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肯尼迪病6例的临床电生理及病理特点
肯尼迪病6例的临床、电生理及病理特点
[摘要]目的分析肯尼迪病的临床、电生理及病理特点。
方法回顾性分析2012年1月~2015年12月济南军区总医院诊治的6例肯尼迪病患者的临床表现、实验室检查、电生理及肌肉病理检查。
结果6例患者均为男性,发病年龄37~50岁,出现症状至确诊平均(7.2±0.1)年,主要以慢性进展的肢体近端及球部肌无力、肌萎缩、感觉障碍及内分泌系统受累为主要特征。
X染色体雄激素受体基因第一外显子CAG重复序列均>35次。
肌电图呈广泛慢性神经源性损害,并存在感觉神经动作电位波幅降低等感觉神经病变表现。
血清肌酸激酶均增高。
肌活检示肌纤维轻到重度萎缩,萎缩纤维小角化、群组化分布。
结论肌电图、肌肉活检对该病诊断有重要指导价值,基因检测为诊断该病金标准,目前缺乏有效治疗手段,雄激素剥夺等治疗方案仍在探索之中。
[关键词]肯尼迪病;脊髓延髓肌肉萎缩症;雄激素受体;电生理
[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheclinical,electrophysiologicalandmyopathologicalfeaturesofKennedy'sdisease(KD).MethodsTheclinical,electrophysiologicalandmyopathologicaldataofsixpatientswithKennedydiseaseintheGeneralHospitalofJinanMilitaryCommandfromJanuary2012toDecember2015wereretrospectivelyanalyzed.ResultsAll6patientsweremale.Theageofsymptomsonsetvariedfrom37to50yearsold.Theaveragetimefromonsettodefinitediagnosiswere(7.2±0.1)years.Thetypicalclinicalfeatureswereslowlyprogressiveproximallimbandbulbarweakness,decreasedtendonreflex,muscularatrophy,ubiquitousfasciculationswithpredominanceonfacialmuscles,posturaltremorandandrogeninsensitivesymptomssuchasgynecomastia.Exceeded35CAGtandem-repeatexpansionsintheexon1oftheandrogen-receptor(AR)geneonchromosomeXofallthecases.Electromyographyofallthe6casesshowedawiderangeofchronicneurogenicdamage,decreaseofsensorynerveactionpotentialamplitudeandretardationofsensorynerveconductionvelocity.Laboratoryexaminationrevealedanincreaseofserumcreatinekinase.Musclebiopsyshowedmildtosevereatrophyofmusclefibers,andatrophicfibersingroups,clumpsandsmallangleshapes.ConclusionElectromyography,nerveelectrophysiologicalexaminationandmusclebiopsyhaveimportantguidingvaluestoKD'sdiagnosis,asgeneticdetectionofARgeneisagoldstandard.Atpresent,thereisstillnoeffectivetherapeuticstrategy.Theclinicalvaluesofnoveltherapiessuchasandrogendeprivationneedmoreresearchwork.
[Keywords]Kennedy'sdisease;Bulbo-spinalatrophy,X-linked;Androgenreceptors;Electromyography
肯尼迪病(Kennedy'sdisease,KD),又称脊髓延髓肌肉萎缩症(spinalandbulbarmuscularatrophy,SBMA),是一种以进行性肌无力和萎缩为主要表现的X染色体连锁隐性遗传性神经系统变性疾病。
该病于1968年由Kennedy等[1]首先进行了系统的临床和病理研究,现已证实为Xq11-12雄激素受体(AR)基因第一外显子CAG片段重复扩增所致[2]。
KD一般成年早期起病,以慢性进展的肢体近端及球部肌无力、肌萎缩、感觉障碍为主要特征,同时合并有感觉障碍及内分泌系统紊乱[3]。
其发病率为0.09/10万,患病率为1.6/10万,男性人群患病率约为1/5万[4]。
为加深对KD的认识,现回顾性总结分析6例KD临床、电生理及病理特点,报道如下:
1资料与方法
选择2012年1月~2015年12月济南军区总医院6例基因检测确诊的KD患者资料。
回顾性分析6例患者性别、年龄、发病年龄、病程、首发症状、既往史、家族史、体格检查等资料及血生化、睾酮(T)、催乳素(PRL)、促卵泡生成素(FSH)水平等化验检查。
行AR基因检测。
应用Keypoint电生理诊断仪(丹麦)重点对6例患者一侧咀嚼肌、肱二头肌、第一骨间肌及对侧T10椎旁肌、股四头肌、胫前肌等6块肌肉行肌电图检测,对双侧正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经等8条神经行运动和感觉神经检查,同时检测正中神经的F波和胫神经的H反射。
在患者及家属知情同意下,行右侧肱二头肌肌肉活检,标本分别用于组织学、酶组织化学检查。
行肯尼迪病1234量表评分[5],对患者延髓、上肢、下肢、呼吸4个方面功能进行客观评价。
2结果
2.1临床特点
6例均为男性,发病年龄37~50岁,平均(40.5±0.1)岁,出现症状至确诊平均(7.2±0.1)年,起病隐匿,出现全身肌无力、肌萎缩、肌肉震颤、消瘦,进展缓慢。
均首先以双下肢无力起病,以近端受累为主,表现为上楼、跑步困难,下蹲站起费力;其中5例双侧对称性起病,1例非对称起病,右重于左侧;1例肌无力与肌萎缩同时出现。
6例均有双上肢无力,也以近端为主,表现为双手抬举费力、提重物困难,双上肢无力出现时间平均(4.3±0.2)年。
6例均出现不同程度球部症状,表现为声音嘶哑、构音障碍、吞咽困难,症状较轻,出现症状时间平均(4.7±0.1)年。
其他如痛性痉挛2例,肢体震颤1例,肌束震颤4例;感觉障碍(双下肢刺痛、酸痛)2例,内分泌系统改变(性欲减退、性功能下降)4例。
6例患者资料见表1。
体格检查见6例患者均出现面、舌、肢体肌肉萎缩及纤颤(图1);双下肢近端无力(3~5级)、肌萎缩,远端肌力不同程度减低,3例出现双下肢远端肌萎缩;双上肢近端、远端无力较轻(4~5级),3例双上肢近端肌萎缩,5例手大、小鱼际肌轻度萎缩。
所有患者腱反射消失或减退;病理征均为阴性,无感觉障碍及共济失调。
3例男性患者有乳房女性化表现(图2)。
见表2。
3例患者为散发,无KD家族史;另3例有明确家族史。
见图3。
2.2实验室检查
6例患者肌酸激酶(CK)均升高,4例PRL增高,2例FSH升高,1例睾酮升高,2例三酰甘油(TG)升高。
1例脑脊液常规、生化、寡克隆电泳分析均正常。
2.3基因检测
6例患者AR基因检测CAG序列重复数均>35次。
见图4。
2.4电生理检查
6例患者所检肌肉静息状态下均可见自发电位,运动单位电位时限增宽、波幅增高,大力收缩呈单纯相,提示广泛神经源性损害;运动神经传导速度(MCV)均正常,复合肌肉动作电位(CMAP)波幅正常或轻度减低。
共检测48条感觉神经,其中6条(患者1、4、5分别为3、2、1条)感觉神经传导速度(SCV)减慢,26条(患者1、2各2条,例5为4条,患者3、4、6各6条)感觉神经动作电位(SNAP)波幅降低,5条(患者1、2、4分别为1、2、2条)未引出波形;2例(患者4、5)H反射未引出或波幅减低;2例(患者1、5)F波频率减低或未引出。
2.5肌肉活检
HE染色可见肌纤维大小不等,失去正常形态,可见角状萎缩肌纤维和少量肥大肌纤维,部分肌纤维核内移,偶见坏死肌纤维伴少量炎细胞浸润,未见变性及再生肌纤维。
改良Gomori染色未见镶边空泡、破碎红纤维。
ORO、PAS、SDH染色未见特殊改变。
COX、NADH染色见两型纤维分辨不清,可见明显肌纤维群组化现象。
见图5。
2.6其他
6例患者行肯尼迪病1234量表评分,与入院时比较进展缓慢。
3讨论
KD具体致病机制目前尚未有统一定论,目前认为KD为X染色体q11-12AR基因第1外显子突变导致CAG重复序列异常扩增,引起谷氨酰胺链异常延长,最终导致该基因表达蛋白(AR蛋白)结构和功能异常而致病。
该蛋白在大脑、脊髓、肌肉内均有表达[3]。
KD均为男性患病,一般中年后起病,进展缓慢,女性携带者通常不患病。
临床主要表现为四肢近端或远端、延髓、面部肌肉对称性肌无力、肌萎缩,肌束震颤,常伴感觉异常,伴男性乳房发育、性功能障碍等不完全性雄激素不敏感症状。
PRL或睾酮可有升高,血清CK轻到重度升高[4-6]。
有些KD患者存在轻度认知功能障碍,表现为言语欠流利、概念形成异常及记忆力下降[7-8]。
肌电图提示慢性广泛神经源性损害,运动神经波幅减低;感觉神经受累,主要为感觉神经动作电位缺失或波幅降低。
运动和感觉神经受累主要以轴索损害为主[9-10]。
本文6例患者CK、PRL均高于正常值,睾酮水平正常;3例出现乳房发育,4例出现性欲及性功能下降等雄激素不敏感症状,符合KD特点。
患者3的女儿经基因检测证实为致病基因携带者,但无肌无力、萎缩等临床症状。
6例患者肌电图均见广泛运动神经源性损害,伴感觉神经损害,符合KD电生理表现。
1例患者认知功能检测示记忆力下降、认知功能障碍。
多数KD肌活检提示神经源性损害,主要表现为肌纤维小角化萎缩、群组化,可伴核固缩、淡染。
一般认为肌萎缩为运动神经损伤引起失神经支配肌肉废用性萎缩,而有研究发现突变AR基因表达的多聚谷氨酰胺残基聚集在肌纤维胞浆、核内形成包涵体直接导致肌萎缩[11]。
本文5例首先以肌无力为表现,随后出现肌萎缩,肌活检结果提示神经源性损害,符合KD病理特点;1例肌无力和萎缩同时出现,肌活检提示主要为神经源性损害,但NADH染色见两型纤维区分困难,肌原纤维网紊乱,肌纤维周边酶活性高,提示可能伴有肌源性损害。
基因诊断是KD诊断金标准,欧洲神经科学联合会(EFNS)指南将患者CAG序列重复数≥35定为诊断KD的依据,故AR基因CAG重复数≥35并伴有KD临床、电生理表现患者可确诊为KD[12]。
但Puls等[13]曾报道一例dynactin位点基因突变、无CAG异常扩增的KD病例,提示其他基因突变也可能致病。
患者发病年龄与CAG异常重复数呈负相关[14]。
本文所有患者CAG重复数均>35,确诊为KD,但发病年龄与CAG重复数未见明显负相关,原因可能为患者主观描述发病时间与实际发病时间不一致,也可能与样本量过小有关
KD目前仍无标准治疗方案。
动物及临床试验研究证实亮丙瑞林等雄激素剥夺治疗可抑制突变AR蛋白在KD的神经肌肉毒性作用[15]。
Yang等[16]发现ASC-J9可扰乱AR和其共同调节的相互作用,选择性降解致病AR蛋白并减少其在细胞内积聚,使KD模型小鼠运动功能显著改善,且血清雄激素水平基本正常,性功能及生育力显著改善。
热休克蛋白(Hsp)表达上调可抑制异常蛋白的毒性聚积,通过多种途径阻止细胞死亡。
替普瑞酮可促进多种组织Hsp表达,抑制致病AR蛋白核积聚,明显改善神经肌肉症状[17]。
此外,研究证实抑制Hsp90可通过激活泛素-蛋白酶体系统抑制神经变性,动物试验中强效Hsp90抑制剂17-烯丙基氨基格尔德霉素可促进致病AR蛋白酶体降解,改善神经肌肉病变[18]。
Zboray等[19]发现阻断雄激素受体N/C交互作用可有效延缓KD模型小鼠的发病时间,提示针对AR构象靶向治疗可作为治疗KD有效手段。
KD易误诊为ALS、SMA或周围神经病,特别是临床症状不典型患者更易被误诊。
本文所有患者均有外院误诊误治情况。
目前认为AR基因检测CAG序列重复数异常增多为诊断金标准,但某些其他位点突变也可能引起该病[13]。
寻找早期发现发病的方法对于防治肯尼迪病有重要意义,研究者发现KD患者舌肌力在主观症状出现之前已有减弱,认为舌压测量可靠、能早期反映KD患者延髓功能,可作为一种新的早期发现KD发病的临床指标[20]。
总之,完善病史采集、体格检查、实验室检查、电生理检查、致病基因检测及肌肉活组织检查是确诊该病、避免误诊误治的最佳方案。
积极做到早诊断、早预防、早治疗对改善KD患者预后及生活质量有很大帮助。
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