浅谈静脉血栓栓塞症.docx

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浅谈静脉血栓栓塞症

浅谈静脉血栓栓塞症

　　【关键词】静脉血栓栓塞症；发病机制；治疗；预防措施

　　【中图分类号】R563.5【文献标识码】A【文章编号】ISSN.2095-6681.2015.15.00.05

　　静脉血栓栓塞症（Venousthromboembolism，VTE）是指血液在静脉内不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞。

VTE主要包括深静脉血栓形成（Deepveinthrombosis，DVT）和肺栓塞（PulmonaryEmbolism，PE），现认为DVT与PE是同一疾病的两种不同临床表现。

DVT发生在深静脉，腿部静脉发生率最高，约为90%，也见于手臂、骨盆。

按所累及的静脉位置分为远端DVT和近端DVT。

远端DVT是指栓塞发生在胫前静脉、胫后静脉和腓静脉，发生部位低于膝盖。

近端DVT是指栓塞发生于?

N静脉、股深静脉、股浅静脉、股总静脉以及髂外静脉。

近端DVT是指发生于?

N静脉或以上的静脉血栓[1]。

　　1流行病学与易患因素

　　既往以为VTE是少发病、罕见病，但随着病理生理研究的深入和诊断水平的提高，这个认识得到了根本转变。

现在认为VTE的发病率在心血管系统疾病中占第3位，仅次于缺血性心脏病和脑卒中，是患者发病和死亡的重要原因之一[2-3]。

　　目前仅国外几个国家报道了大规模人VTE的发病率：

在美国，目前报道的VTE发生率为每年0.71‰～1.17‰，成年人每年VTE的发病率接近1%，其中2/3患者表现为DVT，l/3患者表现为伴有或不伴有DVT的PE[4]。

Cohen等[5]推测欧洲6个国家DVT和PE发病率分别为1.48‰和0.95‰。

国内尚无关于VTE发病率的确切资料，1995年以前国内少有关于PE报道，而2002年以来仅首都医科大学附属朝阳医院每年均超过200例患者诊断为PE，这一趋势归因于临床医师对PE认识的不断深入而非PE实际患病率的增加。

由于PE临床症状不典型，甚至部分PE患者无任何临床症状，PE的确切患病率难以评估，国内阜外医院连续900例尸检资料证实，肺段以上PE占心血管疾病的11%[6]。

　　目前已发现许多诱发VTE的危险因素[7]。

其中包括高龄、性别（男性多于女性）、种族和地域、重大外科手术史、骨科的髋/膝关节置换术、脊髓损伤、骨盆/下肢骨折、重大创伤史、恶性肿瘤、心功能不全及心肌梗死、肥胖和糖尿病、过度制动、妊娠和分娩及避孕药使用等妇科相关问题、既往有静脉血栓病史以及血液系统异常等。

将上述的危险因素根据风险值进行分级见表1，从中可以看出哪些因素对于静脉血栓形成的影响更大。

　　DVT住院的死亡率为7%～15%。

死亡原因为：

恶性肿瘤、PE、急性心肌梗死、心衰、缺血性卒中。

而这些原因本身亦在老年人多发，因而老年人死亡率高于年轻人[8]。

合并PE时死亡率更高，大约1/5的PE患者在栓塞1h内即突发死亡。

在西方国家，PE的病死率占全部疾病死亡原因的第3位，仅次于肿瘤和心肌梗死。

ICOPER的PTE多中心临床试验中，PE的3个月病死率为17.4%。

而MAPPET研究中，住院的急性PE患者的病死率可达31%[6]。

　　VTE的防治对医疗保健资源造成巨大负担，根据美国DVT数据（1997），每年在处理这些事件方面的花费达15亿美元[9]。

在美国，每年初次DVT花费约10804美元，而治疗初次PE发作要花费达16644美元[10]。

此外，来自英国的数据（1993）显示，治疗VTE时，直接和间接费用高达6.4亿英镑[11]。

住院费用约占总费用的一半，其中约20%的花费用于深静脉栓后综合征（PTS）的长期医护。

　　2发病机制

　　早在19世纪中期，魏克氏提出静脉血栓形成的三大要素是静脉壁损伤、血流淤滞和凝血功能异常引起的高凝状态，被称为“魏克氏三特征”，这理论一直沿用至今。

尽管如此，现在对于VTE的发病机制仍有许多悬而未决的问题。

近年来研究较多的是DVT的急性期和慢性期所发生的炎性反应对内皮细胞的损伤，激活血小板凝集以及影响局部血流动力学的作用。

这些病理生理改变对静脉血栓的病程进展、转归和预后均有着重要影响。

在血栓形成过程中，静脉内膜损伤可导致内膜下基质暴露，激活凝血酶、ADP等促凝物质释放的同时，还可通过血管外的组织因子促进微粒（Microparticles，MPs）释放，P-选择素糖蛋白配体1诱导P-选择素与其特异性受体PSGL-1结合[12-13]。

　　另一方面，MPs转运TF使其与P-选择素结合，定植于血小板和内皮细胞表面，激活血小板凝集，促进局部纤维沉积和血栓的形成和发展。

这提示P-选择素和TF的表达与血栓形成过程中的纤维蛋白原和纤维蛋白的转化以及激活血小板凝集有重要作用[13-14]。

此外，某些蛋白的表达在静脉血栓形成过程中有重要的调控作用，如抗GRP78自身抗体与GRP78结合后可通过促进钙离子从内质网释放后增强TF的凝血活性，阻断GRP78蛋白介导的信号通路，有助于减少这一类型VTE发生的风险[15]，但VTE发病的具体机制尚待进一步研究探讨[16]。

　　3临床表现

　　DVT的临床表现[17]主要是患肢的肿胀、周径增粗、疼痛或压痛，软组织张力增高；活动后加重，抬高患肢可减轻，静脉血栓部位常有压痛，有时可伴有浅静脉曲张和皮肤色素沉着甚至是溃疡形成等。

发病1～2周后，患肢可出现浅静脉显露或扩张。

血栓位于小腿肌肉静脉丛时，Homans征和Neuhof征呈阳性（患肢伸直，足突然背屈时，引起小腿深部肌肉疼痛，为Homans征阳性；压迫小腿后方，引起局部疼痛，为Neuhof征阳性）。

DVT慢性期可发生PTS。

主要症状是下肢肿胀、疼痛（严重程度随时间的延长而变化），体征包括下肢水肿、色素沉着、湿疹、静脉曲张，严重者出现足靴区的脂性硬皮病和溃疡。

PTS发生率为20%～50%。

　　4辅助检查

　　4.1DSA造影术　　静脉造影是确定DVT的“金标准”，可有效判断有无血栓、血栓部位、范围、形成时间和侧支循环情况，其诊断敏感性和特异性接近100%。

DSA造影准确性高，而且常被用来鉴定其他方法的诊断价值，但作为有创性检查，限制了其临床推广与应用[17]。

　　4.2超声多普勒检查

　　超声多普勒检查灵敏度、准确性均较高，是DVT诊断的首选方法。

　　4.3D-二聚体检测

　　D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物。

用定量ELISA法测定D-二聚体对急性VTE的诊断灵敏度高达92%～100%，但特异度低，仅为40%～43%。

严重感染、恶性肿瘤、创伤等均可使D-二聚体升高。

D-二聚体检测的临床价值在于排除VTE。

传统观点认为D-二聚体阴性者可基本排除VTE；但实际上D-二聚体阴性并不能完全排除VTE，尤其是在高龄患者的筛查中。

目前比较推崇的方法是结合验前可能性评估来排除VTE诊断。

对于验前可能性评估结果为VTE高度可能者，即使血浆D-二聚体水平<500?

g/L也不能排除VTE。

对于验前可能性评估结果为低、中度者如其D-二聚体水平?

500?

g/L则可基本排除VTE，不必行进一步检查[17]。

临床可能性评估和诊断流程DVT的临床可能性评估参考Wells临床评分见表1），DVT诊断流程见图1。

　　5VTE的治疗

　　勿庸置疑，抗凝是VTE的首选方案。

抗凝治疗的宗旨：

①抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通。

②减轻症状、降低PE发生率和死亡率。

2011年美国临床系统改进协会（InstituteforClinicalSystemsImprovement，ICSI）发布的VTE诊疗指南、2012年ACCP第9版指南及2012年中国DVT指南一致推荐，抗凝是静脉血栓栓塞症的基本治疗。

临床上常用的抗凝药有肝素类（包括普通肝素、低分子肝素）、维生素K拮抗剂（华法林）以及近年来不断问世的新型抗凝药物（磺达肝葵钠、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群）等。

　　5.1普通肝素

　　普通肝素在临床上已经应用20余年，治疗剂量个体差异较大，使用时必须监测凝血功能，一般采用静脉持续给药。

起始剂量为80～100U/kg静脉推注，之后以l0～20U/（kg?

h）静脉泵入，以后每4～6h根据活化部分凝血活酶时间（APTT）再作调整，使APTT的国际标准化比值（INR）保持在1.5～2.5。

普通肝素的优点是起效快，抗凝效果好，如果肝素过量，可应用鱼精蛋白拮抗。

缺点是肠外给药，用药频繁（至少2次/d）；具有肝素诱导的血小板减少性紫癜（HIT）风险，所以普通肝素用药时间超过5天需检查血小板计数；具有骨质疏松风险；生物利用度低；用药量大时需进行实验室检查监测；间接发挥作用（通过抗凝血酶）；不能抑制与血凝块结合的凝血因子[18]。

　　5.2低分子肝素

　　低分子肝素有以下优点：

抗凝效果好；循证证据充分；可使用鱼精蛋白拮抗；通常无需实验室检查监测。

缺点是肠外给药；在严重肾功能不全、或VTE治疗的患者中需调整剂量和/或监测；具有HIT风险（低于普通肝素），应定期监测血小板计数；具有骨质疏松潜在风险（远低于普通肝素）；间接发挥作用（通过抗凝血酶）；不能抑制与血凝块结合的凝血因子[18]。

　　5.3维生素K拮抗剂

　　该类药临床上常用的是华法林，优点是：

口服用药；可被维生素K或凝血因子逆转；是目前血栓预防的金标准。

缺点是：

起效时间慢，治疗窗口相对较窄，需要严格的实验室检测INR，而且INR结果受其他药物、食物交叉影响较多，对于依从性差的病例操作有一定的风险[18]。

　　近年来不断有新型抗凝药问世，包括直接凝血酶抑制剂（达比加群），Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。

这些新药均直接作用于凝血过程的单一靶点（IIa或Xa因子），通过几个大型随机对照研究，新型抗凝药的作用被充分肯定，由于其应用简便，不需要测定凝血功能，很少与食物或其他药物相互作用且效果不劣于华法林，得到了广泛认可[19-20]。

　　虽然新型口服抗凝药有众多优点，但因其与华法林相比只是非劣效性，且价格昂贵，除了达比加群酯，其他新型口服抗凝药目前缺乏有效拮抗剂，这些特点决定新型口服药物目前尚不能大范围普及。

　　5.5溶栓治疗

　　溶栓治疗[18]是指通过药理学手段使血凝块分解（溶解）。

溶栓药物包括组织纤溶酶原激活物、链激酶和尿激酶等。

溶栓方法分为导管溶栓（CDT）及系统溶栓。

导管溶栓可提高血栓溶解率，降低静脉血栓后遗症发生率，且治疗时间短，并发症少。

而系统溶栓的血栓溶解率较CDT低，且只对早期DVT有一定效果，但部分患者能保留深静脉瓣功能，减少血栓后综合症发生。

根据ACCP8抗栓和溶栓治疗指南，对于急性DVT的导管溶栓（CDT）推荐如下：

①对于出血风险小的大面积急性近端血栓（例如：

症状持续1年）患者推荐CDT治疗，可以减轻急性期症状和血栓后综合症的发生率（Grade2B）。

②成功的CDT治疗后，推荐使用与未行CDT的患者相同强度和疗程的抗凝治疗（Grade1C）。

③成功的CDT治疗后，对于部分患者可以进行球囊扩张或支架治疗来纠正潜在的静脉损伤（Grade2C）。

　　5.6手术取栓

　　手术取栓的适应证：

①一般情况良好，预期寿命长，对运动能力期望高的患者。

②严重肿胀，甚至出现股青肿和股白肿的患者，如果不积极取栓，可能威胁肢体者。

③对于导管溶栓效果不佳或者抗凝溶栓有禁忌者，手术取栓更加合理。

手术时机，最好<3天，不超过7天。

常用Fogarty导管经股静脉取出髂静脉血栓，用挤压驱栓或顺行取栓清除股?

N静脉血栓。

　　5.7下腔静脉滤器植入

　　对多数DVT患者，不推荐常规应用下腔静脉滤器（IVC），对于抗凝治疗有禁忌或有并发症或者充分抗凝治疗的情况下仍发生PE者，建议置入IVC。

以下情况可考虑置入IVC1：

①髂、股静脉或下腔静脉内有漂浮血栓。

②急性DVT，拟行导管溶栓或手术取栓等血栓清除术者。

③具有PE高危因素的患者行腹部、盆腔或下肢手术。

置入IVC可能出现的并发症：

①插入部位DVT、滤器下端血栓形成导致IVC阻塞。

②肺动脉栓塞再发。

③滤器移位、折断、穿透血管壁。

回收和长期使用时发生静脉炎后综合征[21]。

　　6VTE的长期治疗

　　近端静脉血栓如未经充分治疗，3个月的复发率为47%。

相反，如果充分的抗凝应答达到，则复发率<2%。

在随后的3个月内用抗凝药物治疗，复发率为2%～4%。

首次DVT后，约80%的复发事件是DVT。

首次PE事件后，约60%的复发事件为PE。

尽管进行了抗凝治疗，6个月时复发性VTE总体发生率为7%。

如果采用当前的治疗手段进行治疗，大多数复发事件可以避免。

然而，如果治疗停止，会有复发风险。

经过1个疗程的治疗，特发性VTE或存在持续危险因素（如恶性肿瘤，血栓形成前生化改变），血栓复发风险最高10%/病人年。

所以，最新的指南建议VTE患者需长期进行抗凝治疗以防止血栓蔓延和/或复发。

　　抗凝药物及强度：

（1）抗凝的药物及强度：

维生素K拮抗剂（如华法林）、直接Xa因子抑制剂（如利伐沙班）等对预防复发有效。

低标准强度治疗（INR1.5～1.9）效果有限，而且不能减少出血的发生率。

高标准强度治疗（INR3.1～4）并不能提供更好的抗血栓治疗效果，相反出血的风险增加。

如果使用VKA，治疗过程中应使INR维持在2～3，需定期监测凝血常规。

抗凝疗程建议：

①对于继发于一过性危险因素的初发DVT患者，使用VKA3个月。

②危险因素不明的初发DVT患者，使用VKA6～12个月或更长。

③伴有癌症并首次发生DVT，应用低分子肝素3～6个月后，使用VKA。

④对于反复发病的DVT患者和易栓症患者，建议长期抗凝，但需要定期进行风险效益评估[18]。

　　7VTE的预防措施

　　VTE的预防措施可以分为以下三种措施：

（1）物理预防。

（2）药物预防。

（3）其他支持预防法。

物理方法包括逐级加压弹力袜（GCS）、间歇充气加压装置（IPC）、足底静脉泵（VFPs）。

药物预防如应用静脉血管活性药物：

如黄酮类、七叶皂甙类等。

前者可以促进静脉血液回流，减轻患肢肿胀和疼痛，从而改善症状。

后者具有抗炎、减少渗出、增加静脉血管张力、改善血液循环、保护血管壁等作用。

　　建议慢性期患者服用静脉血管活性药物，并长期使用弹力袜；有条件者，可使用肢体循环促进装置辅助治疗[18]。

　　随着社会经济和人民生活水平的提高，老龄化速度加快，VTE的发病率将逐渐升高，而科技的进步、诊断水平的提高，使得VTE的检出率逐步提升，随着对VTE发病机制的不断研究，新型药物及技术的出现，必将极大的提高VTE的治愈率，从而缓解患者的痛苦，提高生活质量。

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　　本文编辑：

杨丽