正确认识纯化水系统的死角.docx

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正确认识纯化水系统的死角

正确认识系统的“死角”

死角检查是系统进行安装确认（IQ）时的一项重要内容。

在制药流体工艺系统（如制药用水系统、制药工艺配液系统、CIP/SIP系统）中，任何死角的存在均可能导致整个系统的污染。

死角过大所带来的风险主要如下：

▪为微生物繁殖提供了“温床”并导致“生物膜”的形成，引起微生物指标、TOC指标或内毒素指标超标，导致水质指标不符合药典要求；

▪系统消毒或灭菌不彻底导致的二次微生物污染；

▪系统清洗不彻底导致的二次颗粒物污染或产品交叉污染。

因此，中国2010版GMP要求“管道的设计和安装应避免死角、盲管”。

《美国机械工程师协会生物加工设备标准》2014版对于死角有准确的定义，《ASMEBPE》（2014）规定：

“死角”是指当管路或容器使用时，能导致产品污染的区域（deadleg:

anareaofentrapmentinavesselorpipingrunthatcouldleadtocontaminationoftheproduct.）。

1976年，美国FDA在CFR212法规上第一次采用量化方法进行死角的质量管理，工程上俗称“6D”规则，其含义为“当L/d<6时，证明此处无死角”，其中L指“流动侧主管网中心到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，d为支路的直径。

随后的研究表明，“3D”规则更符合洁净流体工艺系统的微生物控制要求，其中L的含义变更为“流动侧主管网管壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”（图1）。

图1死角的发展

更加准确的死角量化定义来自于《ASMEBPE》规范（图2），该定义明确规定：

L是指“流动侧主管网内壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，D是指“非流动侧支路管道的内径”。

图2死角的准确量化定义

死角的消毒验证：

小于3D死角的支路（图中为L/D等于0，0，1.5）处很快能达到预定的消毒温度，支路垂直向下或向上的大于3D死角（图中为L/D等于4.0，5.6，9.4）在流速为0.4m/s和1.2m/s时，支路处始终无法达到预定的消毒温度，提高流速到2.0m/s，除垂直向下的4D支路能达到消毒温度外（图3），其他支路处始终无法达到预定的消毒温度（图4）。

上述实验说明，死角是影响支路清洗的关键因素，而流速是影响支路清洗的次关键因素。

图3支路垂直向下时，死角的消毒验证

图4支路垂直向上时，死角的消毒验证

死角的清洗验证：

图5a为采用“ASMEBPE定义”模拟的死角模型，该死角处L/D等于6，死角处预先放置105个可检测颗粒，清洗合格的标准为最终残留颗粒数<102个。

从图中可以看出，当清洗流速为0.5m/s时，死角处的残留颗粒数在清洗初期会有明显下降，但当清洗时间超过10分钟后，残留颗粒数将维持在>104个的较高水平，且颗粒数不再降低；增加清洗流速至1.0m/s，在20分钟的清洗时间内，死角处的残留颗粒数可从105个降低至接近103个；当清洗流速增加2.0m/s和2.5m/s时，其清洗验证的数据曲线基本一致，即在很短的清洗时间内（约1~2分钟），死角处的残留颗粒数可从105个降低至接近102个，但无法达到可接受的清洗标准。

图5b的死角L/D等于2.8，采用同样的工况和可接受清洗标准。

从图中可以看出，当清洗流速为0.5m/s时，死角处的残留颗粒数在清洗初期会有明显下降，但当清洗时间超过1分钟后，残留颗粒数下降幅度不大，当清洗时间超过10分钟后，残留颗粒数将维持在接近102个且未达到可接受清洗标准的水平；增加清洗流速至1.0m/s，在很短的清洗时间内，死角处的残留颗粒数会有显著下降；当清洗流速增加2.0m/s时，在极短的清洗时间内（约10~20秒），死角处的残留颗粒数可从105个降低至可接受的清洗标准之下，之后的时间内也维持在此低水平。

上述模型进一步表明，死角是影响支路清洗的关键因素，而流速是影响支路清洗的次关键因素。

图5死角的清洗验证

事实上，从上述的消毒验证和清洗验证的角度能有效说明3D死角规则在制药用水系统设计及加工过程中的合理性。

大多数GMP法规并未对死角标准做一个最大值的硬性规定（除了WHOGMP），部分GMP也仅仅是在其检查指南中给予了控制3D死角的建议，死角的“3D规则”还是得到了制药行业的普遍认同和推广。

中国GMP、欧盟GMP、WHOGMP和美国FDAcGMP的大多数企业均以“3D”规则（L<3D）作为安装确认的死角检查标准。

因生物发酵等制药工艺的交叉污染风险更大，ASMEBPE标准要求生物制药企业以更加严格的“2D规则”（L<2D）作为死角的安装确认检查标准。

在制药用水系统的设计中，控制死角的设计理念有很多种。

例如，制药用水用点阀门的安装包含两种方法，第一种方式为U型弯与两通路阀门连接；第二种方式为安装T型零死角阀门，上述方法均可满足3D死角要求（图6）。

虽然第一种安装方式比零死角阀门的安装方式节省项目投资，但其微生物污染的风险也会相应增加，因此，ISPE推荐，如果用一个有着较大口径的两通路隔膜阀替代T型零死角阀门，则需要考虑用增加最低速度的方式来弥补其微生物污染的风险。

（a）U型弯设计           （b）零死角阀设计

图6用水点阀门的死角控制

自动氩弧焊接是最安全的不锈钢组件连接方式，采用U型弯与两通路隔膜阀自动焊接并不会影响隔膜阀膜片的更换和维修，该阀门为供应商依据工程公司或客户的实际需求特殊开发的“一端焊接、一端卡接”隔膜阀（图7）。

通过对制药行业隔膜阀标准尺寸的比对发现，采用DN25规格的两通路隔膜阀与U型弯自动氩弧焊接组合时，可有效满足用水点的3D死角要求；采用DN25阀门与U型弯卡箍连接会造成用点死角超过3D；理论上讲，采用DN20或DN15阀门与U型弯手工焊接也能达到3D标准，但其手工焊接的焊口质量非常不稳定，内窥镜影像质量往往不是很理想，从工程实践角度并不可取。

图7一端焊接、一端卡接的隔膜阀

在制药工艺配液系统中，为了使工艺系统具有更好的死角控制、更好的可清洁性、更高的产品可靠性、更紧凑的空间布局和更简单的验证，工程上常使用多通道阀组。

多通路阀是指由一整块不锈钢材料锻造加工而成的阀门，它属于“多个两通路阀门组合设计”的进一步结构优化（图8），多通路阀也称为“Block阀”。

整块钢的生产工艺使得多通道阀内部没有焊缝，可实现紧凑型设计并可大大减少残液，采用独特的定制设计能够集成各种功能，例如混合、分配、开关、给料或排放。

图8多通道阀的加工过程

多通路阀最少可加工成3个通路，最多可加工成40个通路，并可加装20个执行机构的阀门，图9是一个四通道Block阀的设计示意图。

   图9四通路阀设计示例

根据不同的应用，有不同种类的多通道阀。

图10所示为一种复杂设计的注射用水用水点阀门，该阀门整合了如下功能：

WFI用水点、取样、冷凝水排放、进罐、排液以及供应超纯蒸汽进行灭菌。

图10a所示为一种传统型的设计，其中包括四个T形阀并有至少六条焊缝，而采用Block型设计（图10b）可避免三条内部焊缝，此外，其所具有的阀管位置可以配置成不再需要如三通、管接头和弯头等管路部件的形式，这使得Block型设计更为紧凑，死角最小，而且，管道的偏心设计能够确保该多通道阀更加容易排空。

（a）传统设计          （b）Block设计

图10多通道阀的设计优势

另一个控制死角的典型设计为各种常用的传感器，按设计结构划分，制药用水系统常用的传感器分为两大类，第一大类为“插入式”传感器，第二大类为“流通式”传感器。

“流通式”传感器的接触产品部分为没有任何死角的直管段，非常便于清洗与灭菌，温度传感器、压力传感器、电导率传感器及流量传感器均可设计成“流通式”，图11是典型的“插入式”电导率传感器与“流通式”电导率传感器的机构图；另一个例子是表面声波流量传感器，它也属于典型的“流通式”传感器。

（a）插入式                 （b）流通式

图11电导率传感器的结构

死角的“3D”规则主要适用于RO之后需要控制微生物负荷的制药用水系统，包括纯化水系统、高纯水系统与注射用水系统。

对于新建的制药用水系统，应尽量做到全系统满足“3D死角”设计规则，这对控制整个系统的微生物污染风险将非常有益，建议在安装确认时严格执行；对于气体系统，如纯蒸汽系统、洁净氮气和洁净压缩空气系统等，因其系统中缺乏微生物繁殖的水分或系统长期处于湿热灭菌状态“3D死角”规则并非必需，GEP建议上述气体系统的死角应尽可能短。

NA卡接与Kest卡接能实现罐体附件安装无死角（图12），很好地解决了连接处可能存在的微生物滋生风险。

图12 NA卡接与Kest卡接

需要注意的是，“死角”是指当管路或容器使用时能导致产品污染的区域，超过3D的安装点并不意味着该处一定存在“死角”，例如，注射用水回水在TOC检测仪的取样阀门常为DN8或DN15等小口径尺寸，虽然该处无法满足“3D”要求，但因其长期处于频繁自冲洗状态，其微生物的污染风险可控，并不存在死角。

与提高流速或提高管道抛光度等级相比，实现死角的“3D”规则对制药企业项目投资的影响相对较小，但其对流体工艺系统质量保证的作用却非常显著，因此，企业需将死角控制作为制药用水系统已安装确认时一个重要的检查项目对待。

同时，当系统死角控制的不够理想时（如超过3D），可采用适当增加管网流速或消毒频次加以弥补。