纳米医药 第6章脂质纳米粒.docx
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纳米医药第6章脂质纳米粒
第6章脂质纳米粒
脂质纳米粒是以生物相容的脂质材料为载体,将药物或其它的生物活性物质溶解或包裹于脂质核或者是吸附、附着于纳米粒子表面的新型载药系统。
脂质纳米粒能够改善药物吸收、改变药物体内过程、具有缓释、控释、提高药物稳定性、增强疗效降低毒副作用等方面的优越性,同时在生物体内及贮存过程中较稳定。
现已广泛应用于基因药物、抗肿瘤药、蛋白质和多肽等药物的载体系统。
使用途径很广,既可口服、注射,还可以局部应用。
现已有脂质体、固体脂质纳米粒、胶束、药质体和脂肪乳等体系供临床使用。
本章主要对固体脂质纳米粒、脂质体和药质体等进行介绍。
6.1固体脂质纳米粒
6.1.1概述
固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)是近十几年正在发展的—种新型的脂质载药系统[1],它以天然的或人工合成的的高熔点固体脂质(如饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质)为载体,将药物吸附或包裹于脂质核中制成的纳米给药体系。
和乳剂、脂质体相似,SLN以毒性低、生物相容性好的脂质材料作为载体。
同时,固体脂质又使它具有聚合物纳米粒(PNP)的优点,如可以控制药物的释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等。
SLN的水分散系统可以进行高压灭菌或γ辐射灭菌,具有长期的物理化学稳定性,也可通过冷冻干燥或喷雾干燥制成固体粉末。
还可采用高压乳匀法进行规模化生产。
固体脂质纳米粒的主要成分有三类:
①脂质,如脂肪酸甘油酯类(包括三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三萮酸甘油酯、WitepsolW35、WitepsolH35、WitepsolH42、单硬脂酸甘油酯)及脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸)等;②乳化剂和助乳化剂,如磷脂(包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂及磷脂酰胆碱等),Poloxamar,聚山梨醇,胆酸盐,四丁酚醛等;③药物,亲脂性药物和亲水性药物均能制备成稳定的SLN体系,并且载药量和包封率都较高。
SLN给药途径和方式较为广泛,主要用于静脉给药,发挥靶向或控释作用;也可口服给药,以控制药物在胃肠道内的释放,还可用于局部或眼部给药。
是一种很有发展前景的新型载药系统。
6.1.2固体脂质纳米粒的制备
1.制备方法
(1)高剪切乳匀和超声分散
高剪切乳匀和超声分散是药剂学中广为应用的一种分散技术,可用来制备乳剂、脂质体等,也可以用于固体脂质纳米粒分散体系的制备。
它们的优点是操作简单,易于控制。
缺点是体系中易出现微米级粒子,如果超声时间过长(≥15min),则可能导致金属的污染。
(2)高压乳匀[2]
高压乳匀是目前制备SLN的经典方法。
其工作原理是利用高压(10MPa~200MPa)推动液体通过一个狭窄的管道(几个微米),液体通过很短的距离而获得了很大的速度(超过1000km/h),产生的高剪切力和空穴作用力使粒子分裂成纳米级的小粒子。
此法的优点是可避免使用对人体有害的附加剂和有机溶剂,尤其适用于对热不稳定的药物。
所制得的纳米粒粒径小且分布范围窄,高压乳匀还便于进行大规模生产。
乳匀有两种基本的方法:
热乳匀和冷乳匀[3,4],这两种方法都可以制备SLN,但乳匀之前都需将药物溶解或分散在熔化的脂质中,即初步乳化。
一般初步乳化如能得到微米级粒子则更有利于乳匀。
①热乳匀
热乳匀是指在脂质熔点以上的温度进行操作,将脂质和磷脂等加热至高于脂质的熔点10℃~15℃左右融化,加入药物,熔融液分散于含有表面活性剂的水相中,初乳化后,通过高压乳匀机循环乳化即得。
由于温度升高降低了脂相的粘度,所以原则上讲温度越高得到的产品的粒径就越小。
但是并不是温度越高就越好,因为在高温下药物和载体的降解速度也会加快。
并且虽然乳匀的步骤可以重复几次,但每次乳匀都会导致体系温度的升高,平均压力每升高
50MPa,可使体系的温度增加10℃。
一般在50MPa~150MPa压力下重复3~5次已足够,如果循环次数增多和压力增大反而会使SLN的粒径增大,因为随着体系温度的升高,粒子聚集倾向加大。
通过热乳匀最初得到的仅是一种乳液,脂质还处于一种液体状态,必须使其温度降至室温或熔点以下,才能形成SLN。
由于粒径小和乳化剂的存在,它会在一定的时间内保持一种过冷熔化状态。
②冷乳匀
冷乳匀法的制备过程同热乳匀法一样,也需使药物溶解或分散在熔融的脂质中,熔化的样品立即在干冰或液氮中冷却。
冷却速度越快,药物在脂质基质中的分布越均匀。
再把已凝固的载有药物的脂质碾磨成微米级粒子。
由于低温凝固,脂质脆性增加,更易被粉碎,通过球磨或碾钵得到的粒子粒径一般在50μm~100μm。
然后将它们和含表面活性剂的冷冻溶液在低于脂质熔点5℃~10℃以下高压匀质。
此法适用于对热不稳定的药物和熔点低的脂质,还可以避免热乳匀过程中药物向水相流失以及结晶过程中出现的晶型转变和过冷态。
但是该法所制得的SLN粒径较大,且粒径分布范围较宽。
(3)乳化蒸发法
SLN的制备也可以采用PNP的制备方法,但它的一个明显不足是使用了有机溶剂。
将脂质和药物首先溶解于有机溶剂中,然后对有机相和含有表面活性剂的水相进行乳化,将有机溶剂蒸发后,即形成SLN。
采用该法所得到的SLN粒径很小[5],甚至可达到25nm。
(4)微乳法[6,7]
微乳是由油相、乳化剂和辅助乳化剂及水所组成的澄清或带有微弱蓝色乳光的热力学稳定的分散体系。
现在人们认为微乳并不是一种由微小液滴形成的真正的乳液,而是一种临界溶液(criticalsolution)。
微乳一方面具有乳液的一些性质(如可以用激光光散射法测量它的粒径),另一方面它又具有真溶液的一些性质(如药物在微乳中有一定的饱和浓度,而不是像乳剂那样具有一定的油/水分配比例)。
将微乳加入到水中会导致油相的沉降从而形成极细的颗粒。
微乳的制备方法是用低熔点的脂肪酸(如硬脂酸)、乳化剂、辅助乳化剂和水在65℃~70℃搅拌制成的透明混合液。
再在搅拌下向热微乳中加入冷水(2℃~3℃),一般微乳和水的比率为1:
25到1:
50,其稀释程度取决于微乳的组成。
为了使微乳中的油相在室温下是固体,需要在制备时使体系的温度高于脂质的熔点。
这样SLN颗粒的大小主要受微乳小粒子沉淀影响,而与搅拌速度关系不大。
在微乳中液滴已达到纳米级,所以并不需要额外能量。
对于微乳来说,不但配方组成,而且温度下降速度与pH值都能影响制剂的质量。
降温速度快可以促使脂质快速结晶并避免纳米粒聚集。
2.不同制备工艺的比较
(1)超声分散和高压乳匀法
Siekmann等[8]研究了不同制备工艺对四丁酚醛(w=1.5%)和大豆卵磷脂(w=1%)稳定的三棕榈酸甘油酯(w=3%)纳米粒的影响。
当超声时间大于15min时可以得到粒径在30nm~180nm之间的纳米粒,但是长时间的超声可增加金属探头造成的金属污染。
如果脂质的含量很高时,甚至无法用超声法来乳匀。
因此,超声不适用于脂质浓度高的配方。
高压乳匀法被证明是行之有效的分散技术,仅一次循环(80MPa)就可以使平均粒径从474nm减小到155nm,循环5次所得到的纳米粒粒径最小。
(2)乳化蒸发和高压乳匀法
用卵磷脂和甘胆酸钠作为乳化剂和辅助乳化剂,采用乳化蒸发法制备的三棕榈酸甘油酯纳米粒,平均粒径为28nm,而采用高压乳匀法制得的平均粒径为124nm[5]。
这是因为磷脂分子在熔化脂质中的流动性小于在溶剂中的流动性,并且脂质和乳化剂的混合液的粘度大于溶剂,所以乳匀需要更多的能量,导致SLN的粒径增大。
但如果用磷脂和非离子型表面活性剂作为乳化剂,则高压乳匀法要优于乳化蒸发法。
这些结果表明乳化剂的组成对粒径大小有决定性作用。
一般来讲,乳化蒸发法适用于制备粒径小、分布范围窄的SLN;但是脂质在有机溶剂中的溶解度较低(三棕榈酸甘油酯
w=0.5%~2.5%),限制了乳化蒸发法制备样品的浓度,进而影响该体系的载药性质。
此外,和高压乳匀法相比,乳化蒸发法在制备过程中不能避免高温加热和使用有机溶剂,而有机溶剂的残留会导致毒理学的问题。
(3)高剪切乳化和高压乳匀
采用高剪切乳化时,乳化剂的浓度对SLN粒子大小的影响较大。
平均粒径随着乳化剂的浓度增大而减小,到最适宜浓度(w=2%~3%)时最小,以后随着乳化剂的浓度增大粒径反而增大。
这可能是因为SLN中脂质体的含量增加或磷脂分子在粒子的表面形成多层。
而用高压乳匀制备的SLN结果却相反:
增加磷脂的浓度,粒径持续下降。
一般来说,用高压乳匀制备的SLN粒径大小是50nm,而用高剪切乳化制备的SLN则在200nm左右。
3.影响SLN粒径的因素
(1)脂质的影响[9]
脂质对SLN的影响极其复杂,如脂质的结晶速度,脂质的亲水性可影响脂质的自我乳化的性质;脂质晶体的形状可改变其表面积,这点后面还将作进一步讨论。
不过有一点值得注意,即所有的脂质实际上都是几种不同化合物的混合物,所以即使同一供应商提供的不同批号的产品,其组成也不会完全相同。
这有可能影响SLN的zeta电位,延缓结晶过程等,从而影响SLN的分散性能。
脂质分子链越长,油相的粘度越高,得到的SLN粒径相应越大。
另外,脂质含量超过了5%-10%,则会导致乳匀效率的降低,粒子聚集增加,所制备产品的粒径较大,其中还含有相当数量的微米级粒子,同时粒径的分布更广。
(2)乳化剂和辅助乳化剂的影响
通常情况下,粒径随乳化剂用量增加而降低。
以三棕榈酸甘油酯、磷脂和甘胆酸钠为辅料经高压乳匀法制备的SLN的平均粒径为205nm;如果以PluronicF68代替磷脂,
SLN的平均粒径为77.9nm;用甘胆酸钠代替磷脂,则粒径为96.8nm。
当使用磷脂-甘胆酸钠为乳化剂时,微乳法得到的三棕榈酸甘油酯SLN的粒径远小于熔融-乳匀工艺,但以磷脂-四丁酚醛为乳化剂所制得的SLN粒径远大于高压乳匀法所制得的SLN的粒径,这可能与四丁酚醛在较高温度下乳化能力较强有关[10]。
在较高温度下,以磷脂-四丁酚醛混合物为乳化剂制备的SLN的粒径要小于以磷脂-胆酸盐为乳化剂者。
高浓度的乳化剂在乳匀过程中可以降低表面张力和促进粒子的分散。
粒子体积的减小会导致表面积的急剧增大,特别是在高压乳匀中,表面积增大更为迅速,因此必须考虑动力学方面的问题。
在初步乳匀过程中要有足够的乳化剂分子,以确保它能迅速包裹在新形成的粒子表面。
但是如果乳化剂过多,则可能出现其他形式的体系,如增溶分子(乳化剂单体)、胶束(SDS)或脂质体(卵磷脂)等。
并且乳化剂再分配过程的时间是不等的。
一般来说,SDS和一些能形成胶束的低分子量的表面活性剂能很快达到平衡,而高分子量的表面活性剂(如poloxamer)和卵磷脂则需要很长时间才达到平衡。
(3)乳匀压力与循环次数的影响
如果以Poloxamer188为稳定剂制备三月桂酸甘油酯SLN,最佳条件为50MPa×3次,以后粒径随乳匀压力和循环次数的增加反而明显变大;使用LipoidS75为乳化剂,操作压力应提高,最佳条件为150MPa×3。
溶解于水的Poloxamer分子迁移速度较快,能够迅速覆盖在乳匀过程中新生成的油水界面上,而磷脂分子溶解或以胶团形式分散在高粘度的脂质中,需经高压解聚才能充分发挥表面活性剂的作用。
(4)温度的影响
如果高压乳匀时操作温度低于二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和三月桂酸甘油酯的相转变温度,制备后容易出现相分离和较大的粒子。
而在高于相变温度时制得的SLN更稳定,因为此时磷脂的脂肪酸链能自由伸展,更充分地发挥作用[11]。
4.灭菌
注射给药需要灭菌。
常用灭菌的方法有湿热蒸汽灭菌法,滤过灭菌法和射线灭菌法等。
灭菌过程不能改变样品的物理稳定性、化学稳定性和药物释放动力学性质。
滤过灭菌要求加压操作并且样品的直径不能大于0.25μm,这对SLN来讲是比较困难的。
湿热灭菌法是一种常用且可靠的灭菌方法,它曾经用于脂质体的灭菌,发现加温导致样品物理稳定性的下降,经灭菌后都出现了不同程度的团聚。
灭菌的温度越高,粒子的团聚越明显。
乳化剂的正确选择对样品在高温下的稳定性至关重要。
升高温度使所有乳化剂的流动性和水溶性都发生了改变。
湿热蒸汽灭菌可以导致o/w乳剂的组成发生改变。
研究发现,卵磷脂是最合适的表面活性剂,灭菌后粒径仅有微小的增大,检测到的微米级的粒子也很少。
而poloxamer188的情况恰好相反,湿热蒸汽灭菌后粒径有显著的增加。
这种情况是由于乳化剂poloxamer空间稳定性下降引起。
众所周知,这种类型的乳化剂,温度升高使乙二醇链脱水,导致了粒子保护层的厚度减小,粒子容易聚结[12]。
灭菌能使包封药物的SLN的稳定性降低。
5%丁卡因poloxamer188/CompritolSLN经湿热蒸汽灭菌后,粒径分布增大(多分散指数PI从0.08增加到0.25),平均粒径也增大(160nm增加到260nm),而当丁卡因的浓度升至10%时粒子的粒径甚至增大到500nm以上。
这些结果表明药物的加入,不但能降低体系的稳定性,而且改变了乳化层的性质。
Cavalli等[13]研究了湿热蒸汽灭菌对微乳法制备的SLN的粒径和Zeta电位的影响。
SLN脂质(w=7.35%)由硬脂酸、廿二碳烷酸或AcidanN12(单硬脂酸单柠檬酸甘油二酯)组成,乳化剂由Epikuron200(95%大豆卵磷脂)和牛去氧胆酸盐组成,将SLN分散在2%海藻糖溶液或2%poloxamer188溶液中,在121℃下湿热蒸汽灭菌15min。
发现AcidanN12SLN的平均粒径没有改变,廿二碳烷酸SLN的平均粒径从70nm增大到135nm,硬脂酸SLN的平均粒径从55nm增大到110nm。
一年以后所有体系的粒径均增大,AcidanN12SLN增大到350nm,廿二碳烷酸SLN增大到120nm,硬脂酸SLN增大到450nm,但是没有微米级的粒子出现。
湿热蒸汽灭菌对粒子的zeta电位影响不大。
γ射线照射适用于对温度敏感的样品。
用湿热蒸汽灭菌,卵磷脂体系比poloxamer体系稳定,但是对于γ射线灭菌,两者没有显著区别。
湿热蒸汽灭菌的温度控制在121℃时,粒径增大的幅度比γ射线照射的要大;但在110℃时,粒径增大的幅度比γ射线照射的要小[14]。
射线照射法由于射线的能量很高,在照射过程中会产生自由基,这些自由基与没有经过修饰的样品重新结合或发生副反应而使样品的结构发生化学改变。
药物降解的程度和化学反应有关。
分子高流动性(半固体或液体)和氧也能促进射线照射导致的降解反应。
因此样品经照射后,可能出现脂质双层组成的改变。
对湿热蒸汽灭菌和γ射线照射所导致的化学降解研究并不多,但需要指出的是,降解并不总是表现为粒径的增大。
有的配方如某些磷脂或自由脂肪酸对粒子有保护作用,但是会引起毒性。
围绕SLN的化学稳定性方面的研究至关重要,这对解决SLN体系的灭菌问题提供帮助。
5.干燥
尽管有文献报道SLN的水溶液分散体的粒径能稳定12~36个月,但由于SLN分散体是热力学不稳定体系,通常在短时间里就出现粒径的增大、粒子聚合甚至胶凝的现象。
为了提高SLN的化学和物理稳定性,保持其原有的的粒径,阻止Ostwald熟化和避免水解,常用的方法是将SLN分散液干燥成固体。
另外SLN分散液干燥后,可将药物制成固体制剂如片剂、胶囊等,可以增加药物的给药方式和给药途径。
由于SLN的特殊性质,常用的干燥法有冷冻干燥和喷雾干燥。
(1)冷冻干燥法
样品经冷冻干燥变成固态后,具有更好的化学和物理稳定性。
但是在冻干过程中有两种相变会影响其稳定性。
第一,在冷冻干燥过程中从水性分散体变成粉末时,由于样品的渗透压和pH值的改变,可能会引起不稳定问题;第二,再增溶作用,粒子由于处在一个低含水量、高粒子浓度、高渗透压的环境中,易发生聚合。
冷冻干燥法将降低表面活性剂的保护作用。
已经发现,当SLN分散体的脂质含量不超过5%
时,脂质粒子的直接接触减少,有更高的升华速度和更高的比表面积,可以有效抑制粒子的聚合。
冷冻防护剂[15,16]的加入可以减少粒子的聚合,还能使得到的干燥产品具有更好的再分散特性。
常用的冷冻防护剂有山梨醇、甘露糖、海藻糖、葡萄糖和聚乙烯吡咯烷酮等。
冷冻防护剂可以占据离散的脂质纳米粒之间的空间位置,从而阻止其相互接触;还能和表面活性剂的活性位点发生作用,形成一层假性水化壳。
一般来讲,冷冻防护剂的浓度在10%~15%之间,SLN的平均粒径和粒径分布在冷冻干燥-再分散试验后,平均粒径一般增大1.5~2.4倍,没有冷冻防护剂的样品的粒径增大得更多。
冷冻防护剂的保护作用由大到小为:
海藻糖→蔗糖→葡萄糖和麦芽糖。
以海藻糖的效果最好,它可以充分阻止粒子的聚合和药物的渗漏。
冷冻防护剂加入的时间也会影响最后产品的性质。
冷冻防护剂在乳匀之前加入效果最好,平均粒径在冻干过程中几乎不发生改变。
冷冻防护剂和脂质的重量比为2.6~3.9较合适。
载药的SLN通过冷冻干燥有可能使其稳定性大大降低,这可能与游离的药物分子有关。
载药纳米粒Zeta电位降低,渗透压和pH值改变进而导致粒子的稳定性下降。
因此提高药物的包封率尤为重要[17]。
冷冻的过程会影响晶体的结构和冻干粉的性质。
冷冻的的速度取决于特定的样品和条件。
快速冷冻会导致小型和异质晶体出现,增加了非晶型的含量,降低冷冻效果。
晶体的大小是影响冷冻干燥过程中升华速度的关键因素。
大量小晶体和非晶区的出现导致形成非常紧密的冻干粉网,因而降低了升华速度。
缓慢冷却可以形成大晶体和自由的升华物,但是常常会增强冷冻所导致的不稳定现象。
此外,对冷冻的SLN分散体进行预处理(-22℃处理2h,接着降至-40℃处理2h)可能会提高冻干粉的质量。
(2)喷雾干燥
喷雾干燥比冷冻干燥法经济,但较少用于SLN体系。
主要是由于高温、高剪切力和脂质的部分熔化,易造成粒子的团聚。
只有当脂质熔点大于70℃,冷冻防护剂和脂质都能在喷雾干燥过程中保持
SLN粒径大小不变时才考虑采用此法[18]。
6.1.3SLN的性质
1.过冷态及过冷分散体的形成
由一些短链的三脂肪酸甘油酯如三肉豆蔻酸甘油酯(Tm=56℃)和混合脂肪酸酯如WitepsolH42(Tm=41℃)采用热熔法所制得的纳米粒,在室温或在冰箱中储存,DSC和X-射线衍射并未检测到特征峰。
通过定量的高分辨1H-NMR[19]测定发现,当熔融乳化纳米粒冷却到其结晶温度以下时,脂肪酸酯分子仍有很强的流动性。
这些结果表明,三脂肪酸甘油酯制成纳米粒后,其结晶温度降低20℃~30℃,所以三肉豆蔻酸甘油酯或WitepsolH42等熔点较低的脂质采用热乳匀法所制得的纳米粒,在室温下以过冷态的形式存在。
三月桂酸甘油酯(Tmelt=47℃)纳米分散体于冰箱中保存数年后,仍然保持过冷态形式(储存两年后,发现仅有2%的结晶体)。
人们对三脂肪酸甘油酯过冷现象的研究已有几十年的历史。
对于胶体体系,三脂肪酸甘油酯的熔化与结晶的温度与单脂肪酸甘油酯不同,混合脂肪酸甘油酯和高熔点的脂肪酸酯的纳米粒形成过冷态的倾向较小。
这是因为长链脂肪酸可作为结晶中心使过冷态的结晶温度提高。
加入药物也会影响过冷现象。
就微米体系而言,三脂肪酸甘油酯乳滴结晶的温度比纳米粒要高,其结晶温度降低值与乳滴粒径对数成线性关系,当粒径在1μm~10μm范围内时,结晶温度降低值在15℃~25℃之间。
而对纳米体系来讲,其结晶的温度要低,并且粒径对结晶的温度影响也小。
这说明要想获得稳定的三脂肪酸甘油酯的过冷分散体,必须要制备纳米粒。
2.多晶型转化及老化现象
制备固体脂质纳米粒时,纳米分散体的温度必须降低到三脂肪酸甘油酯结晶温度以下,在形成纳米混悬液时,结晶并不是最后步骤,因为三脂肪酸甘油酯胶体分散体结晶后通常还要经过一个多晶型转化过程。
例如,三棕榈酸甘油酯纳米粒首先形成α型结晶,随后同块体材料一样转变成稳定的β-型。
然而,多晶型的转变可严重影响纳米分散体的性能。
单脂肪酸甘油酯胶体体系比块体材料转变成
β-型的速度更快,可能是由于较小的结晶区域具有更大的体表面积之比而导致晶格弛豫。
另外,由于胶体分散体具有较高的能量,能够提供其晶型转化所需要的能量。
这些同样能够解释三棕榈酸甘油酯α-型小纳米粒比大纳米粒不稳定的现象。
同块体材料相比,短链脂肪酸甘油酯纳米粒晶型转变的速度比长链脂肪酸甘油酯快[20]。
三脂肪酸甘油酯,混合脂肪酸酯纳米粒的多晶型行为与单脂肪酸甘油酯不同。
例如脂肪酸酯WitepsolH42、WitepsolE85β’晶型最稳定,中间态β1或β2型也被认为是稳定的。
β’型脂肪酸酯转变成β型通常需要数月乃至一年的时间。
室温下,三脂肪酸甘油酯纳米粒比块体材料更容易转变成稳定的晶型,这表明胶体分散体具有更高的动力学特性。
同块体材料相比,将脂肪酸酯纳米粒结晶转变成较稳定的α-型时间较长,但结晶后,其立即转变成β’型,表明脂肪酸酯具有较低的结晶温度。
当脂肪酸酯结晶温度明显低于α-型熔化温度时,α-型被认为是最稳定的。
就长链脂肪酸甘油酯或混合脂肪酸酯来讲,SLN结晶后其变化过程持续几天甚至几周。
除了多晶型现象,老化过程对脂质的晶型也有影响[21]。
上述结果表明,SLN无论从熔化到重结晶还是固化后晶型转变及老化现象,都具有很高的可变性,贮存期间SLN的晶型并不能从本体的晶型来推断,因为二者晶型转变的动力学过程完全不同。
脂质结晶的完全程度及晶型转化与药物的包封和释放有密切的联系。
按以下的顺序,热力学稳定性依次增加,脂质的密度依次增加,药物的包封率依次降低:
过冷熔融物→α晶型→β’晶型→β晶型
因为粒子的粒径特别小,而且存在乳化剂,脂质的结晶和晶型的转变受到很大的阻碍。
晶型的转变有时会极缓慢。
DSC和X-射线衍射广泛地应用于考察脂质的内部结构。
DSC应用的原理是不同的脂质晶型具有不同的熔点和熔解焓。
通过示差热扫描,我们可以判断脂质晶格中不同孔隙的长度。
3.表面活性剂的影响
表面活性剂的加入能显著影响三脂肪酸甘油酯的晶型转变。
例如,制备三棕榈酸甘油酯SLN时,当用CremophorEL作为稳定剂,α-晶型消失;如果用甘胆酸钠为稳定剂时,则该体系主要以α-晶型形式存在。
当以亲水性表面活性剂作为稳定剂时,它主要分布在水相和粒子表面上。
因此,表面活性剂不但对纳米粒的粒径和稳定性有影响,而且对粒子的内部结构也有重要影响。
但对其界面的相变动力学的影响对比核的影响更大。
由于甘胆酸钠稳定的SLNα-晶型的稳定性较高,因此可以用来研究经过多晶型转化后基质的结构及粒子的形状。
例如tripalmin-SLN,采用热匀法制备时,当缓慢冷却到室温时,其以普通的α-晶型形式存在,SAXD和WAXD显示衍射峰较强,迅速冷却时,所得到的α-晶型WAXD强而SAXD弱。
电镜显示,α-型同转变后的β-型相比,粒子较小并且内部结构不均一,α-晶型粒子为球形,核不规则。
这些性质对于研究该胶体体系的稳定性及药物的包封率有很重要的意义[22]。
4.粒径的影响
正如脂质在块体材料和胶体体系中理化性质发生改变一样,在胶体体系中,粒径的大小同样能影响脂质的性质。
DSC曲线显示粒径越小,其特征峰越宽,并向低温方向位移;对于粒径较小的单脂肪酸甘油酯胶体体系来讲,在低温范围内还出现了一些较强的特征峰。
这些吸收峰是不连续的。
如果该体系含有其他的化合物,则这些吸收峰变宽,并且不易检测到(图6-1[23])。
对于胶体分散体系来讲,粒径和熔化温度的关系可用Gibbs-Thomson方程来描述:
T是粒径为r时的熔化温度,T0为脂质在相同外压下的熔化温度,γsl为固-液的界面张力,VS为固体的体积,ΔHfus为熔化焓。
但是该方程对于那些离散的熔化转变和当出现一系列尖锐的特征吸收峰(超过10个)时不能很好的解释,以及那些逐步熔化过程中所出现的一些细微变化也不适用。
三脂肪酸甘油酯SLN粒径减小时X射线衍射曲线也发生改变,小角X衍射峰变宽,且向小角位移。
广角衍射在0.44和0.40nm~0.41nm的范围变化显著。
在0.44nm,0.41nm和0.37nm有较强的反射;另外在大多数情况下,在0.40
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