床治疗中表现出非常大的应用潜力。
其结构式见下图:
2.1作用机制
胰岛β细胞上有一个K+-ATP通道,由于米格列奈的作用,K+-ATP通道关闭,但是钙通道开放,引起Ca2+内流。
胰岛素的囊泡因为细胞内Ca2+浓度的增加而分泌胰岛素[1]。
研究者们还得出结论:
胰岛β细胞的K+-ATP通道有很多类型,而其中Kir6.2/SUR1亚型最容易被米格列奈所作用。
研究结果显示,K+-ATP通道在米格列奈的浓度达到10μmol/L时完全阻断,促使Ca2+进入细胞。
在正常细胞外K+浓度下,D-葡萄糖能够使离体大鼠胰岛素释放,米格列奈(10μmol/L)在其中起到促进作用,但是,无法作用于处于细胞外高钾浓度(30mmol/L)中的去极化的胰岛和Ca2+引起的胰岛。
这一结果进一步证明,米格列奈抑制Ca2+载体的活性是通过阻断ATP敏感的K+通道的方式实现的,而并非是直接作用于Ca2+。
2.2药理药效学特点
研究者们进行的体外实验结果显示,胰B细胞瘤HIT-T15细胞系和葡萄糖应答的胰β细胞瘤MIN6细胞系等离体仓鼠胰岛细胞能够受到米格列奈的刺激而分泌胰岛素,而且,在一定浓度范围内,分泌的胰岛素的量与米格列奈的量具有某种数量关系。
米格列奈可以在HIT-T15细胞微粒体中与磺酰脲受体结合,结合程度的紧密随着不同组织而不同。
米格列奈刺激离体灌注胰腺大鼠离体胰腺条和分泌胰岛素,而且其分泌量与米格列奈的量有关系,实验表明,胰胰岛素分泌量在米格列奈的量达到100μmol/L时最大。
还有结果表明,D-葡萄糖浓度也对分泌量有影响,在外界D-葡萄糖浓度为100mmol/L时,米格列奈可以使离体大鼠胰岛条的胰岛素分泌量明显提高,如果去掉D-葡萄糖,刺激作用随之消失[2,3]。
KMisawa等[4]进行的实验表明,米格列奈的促进胰岛素分泌和降低血糖的作用比较格列齐特强。
2.3优点:
据文献报道,米格列奈与那格列柰、瑞格列奈等传统磺酰脲类药物相比,具有明显的优势:
⑴安全性能强,耐受性能好
科学家们通过比较米格列奈和磺酰脲类药物的作用效果后发现,在安全性能与耐受性能上,米格列奈有很明显的优势。
主要体现在三个方面:
Ⅰ低血糖发生的时间不同。
格列本脲大多发生在午夜以后但是米格列奈发生低血糖常常在白天。
在夜间病人因对发生低血糖症的发生不能及时察觉而常常出现生命危险。
白天则对察觉低血糖症容易得多,能及时进行相应的救助。
Ⅱ米格列奈不但发生低血糖的时间比其它药物安全,而且发生概率也比其它药物低。
调查发现,服用米格列奈导致低血糖的发生的病人比服用其它药物发生低血糖的病人少一半。
Ⅲ人们长期服用其它一般的药物会造成药物依赖的情况,但是长期使用米格列奈不会产生这样的情况。
而且米格列奈对几乎所有病人都适应用。
因此,米格列奈的耐受性好,安全系数高,对患者来说是一种安全高效的药物。
⑵非常实用于轻度糖尿病患者
对于一些轻度的糖尿病的患者,吃一般的药物很容易会诱发低血糖,所以只能人为地限制饮食和运动,但是,如果长期这样的话,不仅要努力克制各种美食的诱惑,而且经常不敢进食甚至过度节食,因为害怕血糖升高,而严重伤害了身体的。
但是,服用米格列奈可以避免上述情况发生,因为米格列奈不会对轻度血糖患者诱发低血糖,可以作为一线治疗药物的最佳选择。
⑶服药方式灵活
米格列奈的服药方式非常灵活,它规定吃饭前服药,不准备吃饭就不必吃药。
经常旅游、出差、等生活饮食不规律的患者对于这种服药的要求非常满意。
因为它没有规定严格的服药时间,十分方便。
有机构的调查报告显示,有77%的糖尿病患者表示这种灵活的服药时间允许他们能推迟或少吃一顿饭,帮助他们减轻了负担,几乎所有用过次要的患者表示还要继续服用。
⑷治疗效果良好
米格列奈不仅对于轻度、中度的糖尿病患者有良好的治疗效果,而且治疗重度患者的效果也十分显著。
它可以使细胞分泌双相胰岛素,体内体外都行,而且效果逆转迅速。
有研究人员把米格列奈、那格列奈和伏格列波糖用于治疗高血糖大鼠模型,这些模型分别由轻度、中度和重度链脲素诱导产生的。
然后对这些模型经行餐后血糖量的检验以验证其治疗效果。
在试验动物进食前分别给药不同相应剂量的那格列奈(或伏格列波糖)和米格列奈。
实验结果显示:
不管是在轻度、中度实验模型上,还是在重度实验模型上,米格列奈都快速降明显地低了血糖水平。
研究也说明米格列奈在2型糖尿病的餐后出现高血糖的情况上有明显的抑制作用。
给糖尿病狗服用米格列奈和格较格列齐特列齐特,验证其促胰岛素分泌作用的大小和降低血糖效果是否明显。
研究表明,与比较,米格列奈的降糖效力更强,格列齐特容易产生低血糖,但米格列奈不会。
而且米格列奈促进促胰岛素分泌所有时间也非常短[5]。
⑸起效迅速、作用方式合理
一般的糖尿病药长时间促进胰岛素分泌,且刺激力度较大。
这样常使患者在两餐之间感到非常饥饿,患者有时甚至需要在此时有所进食。
这样,患者由于在正常进食后又增加的进食而体重很容易增加,进而导致肥胖,结果非常难以控制。
米格列奈就避免了上述情况的发生。
与一般药物相比较,它最明显的优点就是作用时间短,起效快,对2型糖尿病特症有很好的治疗效果,使进餐后得高血糖得到有效抑制,也不出现低血糖反应。
米格列奈的作用方式是通过关闭胰腺β细胞膜上的ATP依赖性K通道,然后时Ca内流,增加了细胞内Ca浓度,进而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒,从而促进分泌胰岛素[6]。
⑹另一个“体外胰腺”
米格列奈主要作用是使餐后高血糖降低,米格列奈对血糖非常敏感,当它感受到高血糖时,就刺激胰岛素释放。
研究表明,米格列奈促进分泌胰岛素的量在有葡萄糖存在时比无葡萄糖时增加了大约50%,只有在需要时促进分泌胰岛素,所以人们给了它“体外胰腺”的美称。
3实验部分:
3.1实验仪器:
DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器河南省予华仪器有限公司
旋转蒸发器(型号:
R-201)上海申胜生物技术有限公司
SHB-Ⅲ循环水式真空泵上海比朗仪器有限公司
GZX-9076MBE数显鼓风干燥箱上海博讯实业有限公司医疗设备厂
KQ5200DE型数控超声波清洗器
两口烧瓶球形冷凝管电子天平恒压滴液漏斗
PH试纸镊子小刀滤纸
玻璃棒布氏漏斗温度计水槽
漏斗烧杯滴管双排管
3.2实验试剂:
无水乙醇丁二酸二乙酯苯甲醛50%NaOH6mol/L盐酸蒸馏水Ru-SBA-16金属钠乙酸乙酯
乙酸酐异丙醚二氯甲烷顺-六氢异吲哚CaCl2溶液
甲醇
3.3实验原理:
原理一:
原理二:
原理三
原理四:
3.4实验步骤:
步骤一:
在室温下,将一50ml两口烧瓶固定于冷水浴中,在烧瓶中加入25ml除水除氧的无水乙醇,将切碎的金属钠0.46g加入无水乙醇中,待反应完全后在两口烧瓶中加入60mmol的苯甲醛,以及在恒压滴液漏斗中加入60mmol的丁二酸二乙酯与5ml的无水乙醇混合液,组装回流装置,控制温度在80—90℃加热回流4小时后,冷却至室温用50%的NaOH溶液调节PH≥13.0,继续加热回流3.5小时,冷却至室温,加入6mol/L的盐酸酸化至PH≤2.0,静置析晶,抽滤,将抽滤得到的产物用水重结晶,在产物加入不对称催化剂Ru-SBA-160.5g,常温下通入H2,搅拌反应6小时,过滤回收催化剂,用乙酸乙酯重结晶,得到产物(S)-2-苄基丁二酸g,产率为。
步骤二:
在两口烧瓶中加入(S)-2-苄基丁二酸2.1g和乙酸酐6.9ml,于75-80℃搅拌反应1小时,冷却至室温,加入异丙醚低温(冷水浴中)析晶,后用乙酸乙酯重结晶,得到(S)-2-苄基丁二酸酐g,产率为。
步骤三:
搅拌下,将(S)-2-苄基丁二酸酐10.8g溶于二氯甲烷中,控制体系温度小于0℃(冰-盐水浴),逐渐以1滴/S的滴速滴加顺-六氢异吲哚(1.38g,11mmol,V=ml),滴加完毕后保持体系温度在0℃以下,继续搅拌反应2.5个小时,后在20-25℃反应12小时,浓缩得浅黄色粘稠物(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸g,产率为。
步骤四:
向100ml烧杯中加入13.9g(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸和20ml1mol/L的NaOH水溶液,搅拌至完全溶解,滴加30ml5mol/L的CaCl2溶液,逐渐有白色固体析出,滴加完毕再于室温下搅拌2小时,抽滤,水洗滤饼,烘干得白色固体,即米格列奈钙粗品,所得粗品用甲醇和水(1:
1)重结晶,得白色米格列奈钙,产率为。
4实验结果与讨论:
在米格列奈钙的过程当中,缩合反应的温度要控制好,既不能太低不能形成回流状态也不能太高,会产生异构体,降低产物的收率,形象最终产物的光学纯度。
在处理缩合反应物时,二氯甲烷层蒸干后的残留物要用乙酸乙酯回流,过滤除去不溶的杂质,以免在成盐的过程中带入过多的杂质而影响产率。
在最后一步过程中,要注意氯化钙溶液的滴加速度要慢,而且要快速搅拌,否则会有没有反应掉的米格列奈酸留在产物中,影响米格列奈钙的纯度[7]。
参考文献:
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5高丽梅,李迎红,宋丹青.米格列奈钙二水合物的合成[J].中国新药杂志,2005,11(14):
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7陈小勇,彭润涛,江宇,等.治疗糖尿病新药米格列奈[J].中国医药情报,2004,10
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28-31.
SynthesisofcalciumMitiglinide
Abstract:
MitiglinideCalciumisaneffectivetreatmentofdiabeteshypoglycemicagents,thispaperdescribesamethodofsynthesizingMitiglinide.Withdiethylsuccinateandbenzaldehydeasarawmaterial,withethanolasthesolventforcondensation,dehydration,hydrolysis,andcatalytichydrogenation(S)-2-benzylsuccinicacid,andtheproductthenreactedwithaceticanhydride(S)-2-benzylsuccinicanhydrideinmethylenechloridewithcis-hexahydro-isoindolemitiglinidereaction,andafterthesynthesisofthetargetproductCaCl2mitiglinidecalcium.
Keywords:
Mitiglinidecalcium;synthesis;hypoglycemicdrugs;
致谢
本论文是在刘建红教授严格要求和悉心指导下完成的。
从论文的选题、实验方案、实验操作、数据分析处理,到论文的修改,定稿等方面进行了精心指导,使我在专业理论和实验能力上迈上了一个新的台阶,同时,刘老师深厚的理论功底、渊博的知识、敏锐的洞察力、严谨求学的治学态度、高度的责任心和敬业精神、高瞻远瞩的学者风范、虚怀若谷的胸襟和平易近人的工作作风,丰富的工作经验和严谨的学术作风也使我受益匪浅,这不仅使我顺利地完成了论文,对我以后的学习和工作也必将产生很大的影响。
在此,献上我最真诚的谢意。
感谢培养教育我四年的山西大同大学,给我提供了舒适的学习和生活环境,感谢化学与化工学院孟双明院长及各位老师的关怀和栽培。
再次对关心本论文的每位同学及朋友献上深深的谢意!
郭云霞
2013年5月28日
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