中二氯乙醇残留检测报告.docx
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中二氯乙醇残留检测报告
替硝唑中二氯乙醇残留测定报告
ReportforDeterminationofResidual2-ChloroethanolOxideinTinidazole
实施部门:
注册部QR组
负责人:
聂娟
报告日期:
2010年11月15日
方案信息审核:
姓名
Name
职责
Responsibility
部门
Department
签字及日期
Signature/Date
郭秋娟
起草人
Writtenby
注册部QR组
黄国泉
审核人
Reviewedby
注册部QR组
聂娟
审核人
Reviewedby
注册部
陈霞娟
审核人
Reviewedby
QA
周丽华
批准人
Approvedby
QA
生效日期
Effectivedate
目录List
1.目的(Purpose)
检测合成起始物料二氯乙醇在替硝唑成品中的存在情况,确定是否需要在替硝唑质量标准中包括二氯乙醇的控制项目。
1.Purpose
TheGCmethodisdevelopedforthequalitativetestofthestartingmaterial2-ChloroethanolOxidewhichisconsideredasagenotoxicsubstance.Whichhelpustodeterminewhetherit’snecessarytoincludethecontrolof2-ChloroethanolinthespecificationofTinidazole.
2.范围(Scope)
适用于替硝唑中二氯乙醇的测定。
2.Scope
Applytotestofthe2-ChloroethanolinTinidazole
3.职责(Responsibility)
QR:
负责实验的实施及检测结果的报告。
QA:
负责报告的审核及批准。
3.Responsibility
QR:
Responsiblefortheexperimentimplementationandreportwriting.
QA:
Responsibleforthereportauditedandapproved.
4.内容(Content)
4.1.基本信息(Basicinformation)
4.1.1.概述
根据欧洲药品管理局(EMEA)基因毒性杂质限度指南(GuidelineOnTheLimitsOfGenotoxicImpurities)(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006),应对药品中潜在基因毒性杂质进行控制。
基于结构警告(structuralalerts),替硝唑合成起始物料二氯乙醇含有潜在致癌性和/或基因毒性的基团:
化学名
结构式
用途
二氯乙醇
合成起始物料
根据该指南,在缺少相关毒理学资料时,这些潜在基因毒性杂质的限度可按下式计算:
限度(ppm)=
TTC[μg/天]
MDD[g/天]
其中TTC(ThresholdofToxicologicalConcern)为需要毒理学试验的阈值,为1.5μg/天;MDD(MaximalDailyDose)为最大日剂量,替硝唑为2.0g/天。
因此限度为0.75ppm。
4.Content
4.1Basicinformation
4.1.1Summarize
Accordingtotheguidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities(EMEA/CHMP/QWP
QWP/251344/2006),thepotentialgenotoxicsubstanceindrugshouldbecontrolled.Forthestructuralalertsof2-Chloroethanol,Itisconsideredasagenotoxicsubstance
Chemicalname
structure
application
2-Chloroethanol
Makethestartingmaterial
Accordingtotheguildline,thelimitationofthegenotoxicsubstancecanbecalculatedbythefollowingformulawhenlessoftherelatedmaterialoftoxicology.
Limitation(ppm)=
TTC[μg/day]
MDD[g/day]
InwhichTTCistheThresholdoftoxicologicalConcem(1.5μg/day);MDDisthemaximaldailydose,theMDDforTinidazoleis2.0g/day.Sothelimitationof2-Chloroethanolis0.75ppm.
4.1.2.仪器设备
仪器名称
型号
编号
说明
电子天平
XS105
QR-003
称量精度为0.01mg
气相色谱仪
Agilent7890
QR-002
分流进样口,FID检测器
色谱柱
DB-624
QR-GC-01
30m×0.53mm×3.00μm
4.1.2Instrument
Equipmentsname
version
InternalNo.
note
Electronicbalance
XS105
QR-003
Accurateto0.01mg
Liquidchromatograph
Agilent7890
QR-002
Split-flow,FIDdetector
Column
DB-624
QR-GC-01
30m×0.53mm×3.00μm
4.1.3.试剂
试剂名称
级别
批号
来源
二氯乙醇
工业级
二氯甲烷
分析纯
060912101
天津四友
4.1.3Reagent
Name
Reagentgrade
BatchNo.
Source
2-Chloroethanol
technicalgrade
Dichloromethane
Analyticallypure
060912101
TianjinSiyou
4.2.分析方法(AnalyticalMethod)
供试品溶液:
称取替硝唑供试品3.0000g至10mL烧杯中,再精密加入二氯甲烷5mL,超声5分钟,过滤,取滤液。
(0.600g/ml)
对照品溶液:
精密称取二氯乙醇20.00mg至含有二氯甲烷5ml的25ml容量瓶中,用二氯甲烷稀释至刻度,摇匀。
精密量取1.0ml至100ml容量瓶中,用二氯甲烷稀释至刻度,摇匀。
再精密量取1.125ml至20ml容量瓶中,用二氯甲烷稀释至刻度,摇匀。
(0.45μg/ml)
色谱系统:
检测器:
氢火焰离子化检测器(FID)
色谱柱:
DB-624(30m×0.530mm×3.00μm)
柱温:
在50℃保持5分钟,然后以10℃/分钟的速率升至100℃,保持5分钟
后运行:
在240℃保持5分钟,
载气:
氮气
流速:
35cm/s
进样口温度:
140℃
检测器温度:
260℃
分流比:
1:
1
测定法:
分别取对照品溶液及供试品溶液进样,记录色谱图。
供试溶液进样记录的色谱图中不得出现与对照品溶液进样记录的色谱图中二氯乙醇对应的色谱峰。
4.2.Methoddescription
Testsolution:
Transfer3.0000gofTinidazoletoa10-mlbeaker,add5.0mlofDichloromethaneandsonicateinanultrasonicbathfor5minandfilter,usethefiltrateasthetestsolution.(0.600g/ml)
Referencesolution:
Transfer20.0mgof2-Chloroethanoltoa25-mlvolumetricflaskcontaining5mlofDichloromethaneanddiluteto25.0mlwiththesamesolvent.Dilute1.0mlofthissolutionto100.0mlwithDichloromethane,Dilute1.125mlofthissolutionto20.0mlwithDichloromethaneandmixwell.(0.45μg/ml)
GCcondition:
Detector:
FID
Column:
DB-624(30m×0.53mm×3.00μm)
Columntemperature:
Maintainfor5minat50°C,attherateof10°C/minto100°C,maintainfor5minat100°C
Postrun:
Maintainfor5minat240°C
Carriergas:
NitrogenforchromatographyR
Flowrate:
35cm/s
Injectionporttemperature:
140°C
Detectortemperature:
260°C
Splitratio:
1:
1
Testprocedure:
Injectthereferencesolutionandtestsolutionrespectivelyandrecordthechromatogram.Inthechromatogramobtainedwiththetestsolution:
thereshouldbenotanypeakcorrespondstothatof2-Chloroethanoloxideinthechromatogramobtainedwithreferencesolution.
4.3.方法验证(Methodvalidation)
4.3.1.可接受标准(Acceptancecriteria)
项目
可接受标准
专属性
二氯乙醇与相邻峰的分离度不得低于2.0。
定量限
不得过0.7ppm
检测限
不得过0.2ppm。
4.3Methodvalidation
4.3.1Validationacceptancecriteria
Items
AcceptanceCriteria
Specificity
Theresolutionbetween2-Chloroethanoloxidepeakandadjacentpeakisnotlessthan2.0.
Quantitationlimit
Notmorethan0.7ppm
Detectionlimit
Notmorethan0.2ppm
4.3.2.专属性(Specificity)
4.3.2.1简述
专属性由相邻色谱峰之间的分离度来说明,二氯乙醇与相邻色谱峰的分离度不得低于2.0。
4.3.2.2溶液配制
空白溶液:
二氯甲烷。
样品溶液:
称取替硝唑供试品3.0013g至25mL烧杯中,再精密加入二氯甲烷5mL,超声5分钟,过滤,取滤液。
(0.60026g/ml)
二氯乙醇储备溶液:
精密称取二氯乙醇20.57mg至含有二氯甲烷5ml的25ml容量瓶中,用二氯甲烷稀释至刻度,摇匀。
精密量取1mL至100ml容量瓶中,用二氯甲烷稀释至刻度,摇匀。
(8.228μg/mL)
二氯乙醇对照溶液:
精密量取二氯乙醇储备溶液1.125ml至20ml容量瓶中,用二氯甲烷稀释至刻度,摇匀。
(0.4628μg/mL)
分离度测试溶液:
称取照机残留溶剂oge精密ogeoge精密替硝唑3.0015g至25mL烧杯中,再精密加入上述二氯乙醇对照溶液5ml,超声5分钟,过滤,取滤液。
(塞克硝:
0.6003μg/ml;二氯乙醇:
0.4628μg/ml)
4.3.2.3进样序列
进样次序
溶液名称
进样次数
1
空白溶液
1
2
样品溶液
1
3
二氯乙醇对照溶液
1
4
分离度测试溶液
1
4.3.2.4测试结果
化合物名称
保留时间(min)
分离度
溶剂中的杂质1
9.888
/
二氯乙醇
10.273
3.40
溶剂中的杂质2
11.824
12.14
结论:
在该色谱条件下,二氯乙醇与相邻色谱峰完全分离,分离度大于2.0。
4.3.3.检测限与定量限(LOD&LOQ)
4.3.3.1简述
检测限是指被测物能被检测出的最低量;定量限是指被测物能被定量测定的最低量。
检测限和定量限可用信噪比法测定。
信噪比约为3:
1时的浓度为检测限;信噪约比为10:
1时的浓度为定量限。
信噪比可按下式计算:
S/N=
H
h
其中:
H目标组分的峰高;h为空白运行记录的色谱图中测得的的背景噪音。
4.3.3.2溶液配制
定量限预测溶液:
移取专属性下二氯乙醇储备溶液1.5ml至2mL进样瓶中,封口进样。
(8.228μg/mL)
定量限测试溶液:
移取专属性下二氯乙醇储备溶液1.2ml至25ml容量瓶中,用二氯甲烷稀释至刻度,摇匀。
(0.3949μg/ml)
检测限测试溶液:
移取专属性下二氯乙醇储备溶液300μl至25ml容量瓶中,用二氯甲烷稀释至刻度,摇匀。
(0.09874μg/mL)
4.3.3.3进样序列
进样次序
溶液名称
进样次数
1
空运行
1
2
定量限测试溶液
1
3
检测限测试溶液
1
4.3.2.4测试结果
项目
基线噪音
浓度(μg/mL)
浓度水平(ppm)
峰高
S/N
定量限
0.02300
0.3949
0.66
0.230966
10.04
检测限
0.09874
0.16
0.0687514
2.99
结论:
定量限不大于0.7ppm,检测限不大于0.2ppm,符合规定。
4.4.样品测定(SampleDetermination)
取替硝唑工艺验证批次(20100401,20100402,20100403)样品,按预定方法检测,结果如下:
批号
二氯乙醇
20090525
未检出
20090526
未检出
20090527
未检出
结论:
工艺验证的3批替硝唑样品均未检出二氯乙醇。
4.5.结论(Conclusion)
对3个连续生产的验证批次的替硝唑样品的检测结果表明,这3个批次的样品中均未检出二氯乙醇,说明按照目前生产工艺生产的替硝唑中不会含有二氯乙醇,因此不需要在最后的成品中对其进行检测。
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