抗菌药物PKPD研究技术指导原则征求意见稿.docx
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抗菌药物PKPD研究技术指导原则征求意见稿
抗菌药物药代动力学/药效学研究技术
指导原则
(讨论稿)
二〇一五年七月
抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则
一、概述
(一)抗菌药物作用特点及临床试验要求
抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应,其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
入侵机体的病原菌种类复杂,致病力不同并存在不同的耐药机制,是致病关键因素;机体自身免疫功能可防御病原菌入侵,其免疫功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
制定有效抗菌治疗方案需保证抗菌药物在机体的感染灶中达到杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间,以清除感染灶内的病原菌,达到感染治愈的目的,并遏制细菌耐药性的产生,同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。
因此,在抗菌药物临床试验中,评价临床疗效的同时必须评价杀灭或清除病原菌的微生物学疗效。
本指导原则所涉及的抗菌药物指具有杀菌或抑菌活性,主要供全身应用的抗菌药物。
(二)抗菌药物PK/PD研究意义及分类
药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK,以下简称药代动力学)研究可定量描述抗菌药物在机体血液循环、感染部位体液或组织中的浓度以及和时间的相关性,药效学(pharmacodynamics,PD)研究可反映抗菌药物抑菌或杀灭病原菌活性的高低。
PK/PD研究可将药物浓度与时间、抗菌作用结合起来,阐明抗菌药物在特定剂量/浓度和特定给药方案下抑菌或杀菌效果的时间过程。
因此有效的抗菌治疗方案需基于PK和PD两者相结合的原则制定,缺一不可。
抗菌药物PK/PD研究应贯穿于抗菌药物临床评价各个阶段,以支持抗菌新药有效性和安全性的确切评价。
根据PK/PD原理可将抗菌药物分为浓度依赖性(concentration-dependent)药物和时间依赖性(time-dependent)药物两大类。
浓度依赖性抗菌药物杀菌效果与其药物浓度相关,浓度越高,则杀菌效果愈强。
主要PK/PD指数为游离(f)药物的血药峰浓度(fCmax)与最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)的比值(fCmax/MIC)以及游离药物的药时曲线下面积(fAUC0-24)与MIC的比值(fAUC0-24/MIC)。
此类药物往往有较长的抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE),代表药物如氨基糖苷类和喹诺酮类。
时间依赖性抗菌药物的药物浓度在对病原菌的MIC的4~5倍内,杀菌效果与浓度相关,但超过该浓度范围后,杀菌速率达饱和状态,其杀菌效果与药物浓度超过病原菌MIC时间的长短有关。
此类抗菌药中某些抗菌药无或有短的抗菌素后效应(PAE),主要PK/PD指数为游离的药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比(%fT>MIC),代表药物如β-内酰胺类等,但某些抗菌药物具有较长的PAE,则主要PK/PD指数为fAUC0-24/MIC,代表药物如糖肽类等。
(三)给药方案中剂量选择的基本原则
在剂量选择中,基本原则是应首先考虑在该给药方案下保证患者安全性和耐受性,然后根据PK/PD原理选择取得最佳的临床和微生物疗效的剂量,且能有效降低细菌耐药性。
一般而言,对于浓度依赖性抗菌药可减少每日给药次数或单次给药,使Cmax/MIC和AUC0-24/MIC值达较高水平;对于时间依赖性无PAE的抗菌药则日剂量分多次给药或延长输注时间(静脉制剂),使T>MIC的时间延长;对于时间依赖性长PAE的抗菌药,一般在日剂量相同下,减少给药次数。
(四)抗菌药物PK/PD研究的特点
基于抗菌药物作用特点,通过抗菌药物对临床分离菌的敏感性等体外药效学实验可以反映抗菌药物体内对病原菌的抑菌或杀菌活性的高低。
动物感染模型如小鼠大腿感染模型或肺部感染模型,可以同时反映给药后药物到达感染部位的能力以及药物内在的抗菌活性,对于评价人体感染的治疗效果具有很高的参考价值。
由于动物和人体感染的致病菌为同一类型,作用机制也一致,因此抗菌药物体外药效学结合动物感染等研究可清晰阐明药物进入机体后在感染病灶内达到抑菌或杀菌效果的动态过程,较准确地用于预测抗菌药物在人体内的杀菌和抑菌效果,有助于制定有效的抗菌治疗方案,即非临床的PK/PD研究对临床PK/PD研究及给药方案的制定具重要参考价值。
现有动物感染模型如大腿感染、败血症、肺炎、心内膜炎、尿路感染和创伤感染模型等已用于治疗细菌性肺炎、泌尿道感染、皮肤及皮肤结构感染、复杂性腹腔感染、严重细菌感染等的抗菌药物研发中。
因此抗菌药物的PK/PD研究包括了非临床和临床研究两部分。
(五)抗菌药物PK/PD研究策略
在PK/PD基本原理指导下,以抗菌药物体外PK/PD模型、动物感染模型和临床药代动力学研究包括经典PK和群体药代动力学(populationpharmacokinetics,PPK)研究为基础,以蒙特卡洛(MonteCarlosimulation,MCS)方法等基于模型模拟的药物研发(model-baseddrugdevelopment,MBDD)为手段,为抗菌药物各期临床试验给药方案的制定包括给药剂量和给药间期等提供支持性数据;探索抗菌药物的群体量-效关系以及调整特殊患者群体和特定患者个体给药方案;为抗菌药物对各目标病原菌的药敏折点(susceptibilitybreakpoint)的制定提供PK/PD界值(pharmacokinetics/pharmacodynamicscutoff,PK/PDcutoff)。
抗菌药物非临床PK/PD研究包括:
①体外药效学研究:
通过该药对各类病原菌的抗菌谱和抗菌活性研究,筛选抗菌药物的目标适应证;②体外PK/PD及动物PK/PD研究:
通过构建体外抗菌药物PK/PD模型和动物感染模型如小鼠大腿感染模型、肺部感染模型等,了解该抗菌药物对目标适应证主要病原菌杀菌活力属浓度依赖性或时间依赖性,获得杀灭目标病原菌PK/PD指数及预测体内疗效的体外或动物的PK/PD靶值(PK/PDtarget)。
抗菌药物临床PK/PD研究:
①I期临床研究:
根据I期临床研究获得的健康受试者PK参数,结合临床前体外药效学资料,进行PK/PD分析,并采用MCS法筛选不同给药方案和预测疗效,为探索性临床研究给药方案的确定提供依据;②探索性临床研究:
在目标适应证患者中开展PPK研究,收集患者和健康受试者数据并进行模型计算得到患者PK参数后,结合其临床和微生物疗效进行PK/PD分析,采用蒙特卡洛模拟法筛选给药方案,优选出确证性临床研究的给药方案;③确证性临床研究:
继续在目标适应证患者中开展PPK,收集I期~III期数据进行模型分析,然后根据大样本量的PK/PD数据进行蒙特卡洛模拟,制定不同生理和病理情况下各患者群体预期可达最佳临床和微生物疗效的给药方案,为该药申请注册上市提供支持性数据,同时对该药的药敏折点制定提供PK/PD界值的参考性意见;④注册上市后,在广泛患者人群中继续开展该药一系列PPK和PK/PD相关研究,最终制定在广泛人群中各患者群体安全有效的给药方案,对特殊患者群体和特定患者个体给药方案调整提出建议;确定该药PK/PD界值,为药敏折点制定提供支持性数据。
抗菌药物的PK/PD研究不是一次研究就可以完成的,而是随着药物开发阶段的不同而逐渐完善,每一次研究获得的结果均有不同的意义和目的。
(六)本指导原则的目的及应用范围
制定本指导原则的目的是通过抗菌药物临床评价中PK/PD技术的应用,优化抗菌治疗给药方案,使抗菌药在人体内达到最大杀菌活性和最佳临床疗效和安全性。
PK/PD技术用于支持新药临床注册。
制定符合国际规范的抗菌药物PK/PD和MCS方法,及其在各期临床研究中应用的技术指导原则,供申办者和研究者参考。
提高临床试验效率,降低风险,增加临床试验的成功率,促进有价值药物尽快上市。
本指导原则适用于指导全身用药的创新抗菌药物临床试验中给药方案的确定、上市后优化及药敏折点制定等。
创新抗真菌药物等临床试验也可参照。
二、非临床PK/PD研究
非临床PK/PD研究目的是阐明抗菌药物的体外药效学特性,该药PK/PD特性(浓度依赖性或时间依赖性)、与抗菌效果最相关的PK/PD指数和达到药效终点(如抑菌或杀菌效果)时需满足的PK/PD靶值(也可称之为药效学靶值)。
不同抗菌药物对同一种病原菌所需的PK/PD靶值不同,同一种抗菌药物对不同病原菌所需的PK/PD靶值亦不相同。
由于动物感染模型确定的PK/PD靶值与感染患者的PK/PD靶值具有一致性,因此动物感染模型等非临床PK/PD研究可指导临床试验各期给药方案的选择和药物敏感性折点的制定。
非临床PK/PD研究包括体外研究和感染动物的体内研究两部分。
(一)体外研究
1.体外药效学研究
申报新药注册有关的微生物学研究详见《抗菌药物临床试验技术指导原则》等,此部分仅涉及PK/PD研究中的PD主要研究参数、技术方法和要求及结果描述。
1.1最低抑菌浓度
应根据抗菌药物自身的特点及未来可能拟定的临床适应证进行受试菌株的选择,适当加大未来适应证中可能涵盖的病原菌研究。
考虑到病原菌存在的区域差异以及随时间的耐药性变迁等特性,入选的受试菌应满足以下要求:
1)代表性:
选择的受试菌应尽可能来自未来可能的适应证菌株,并尽量体现其野生株的特点。
2)区域性:
至少有3个区域的菌株进行汇总分析。
3)近期流行:
受试菌一般应选择近2~3年的临床分离菌株,以反映流行细菌的敏感性和耐药性特点。
一些收集困难的菌种可考虑5年内的临床分离株。
应根据国际公认方法进行抗菌药对各种受试细菌的MIC测定。
测定结果描述需包括MIC范围、MIC50和MIC90众数等。
1.2最低杀菌浓度
根据抗菌药物对目标病原菌的MIC测定结果,选择具有药效学特点的细菌进行最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)测定。
每种细菌应包含敏感及耐药菌株。
MBC测定根据国际公认方法,测定结果描述需包括MBC范围、MBC50、MBC90、MIC50/MBC50和MIC90/MBC90等重要指标。
1.3抗生素后效应的测定
根据抗菌药物MIC和MBC结果,选择符合抗生素后效应(PAE)测定要求的受试菌株,应覆盖拟定适应证的主要菌种。
每种细菌应包含敏感株、有特殊耐药特征菌株以及同种细菌的质控菌株。
结果描述中需包括细菌生长和杀菌或抑菌曲线图以及PAE值。
1.4时间杀菌曲线
时间杀菌曲线(time-killcurve)通常指静态杀菌曲线,是指固定一系列抗菌药物的浓度,观察药物对受试菌的杀菌活性以及杀菌速率随浓度的变化。
受试菌一般应覆盖目标适应证的主要病原菌种,每种细菌至少包含敏感株及同种细菌的质控菌株。
杀菌速率可通过初始时间段菌落计数对数变化值与时间差的比值得到。
结果描述需包括细菌菌落计数—时间图(即杀菌曲线图)、细菌杀菌速率—药物浓度曲线图和菌落计数—药物浓度对数量效曲线等。
根据图示和反映量效关系的药效学模型(如S型Emax模型)等,分析该抗菌药的PK/PD特性属浓度依赖性抑或时间依赖性。
药效学参数包括Emax、EC50、γ(为Hill系数,反映曲线陡度)和模型拟合相关系数(R2)等。
2.体外PK/PD模型
抗菌药物体外PK/PD模型(invitroPK/PDmodel)是一种借助体外装置模拟抗菌药物在机体内药物浓度随时间变化(药代动力学过程)中抑制或杀灭病原菌(药效学)动态过程,描述抗菌药作用(给药过程中)下,细菌生长、死亡与时间的定量关系,也可称为体外动态杀菌模型,此可用于抗菌药物体外PK/PD指数及靶值的制定及给药方案(给药剂量、给药间隔)的筛选,尤其适用于基于细菌耐药机制的抗菌药物给药方案的拟定。
抗菌药体外PK/PD模型主要包括稀释模型和扩散模型,常用的扩散模型为中空纤维感染模型(hollowfiberinfectionmodel,HFIM)。
应根据抗菌药对目标病原菌体外药效学研究结果,选择临床研究拟订适应证的主要目标病原菌开展体外PK/PD研究。
处于非临床研究阶段的药物可采用动物PK数据进行体外药时曲线模拟,但此仅供参考。
一般采用健康受试者或患者PK数据在体外模型中模拟药时曲线。
应根据体外PK/PD模型中模拟抗菌药物不同给药方案下PK参数如Cmax、AUC和t1/2等,结合该药对受试菌的MIC值,建立3个PK/PD指数fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%T>MIC与其药效学参数(细菌菌落计数变化值,ΔLogCFU)的药效学模型(如S型Emax模型)。
拟合度最高者(R2越接近1越好)可代表该抗菌药的体外PK/PD指数。
计算当细菌菌落计数对数降低不同单位时(ΔLogCFU取值-1、-2、-3)fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC的对应值。
一般而言,菌落计数降低3个单位时(ΔLogCFU24h取值-3)的PK/PD参数值即为预期体内达到最大杀菌效果体外PK/PD靶值。
结果描述中需包括不同抗菌药物给药方案下细菌菌落计数—时间图(即杀菌曲线图)、细菌菌落计数降低值—PK/PD指数(fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC)图(即相关性分析图)。
体外PK/PD靶值平均值、标准偏差和95%可信区间。
(二)体内研究
动物感染模型(invivoPK/PDmodel)可较好模拟感染患者的病理生理学特点,可用于研究各种抗菌药物的不同给药方案进入感染动物体内PK特点、抑菌或杀菌效果(细菌菌落计数降低或动物存活率/死亡率)及治疗时间(疗程)的长短,据此获得的PK/PD指数及靶值与临床试验结果有较好的一致性,对临床和微生物学疗效的预测性优于体外PK/PD模型。
动物PK/PD模型一般采用的感染动物为小鼠、大鼠等,常用免疫缺陷鼠大腿感染模型、免疫缺陷鼠肺炎模型,其药效判断指标明确(组织中细菌菌落计数)、重复性好和简单方便。
有条件单位可同时采用微透析技术,动态测定小鼠/大鼠腿部感染组织中药物浓度,评价血液及靶组织中的PK/PD特性。
也可根据抗菌药自身特点及预期临床适应证,选择相应血流感染模型或尿路感染模型等其他模型。
抗菌药物应同时在免疫缺陷感染小鼠和免疫正常感染小鼠体内评价其体内活性。
一般通过腹腔注射环磷酰胺的方法诱导嗜中性粒细胞减少以消除免疫状态对结果的干扰。
抗菌药物给药剂量的选择、PK参数的准确测定和药效学指标的设定等,对构建感染动物PK/PD模型成功与否至关重要。
此部分仅以涉及感染动物PK/PD研究中技术方法和要求及结果进行描述。
1.感染动物PK研究
动物PK研究内容、要求及结果分析等详见CFDA颁布的《非临床药代动力学研究技术指导原则》。
抗菌药物在感染动物的PK参数对于解释药效学参数非常重要。
测定抗菌药在动物体内不同时间点血浆(血清)浓度,计算抗菌药不同剂量、不同给药频率(单次或多次)给药后感染动物的PK参数。
如果动物感染前使用过免疫抑制剂环磷酰胺,应研究环磷酰胺对感染动物PK影响,必要时研究感染动物与正常动物PK的差异。
对于某些感染组织或部位如中枢神经系统、肺和皮肤中药物浓度明显不同于血浆/血清中的浓度,应提供该感染组织或部位中药物浓度数据和相应的PK参数,如Cmax、AUC、t1/2和组织体液穿透率等。
2.感染动物PD研究
以小鼠腿部感染模型为例,在免疫缺陷和正常小鼠双侧大腿注射对数生长期的细菌,设立治疗组与阳性对照组(未给予药物治疗者),以抗菌药物不同剂量、不同给药频率感染治疗组小鼠后,测定给药后不同时间感染动物局部组织或血液中细菌菌落计数,感染动物存活率/死亡率及存活天数等药效学指标。
在同一种属受试细菌中,应选用不同MIC值的受试细菌感染动物。
每次感染动物细菌接种量需基本一致。
建议进行动物体内抗菌后效应(PAE)研究,观察动物体内抗菌药物全部消除后(即测不到动物体内药物浓度的时间)细菌恢复对数生长的延迟时间,此有助于评价动物PK/PD特性。
一般动物体内的PAE比体外PAE长,此可能与体内有亚MIC、血清因子等使细菌生长较缓慢所致。
结果描述需包括感染动物体内细菌生长曲线、杀菌或抑菌曲线以及体内PAE值。
3.感染动物PK/PD研究
定量描述抗菌药物不同给药方案下感染动物血及组织中药物浓度随时间变化以及与动物体内细菌菌落(CFU)计数变化、动物存活率或死亡率之间的关系,建立PK/PD指数(fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和%fT>MIC)与其感染动物组织/体液中细菌菌落数对数差值(ΔLogCFU)的药效学模型(如S型Emax模型),拟合度最好的指数为抗菌药的PK/PD指数,受试细菌菌落计数对数降低3个单位时(ΔLogCFU取值-3)的PK/PD指数值为动物PK/PD靶值。
建立PK/PD指数与动物生存率/死亡率的药效学模型,进一步确定反映治疗效果的最佳的PK/PD指数及靶值。
动物种属间血浆蛋白结合率(f)有所不同,建议采用感染动物模型中所用动物的f值。
感染动物模型也可用于筛选抗菌药物不同给药方案(剂量、间隔、治疗天数)下取得的微生物学疗效(感染血液/组织中细菌菌落数降低)和治疗效果(动物存活率),优选出达到最大杀菌效果和临床疗效的给药方案,为I期临床试验方案给药剂量范围以及探索性和确证性临床试验有效剂量的选择和确定提供参考。
结果描述参见体外PK/PD模型部分。
三、临床PK/PD研究
抗菌药物获准进入临床研究后,在制定各期的临床试验方案时,应提供PK/PD研究对临床试验给药方案制定的支持性资料及数据。
需在临床各期中开展PK/PD研究,支持抗菌药物的有效性和安全性确切评价。
(一)PK研究
1.健康人群PK研究
抗菌药物在健康受试者中的药代动力学研究是PK/PD研究中必不可少的部分。
抗菌药物的药代动力学研究内容、要求及结果分析等详见《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》。
2.目标适应证患者人群PK研究
目标适应证患者中开展PK研究可了解抗菌药物在目标适应证感染患者中药代动力学过程,对有效给药方案的制定尤为重要。
研究方法包括经典药代动力学研究和群体药代动力学(PPK)研究等。
2.1经典药代动力学研究
抗菌药物在目标适应症受试者中的PK研究设计基本同健康受试者的PK试验,入选的目标适应证患者需病情稳定、无并发症和少有合并用药,一般为6~12例。
以临床推荐的给药方案用药,一类抗菌药物宜采用探索性或确证性临床试验中的给药方案。
可单剂量给药或多剂量给药达到稳态后在一个给药间期内多点采集患者的血样,用于经典PK参数的计算。
如果该抗菌药属非线性PK特征或前期的健康受试者PK结果显示多剂量给药后呈积蓄,有必要在感染患者中开展多种剂量给药后在不同给药间隔内采集血样,进行PK计算和统计分析。
结果描述需包括PK参数同健康人群的PK研究。
统计分析时需包括与健康人体PK参数比较。
如果样本量足够时,需按性别、体重及年龄等分组后比较PK参数的差异性。
2.2群体药代动力学研究
有必要在抗菌药物临床研究中开展群体药代动力学(PPK)研究,通过采集感染患者在抗菌药物治程中稀疏血药浓度时间点,收集患者生理(年龄、性别、体重等)、病理(肝肾功能损害和其他疾病状态等)和合并用药等影响患者体内PK的各种数据(固定效应因素),建立PPK模型,定量描述抗菌药在患者体内PK过程及主要影响因素,以及患者群体间存在的PK差异,据此制定各感染患者群体给药方案。
尤其在一类抗菌新药探索性和确证性临床研究中同期开展PPK研究,对各期给药方案的制定尤为重要。
抗菌药物群体药代动力学研究内容、要求及结果分析等详见《群体药代动力学研究技术指导原则》。
2.3生理药代动力学研究
生理药代动力学模型(physiologicallybasedpharmacokinetics,PBPK)可动态反映生理参数变化对抗菌药物在机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。
鼓励有条件的申办者和研究单位在目标适应证患者的PK研究过程中,在人体血药浓度时间数据基础上纳入一些临床前如体外或动物PK数据以及人体生理参数构建PBPK模型,了解抗菌药物在机体内药物浓度随时间变化的过程的同时也可了解各组织或器官内药物浓度-时间关系,较全面阐明抗菌药物在感染患者中整体的PK过程,尤其是患者感染组织和器官药物浓度的预测结果对抗菌药物给药方案制定,在感染部位达到有效抑菌或杀菌组织浓度具有指导意义。
3.特殊人群PK研究
抗菌药物在特殊人群如肝、肾功能减退者的药代动力学研究内容、要求及结果分析详见《肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则》和《肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则》。
需特别强调,抗菌药物在肝功能或肾功能损害患者的药代动力学研究不同于其他药物,伴有研究药物治疗适应证的肝、肾功能受损的感染患者不宜纳入研究,仅选择伴有肝功能或肾功能损害的志愿者开展此类研究。
对于一类抗菌新药,建议在健康受试者药代动力学研究完成后,根据其PK特点,尽早开展此类研究,对确证性临床研究中入排标准和给药方案的制定予以指导。
尽管在抗菌药物的探索性和确证性临床研究中开展了PPK研究,但受限于入排标准,因此不可能纳入重度肝肾功能减退患者,因此尚需单独开展此类特殊群体的PK研究。
鼓励申办者和研究单位开展特殊人群PBPK相关研究,以便全面了解特殊人群生理和病理状态对抗菌新药(尤其是一类抗菌药物)在靶组织器官PK参数的影响。
4.其他
要全面了解抗菌药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等临床药理学过程需要进行以下相关研究:
4.1组织分布及穿透性研究
抗菌药物入血后,与血浆蛋白呈可逆性结合,游离抗菌药物才能到达感染部位发挥抑菌或杀菌作用。
因此必须测定该药的蛋白结合率(f)。
采用游离抗菌药物浓度进行PK/PD相关分析。
目前常用血浆蛋白结合率研究方法有平衡透析法、超滤法和分配平衡法等。
人体的组织体液穿透性研究较为困难,可采用支气管肺泡灌洗方法研究抗菌药物在支气管及肺组织体液中的穿透性;可同时收集受试者血及脑脊液的样本并测定其浓度,评价抗菌药物在血脑屏障的穿透性。
4.2代谢产物活性研究
抗菌药物在体内通过肝脏代谢后,代谢物可保持原有抗菌活性,或抗菌活性减弱或消失。
如果在健康受试者PK研究中,发现代谢产物暴露量(AUC)占母药暴露量(AUC)20%以上时,需对该代谢产物进行体外药效学研究,包括该代谢产物对目标适应证主要病原菌MIC50、MIC90和MIC范围等,从而了解代谢物的抗菌谱和抗菌活性。
此项研究需在该抗菌药确证性临床试验开始前完成。
尤其当代谢产物PK参数个体间差异较大,半衰期较长时需关注其是否有抗菌活性。
4.3基因多态性研究
在体外试验或动物试验中发现抗菌药物代谢酶活性具有多态性时,建议在健康受试者的PK研究中验证,可以针对具有遗传缺陷的药物代谢酶的基因型选择健康受试者个体进行PK研究。
同样,建议开展患者中的PK研究,以评价药物的血药浓度与临床疗效和不良反应之间的关系。
确定目标适应证患者的治疗窗的大小。
4.4药物相互作用研究
抗菌药物相互作用研究内容、要求及结果分析等详见《药物体内代谢和药物相互作用研究指导原则》。
(二)PD研究
抗菌药物临床药效学研究包括:
探索性和确证性临床试验中,抗菌药物在目标适应证患者的临床疗效和微生物疗效;临床试验结束后,临床分离菌按照公认的标准方法完成试验药、对照药和其他相关抗菌药的MIC测定结果,此反映了该试验药对临床目标病原菌等临床致病菌的抗菌活性,与临床和微生物疗效直接相关。
结果分析应包括MIC50、MIC90、MIC范围及MIC分布等。
抗菌药物临床和微生物疗效的指
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