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TIA的进展
短暂性脑缺血发作的处理
2009-04-0817:
25
TIA的诊断
(一)TIA诊断的一般原则
1.个体化:
患者的病情各异、不同地区的医疗条件和医疗水平差别很大,应按具体条件确定。
没有绝对的标准可言。
2.诊断的目的:
发现和排除有治疗手段的病源。
3.发现可更改(modifiable)危险因素,确定预后。
4.TIA应迅速处理,特别是频发TIA,拖延诊断将失掉机会,使原本可预防的中风发生。
5.早期危险性大的TIA亚组:
有新近的TIA、频繁TIA(crescendo)、颈动脉狭窄、心房纤颤和心室血栓形成患者,应积极查找病因和采取相应的治疗手段。
6.诊断试验的费用和条件常限制必要的检查,效应/费用比,是实际应首先考虑的因素。
7.评价应制定具体方案,逐步进行缩小范围,以发现病因和合并疾病,按步骤检查。
8.病源和危险因素:
常为多种共存,如代谢综合征。
9.提高对TIA危险性的认识和共识,是实际工作中应首先解决的课题。
(二)推荐的诊断和评价步骤
1.初步评价:
2.进一步评价:
3.选择性检查:
TIA的治疗原则
1.病因处理:
如颈动脉粥样硬化、心脏病、动脉炎和血液动力学障碍等应予不同的具体处理。
2.危险因素的处理:
TIA和缺血性中风的血管危险因素都是造成残废和死亡性中风、心肌梗死和其他血管性事件的病因危险因素,故应一并处理。
对TIA而言,一般血管危险因素都是指和动脉粥样硬化相关的缺血性危险因素而言。
3.TIA的药物治疗:
主要为抗血小板凝聚制剂和抗凝治疗。
4.全身血管病的治疗:
脑血管病包括TIA都是全身血管疾病的脑局部血管的表现,虽有其特殊性,但绝对不要孤立对待,处理时要统筹兼顾,应多学科联合处理。
危险因素的处理
(一)高血压
1.TIA和小中风患者的领域性中风和致死性中风相对危险性增高(10%),若再合并高血压和吸烟,其危险性将呈10-20倍的剧增,而控制血压后中风发生率下降36%左右。
2003年的亚洲太平地区的资料证实:
血压和中风的危险性呈对数线样增长。
血压的绝对降低,中风相对危险性有相似的降低,但没有证据能给出低于115/75mmHg以下的最低“阈值”,就是说血压降低到多低,中风的危险性不再降低。
但脑血管病患者,特别是服用抗高血压制剂和糖尿病患者常出现夜间血压下降和位置性低血压,低血压也是脑血管病的危险因素,特别是可造成分水岭梗死。
所以,血压宜控制在120-140/75-90mmHg的正常范围。
另外,高血压主要是出血性中风的血管危险因素。
2.高血压视网膜病是ICH的定量危险性:
(1)高血压视网膜病和高血压相关。
(2)网膜病是预期卒中和死亡的独立危险因素:
按视网膜出血,微动脉瘤和絮状物的有无和程度确定。
高、低血压均是脑血管病的危险因素,高血压主要是出血性中风的血管危险因素!
(二)吸烟
吸烟使TIA患者卒中发生率倍增,无论是主动和被动吸烟结果都一样。
停止吸烟后中风发生率下降。
临床处理的实际困难是禁烟难以实施。
(三)心脏病
常见的除心房纤颤外还有扩张性心肌病、瓣膜性心脏病(二尖瓣脱垂、心内膜炎和人工心脏瓣膜)和心内先天性缺陷(卵圆窝未闭、房间隔缺损、房间隔动脉瘤),其他如黏液瘤等。
约20%缺血性中风是心原性,年青人心原性中风中40%是心原性栓子。
(四)高血脂
高血脂传统的被认为是心脑血管病的危险因素,低胆固醇是脑出血的危险因素:
1.高血脂传统的被认为是心脑血管病的危险因素。
2.最近对缺血性中风的研究证实:
血清胆固醇和缺血性中风轻微相关;胆固醇水平和颈动脉粥样硬化程度和斑块的厚度相关。
3.一项meta-analysis(450000人)未发现胆固醇和中风有关;降低血清胆固醇(通过改善饮食或药物)不能减低中风的死亡率和发病率(中年男性)。
氯贝丁酯(clofibrate)似增加死亡性中风的危险,但机制不详。
4.很多报告总胆固醇和脑出血呈负相关。
5.多危险因素的干预试验(MRFIT)发现:
高胆固醇和缺血性中风有直接的关系,特别是男性高血压患者;低胆固醇和脑出血发生率高有直接关系,特别是舒张压>90mmHg的男性。
6.最近发现(东方人):
高动物脂肪和胆固醇摄入的人群伴随脑梗塞死亡危险性下降(日本)。
7.旁证:
1)高胆固醇中风预后好。
2)高胆固醇保护脑缺血和癫痫。
3)机制:
胆固醇是细胞和细胞器膜的主要成分,胆固醇缓冲物中和部分自由基,限制梗死病变的扩大,增加细胞恢复的能力。
4)治疗儿童顽固性癫痫应用致酮饮食(Ketogenicdiet)时,造成血清总胆固醇的增高。
卡马西平(carbamazepine)也造成血清的胆固醇增高。
此种情况造成的胆固醇增高被认为是“副作用”或“不良反应”,而且其有直接的抗癫痫效应。
这也解释高胆固醇有保护中风-相关癫痫发作的机制。
癫痫和脑缺血有同样的发病机制,诸如兴奋性毒性(excitotoxicity)机制,任何物质,如胆固醇阻止“兴奋性毒性雪崩”的进展则会出现“双重”效应。
8.他汀类(Statins):
(3-hydroxy-3-methyglutarylcoenzymeA,HMG-CoA)还原酶的抑制剂治疗未报告有脑出血增高可能和statins的非降脂效应有关,证实其对内皮功能,炎症,巨嗜细胞,LDL氧化阻力和组织能力,平滑肌细胞增值,血栓形成皆有保护效应。
9.但见于高胆固醇对颈动脉粥样硬化、心血管病和缺血性脑血管病的发生和发展有关,过高的胆固醇水平应予治疗,以维持在正常水平为宜。
(五)糖尿病
1.糖尿病、高胰岛素、胰岛素抵抗和代谢性综合征:
“胰岛素抵抗”(2型糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿病)在糖尿病的病理生理中所起的作用远比“胰岛素缺乏”更复杂。
“胰岛素抵抗”是一些无关疾病的危险因素和病理生理的触发因素,这些疾病有高血压、高血脂、多囊卵巢和肥胖等疾病,这些代谢性危险因素积聚在一起是最大的危险因素。
2.糖尿病是中风的独立危险因素,相对危险增加1.8-6倍。
3.糖尿病和高血压并存患者:
成人2型糖尿病的高血压发生率为40-60%,二者的联合增加糖尿病的合并症,包括脑梗死。
二者并存患者,严格控制血压(平均血压144/82mmHg)比不严格控制的患者(154/87mmHg),中风相对危险性下降44%。
4.改良血糖控制对中风的危险性无改变(9年随访),但其能减低1型糖尿病患者的微血管合并症(肾病、视网膜病和周围神经病)。
5.推荐糖尿病患者(1和2型)应认真控制高血压;推荐控制血糖以减少微血管的的合并症(肾、视网膜和周围神经病)。
6.不推荐强化血糖控制:
近期低血糖的发作可造成“低血糖不感知”(hypoglycemiaunawareness)和“低血糖-联合的自主神经衰竭(hypoglycemia-associatedautonomicfailure)。
二者是运动-相关的和睡眠相关的(exercise-relatedandsleep-related)。
(六)肥胖
一般说肥胖易发中风和心血管疾病,特别是合并有高血压、高血糖和高血脂时,以及睡眠呼吸暂停综合征。
肥胖的疾病危险性(高血压、脑血管病和2型糖尿病),不只决定于BMI(bodymassindex=体重/身高2=kg/m2),更决定于腰围,以此为指标将超重和肥胖分成不同的级别以指导采用不同的治疗方案,包括改善生活方式,特别是饮食和运动,以及手术治疗。
(七)代谢综合征
也曾称作胰岛素抵抗综合征(insulinresistancesyndrome)和X综合征(syndromeX):
原有动脉硬化血管性疾病的患者,不论有无糖尿病,若有代谢综合征都将增加TIA和缺血性卒中的危险。
女性似更明显。
总结
TIA的抗血小板凝聚剂治疗
(一)抗血小板凝聚剂的种类
批准用于临床的抗血小板凝聚剂有:
1.血栓烷A2抑制剂:
阿司匹林或乙酰水杨酸(ASA)。
2.ADP受体拮抗剂:
氯吡格雷和噻氯匹定。
3.磷酸二酯酶抑制剂:
潘生丁(双嘧达莫,Dipyridamole)。
4.糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂:
阿西单抗(abciximab),eptifibatide和tirofiban。
目前用于治疗TIA常用的有:
阿司匹林、潘生丁和氯吡格雷。
(二)抗血小板制剂的适应证
1.最佳适应证:
只适用于大动脉或动脉主干的动脉粥样硬化,特别是A-A的微栓型,其次为心原性栓子。
2.不能肯定的适应证:
例如:
(1)真性红细胞增多症应用仍有异议,特别高剂量时Aspirin可造成出血,使用时应用低剂量(<100mg/日);
(2)原发性血小板增多症(essentialthrombocythemia);(3)夹层动脉瘤等;(4)TIA+心房纤颤:
Aspirin增加脑血栓,应该用抗凝治疗。
3.不宜使用或慎用的情况
1)脑出血史
2)血压过高不宜应用
3)亚洲人:
服用ASA的上消化道出血等不良反应多见
4)颈动脉粥样硬化斑块出血
5)低胆固醇
6)脑微出血(microbleedings,MBs):
无症状的MBs是ASA伴随脑出血的危险因素
7)血流动力学障碍、血液成分异常和低灌注造成的TIA现象,如锁骨下偷漏综合征和分水岭梗塞。
(三)阿司匹林
1.ASA可能是取道阻断环氧合酶(cyclooxygenase)阻断血栓烷(thromboxane)的形成,从而抑制血小板的功能,减少TIA后的中风发生率。
2.推荐国人的ASA剂量为50mg-100mg/日:
因为低剂量和高剂量的疗效相当,但高剂量胃肠道出血等不良反应增高。
最近,ASA低剂量和高剂量的对比临床试验更证实低剂量和高剂量疗效相当,但不良反应减少,如荷兰TIA试验涉及3131例患者,使用ASA的30mg/日与273mg/日对比试验。
另外,荟萃分析提示ASA剂量高于30mg/日皆有效;而内膜剥脱术后使用81mg的ASA疗效略优于高剂量。
美国FDA批准的ASA剂量的低剂量为50mg/日(50mg-325mg/日)。
此外,高剂量的ASA可抑制血管内皮细胞环氧合酶的合成,影响前列腺素的合成,起到促凝血的相反效应。
3.ASA的不良反应:
主要为肠胃道出血和其他部位出血发生率高,特别是亚洲发生率较高。
长期用药的不良反应除出血增多外,尚有粥样硬化斑块内出血和脑的微出血。
4.有aspirin诱发溃疡出血患者,过去认为以氯吡格雷替代之。
近研究证实aspirin加质子泵抑制剂埃索美拉唑(esomerprazole)在预防溃疡再出血优于氯吡格雷,不推荐胃肠严重不能耐受aspirin患者改用氯吡格雷。
(四)ADP受体拮抗剂
1.ADP受体拮抗剂的种类和疗效:
目前于临床的有氯吡格雷和噻氯匹定。
皆作用在血小板上,阻断其二磷酸腺苷的结合位点,抑制糖蛋白IIb/IIIa受体表达,而不与纤维蛋白原和vonWillebrand大因子结合。
临床试验证实二者的疗效皆略优于ASA。
氯吡格雷是不良反应最低和安全性最高的抗血小板制剂,不过其价格昂贵只能作为二线药使用。
噻氯匹定的严重不良反应发生率高,且有的是致命性的,加之国人使用250mg/日的疗效,未被规范的临床试验所证实,故非特殊情况,不推荐使用噻氯匹定。
2.使用剂量:
被批准的有效剂量:
氯吡格雷为75mg/日;噻氯匹定为500mg/日。
国人使用的氯吡格雷250mg/日的效果未被规范的临床试验证实。
3.不良反应:
噻氯匹定最常见的不良反应为腹泻和颗粒性白血球减少,以及其他血液成分的异常,若使用应常规定期检查血象。
氯吡格雷的以上不良反应很少,但上市后评价发现氯吡格雷也可发生血栓形成血小板减少性紫癜等,虽发生率低,但因其性质严重,使用时应提高警惕。
氯吡格雷和噻氯匹定不良反应的比较
不良反应
氯吡格雷(%)
噻氯匹定(%)
odds率
白血球减少
1.17
7.39
6.71
TTP
1.54
8.42
5.29
颗粒白血球减少
1.51
4.73
3.24
播散性血管内凝血
0.59
1.04
1.78
所有血小板疾病
16.95
23.96
1.54
原发性血小板减少紫癜
1.09
1.61
1.48
血小板减少
15.18
19.32
1.34
血凝障碍疾患
0.84
0.57
0.68
4.血栓形成血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP):
氯吡格雷和噻氯匹定皆有发生,是致命性的严重不良反应,应予重视。
(1)噻氯匹定合并TTP的发生率高:
1case/1600-5000
(2)氯吡格雷合并TTP也有报道
(3)氯吡格雷合并的TTP与噻氯匹定合并的TTP不同:
a.更多发生在用药的第2周(15倍);b.更需要血浆置换(>20次);c.更易复发;d.发现ADAMTS13activity说明该病是免疫机制;e.血透是患者存活的主要指标:
82%对36%,f早期治疗效果好。
(4)TTP的临床表现:
TTP是威胁生命的多系统疾病。
死亡率10-20%。
临床表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血、发烧、神经系统病损、肾功能障碍。
神经系症状多被误认为是脑血管病的复发或恶化。
若以肾功能障碍为主,称为溶血-尿毒症综合征(hemolytic–uremicsyndrome),又常被误认为是血管危险因素的肾合并症。
早期诊断和血浆置换是治疗关键!
(五)抗血小板制剂的合并用药
国外唯一被批准的合剂是阿司匹林加潘生丁,其剂量为阿司匹林50mg/日,缓释潘生丁400mg/日,分两次服用,不良反应主要为头痛。
国人对大剂量潘生丁400mg/日的耐受性尚未证实,故尚未被批准作为常规应用。
阿司匹林与氯吡格雷合用临床试验的初步结果显示疗效不增加,但不良反应倍增。
(六)抗血小板制剂疗效的对比
以ASA为标准药作对比,所有其他抗血小板制剂皆由于ASA,其中潘生定加ASA无论单以中风(stroke)为终点,或以复和结果(中风、心梗或血管性死亡)为终点都高于其他几种抗血小板制剂(见图)。
抗血小板制剂疗效的对比(比数比)
(七)其他抗血小板制剂
银杏叶制剂因其具有抗血小板激活因子(PAF)的作用,故具有抗血小板的作用。
近有服用银杏叶制剂并发颅内出血的报道,故与其他抗血小板药物同时应用时应注意。
其他具有抗血小板作用的药物还有sulfinpyrazone,suloctidil等。
新开发的抗血小板制剂中有前途的是三氟柳(trifusal),其抗血栓形成作用是干扰血小板凝聚的多种途径。
Trifusal已证实对不稳定心绞痛、冠状动脉成型术和短路手术、心肌梗死急性期、周围血管疾病和血栓栓塞疾病的有效性和Aspirin相同,但出血合并症很少。
该药用于脑血管病二级预防的的临床研究,特别是2004年南美TAPIRSS的研究证实对TIA和小中风的二级预防优于Aspirin,特别是无出血合并症。
TIA的抗凝治疗
1.一般讲抗凝治疗(华法令)用于预防心房纤颤TIA患者发生心原性脑栓塞有效。
推荐抗凝目标为INR(internationalnormalizedratio)2.5。
对预防非心原性栓塞性中风华法令和ASA效果相等。
低分子量肝素的疗效有待验证。
频发性TIA或抗血小板治疗失败时,推荐抗凝治疗。
2.颅内动脉狭窄:
华法令用于颅内动脉狭窄疗效不优于aspirin,且不良反应高。
颅内动脉狭窄国人多见,故应优先使用Aspirin。
TIA的外科治疗
1.颈动脉剥脱术Carotidendarterectomy(CEA):
适于CEA的患者(适应证)为症状性(TIA或无残疾的中风)70%-99%狭窄。
CEA的并发症有:
颅神经损伤(舌下神经、迷走神经、面神经、副神经)、伤口血肿、高血压、低血压、高灌注综合征(hyperperfusionsyndrome)、脑出血、癫痫发作和再狭窄。
外科医师和队伍必须经验丰富,其所做的CEA并发症必须极低(3%)才能保证CEA优于内科治疗。
2.颅外/颅内短路术:
血动力学源的TIA如锁骨下透漏,以及moyamoya综合征、Takayasu动脉炎。
3.气囊血管成型术和支架置入术(Balloonangioplastyandstenting):
颈动脉成型术和支架放置(CarotidArteryAngioplastyandStentPlacement,CAS)的经验在增加,技术在改进,一些经验丰富和技术熟练的专科报告结果令人鼓舞。
目前的状态和80年代处的CEA情况相似,对CAS下任何结论现在还为时过早,临床上不能用作常规治疗手段,也不能替代CEA。
目前可用于某些特殊的情况:
如放射治疗诱发的颈动脉狭窄、高颈部和外科不能到达的狭窄、以及有症状的颈动脉狭窄,但患者存有禁忌征如最近的心肌梗塞、不稳定的心绞痛或不能控制的充血性心力衰竭等。
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