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Q7ACHN译文
目录:
I.介绍4
A.目标(1.1)4
B.规则的适应性(1.2)5
C.范围(1.3)5
II.质量管理
(2)8
A.原则(2.1)8
B.质量(部门)的责任(2.2)8
C.生产责任(2.3)9
D.内部审计(自查)(2.4)10
E.产品质量回顾(2.5)10
III.人员(3)11
A.人员资格(3.1)11
B.个人卫生(3.2)11
C.顾问(3.3)12
IV.建筑物和设备(4)12
A.设计和建立(4.1)12
B.设施(4.2)13
C.水(4.3)13
D.污染(4.4)14
E.照明(4.5)14
F.污水和垃圾(4.6)14
G.清洁和维护(4.7)14
V.工艺设备(5)15
A.设计和建立(5.1)15
B.设备维护和清洁(5.2)15
C.校准(5.3)16
D.计算机系统(5.4)17
VI.文件和记录(6)18
A.文件系统和规格(6.1)18
B.设备清洁和使用记录(6.2)18
C.原料,中间体,API标签和包装材料的记录(6.3)19
D.主要生产指示(主要生产和控制记录)(6.4)19
E.批生产记录(批生产和控制记录)(6.5)20
F.实验室控制记录(6.6)21
G.批生产记录回顾(6.7)22
VII.原料管理(7)22
A.一般控制(7.1)22
B.接收和检疫(7.2)23
C.引入生产材料的取样和检测(7.3)23
D.贮存(7.4)24
E.再次评估(7.5)24
VIII.生产和中间控制(8)25
A.生产操作(8.1)25
B.时限(8.2)25
C.中间取样和控制(8.3)26
D.中间体或APIs的混合(8.4)26
E.污染控制(8.5)27
IX.APIs和中间体的包装和识别标签(9)28
A.概要(9.1)28
B.包装材料(9.2)28
C.标签的发放和控制(9.3)28
D.包装和标贴操作(9.4)29
X.贮存和分发(10)30
A.仓库规程(10.1)30
B.分发规程(10.2)30
XI.实验室控制(11)30
A.一般控制(11.1)30
B.中间体和APIs的检测(11.2)32
C.分析程序的验证---见12节(11.3)32
D.分析证书(11.4)32
E.APIs的稳定性监控(11.5)33
F.有效期和再测试日期(11.6)33
G.留样(11.7)34
XII验证(12)34
A.验证方针(12.1)34
B.验证文件(12.2)35
C.资格(12.3)35
F.在开始处理验证活动前,应该完成适当的关键设备和辅助系统的资质审查。
资质通常由进行以下活动来完成,单独的或结合的:
35
D.工艺验证的方法(12.4)36
E.工艺验证程序(12.5)36
F.验证系统的周期性回顾(12.6)37
G.清洁验证(12.7)37
H.分析方法验证(12.8)38
XIII.变更控制(13)39
XIV.材料的拒收和重新使用(14)39
A. 拒收(14.1)39
B.再加工 (14.2)40
C.重做 (14.3)40
D.材料和溶液的回收(14.4)40
E.收回(14.5)41
XV.投诉和召回(15)41
XVI.合同生产厂家(包括实验室)(16)42
XVII.代理商,经纪人,贸易商,分销商,重新包装人,和重新标号人(17)42
A.适用性(17.1)42
B.分发的APIs和中间体的追溯(17.2)43
C.质量管理(17.3)43
D.APIs和中间体的重新包装,重新标号,和保持(17.4)43
E.稳定性(17.5)43
F.信息的转移(17.6)43
G.投诉和召回处理(17.7)44
H.收回处理(17.8)44
XVIII.用细胞培养/发酵方法生产的APIs的具体指南(18)45
A.概述(18.1)45
B.细胞库的维护和记录的保存(18.2)46
C.细胞培养/发酵(18.3)46
D.收获,离析和纯化(18.4)47
E.病毒去除/非活化步骤(18.5)48
XIX.临床试验中使用的APIs(19)48
A.概述(19.1)48
B.质量(19.2)48
C.设备和设施(19.3)49
D.原料的控制(19.4)49
E.生产(19.5)49
F.验证(19.6)49
G.变更(19.7)50
H.实验室控制(19.8)50
I.文件(19.9)50
20.术语
API的GMP指南
I.介绍
A.目标(1.1)
这个文件的目的是,为在适当的质量管理体系下生产APIs提供GMP方面的指导,也保证APIs达到其宣称的质量和纯度方面的要求。
在这个指南中,术语“manufacturing”的含义包括,API的原料接收,生产,包装,重新包装,标签,再标签,质量控制,放行,储存和分发以及相关控制等活动。
在这个指南中,术语“should”的定义是:
“当我们遵守所推荐的做法,就能保证结果和CGMP相符。
”其中有一个方法是如果它能满足法令的要求。
考虑到该指南的目,术语“CGMP”和“GMP”的含义是相同的。
这份指南作为一个整体,不包括从事生产的人员安全和环境保护方面。
对这些方面的控制是生产者固有的责任,受国家法律的约束。
这份指南的目的不在于对注册要求做详细说明,或对药典要求进行修改。
相关药政机构在销售/生产授权或药品申请等方面,建立关于APIs的具体的注册要求,这份指南对其能力也不构成影响。
注册/登记文件中的所有约定必须相符。
B.指南的适应性(1.2)
从全世界范围来看,作为一种API,原料在法定级别方面会有所不同。
当一种原料在生产它或者被作为一种药品来使用的地区或国家被列为API时,生产必须符合该指南。
C.范围(1.3)
这份指南适用于用做人用药物(药品)的API的生产,也适用于无菌API的生产,仅到API刚刚被灭菌前的那个时间点上为止。
API杀菌和无菌处理不包括在这个指南中,但是必须按地方药政机构解释的GMP指南进行。
这份指南包括通过化学合成,提取,细胞培养/发酵,从自然物质中回收等方式,或者通过这些工艺的任何结合得到的APIs。
用细胞培养/发酵方法生产APIs在第18节有详细说明。
这份指南不包括所有疫苗,完整细胞,完整血液和血浆,血液和血浆衍生物(血浆分馏法),和基因治疗的APIs。
但是,它的确包括以血液和血浆为原材料生产APIs。
注意细胞培养基(哺乳动物,植物,昆虫或微生物细胞,包括转基因动物在内的组织或动物物质)和早期工艺步骤可能会受GMP的约束,但不包括在这份指南中。
另外,这份指南不适用于医疗气体,散装药物产品(如散装容器里的药片或胶囊),或具体到放射性药物的生产/控制方面。
本指南中第19节仅适用于用做临床实验药品(调查性药品)生产的APIs的生产。
“API原料”是一种原料、中间体,或者是一种用于API生产的API,而且作为一种重要的结构断片和这种API的结构相结合的API。
API原料可以是一个商品,在一个合同或商业协议下从一个或多个供应商那里购买的、或由自己生产的原料。
API原料通常有详细说明的化学性质和结构。
公司应指明API生产的开始时时间的基本原理,并做文件记录。
对于合成工艺,这个时间点被认为是API原料进入工艺的时间。
对于其它工艺(如发酵,提取,纯化等),这个基本原理应建立在个案分析的基础上。
表格1给出了一份通常API原料被引入该工艺的时间点的指南。
从这个时间点开始,指南所说的GMP应适用于中间体和/或API的生产步骤。
这也包括已确定会对API质量产生影响的关键工艺步骤的验证。
但是,应该注意的是,公司选择对某一工艺步骤进行验证,并不说明该步骤就是关键步骤。
这份文件中的指南通常适用于表格1种用灰色显示的步骤。
但是,并不是所有显示的步骤就得一定完成。
随着工艺的进行,由API早期步骤到最后步骤(如纯化、包装等),GMP在API生产过程中更应得到严格执行。
APIs的物理加工,如造粒、包覆或对颗粒大小的手工处理(如磨,微粉化)等,应该至少按照这份指南的标准进行。
对于在引入API原料之前的步骤,这份GMP指南并不适用。
生产类型
指南在这种生产方式的应用步骤(用灰色显示)
化学生产
API原料的生产
将API原料引入到工艺中
中间体的生产
分离和净化
物理处理,和包装
源于动物的API
器官,液体或组织的收集
切割,混合,和/或初始处理
将API原料引入到工艺中
分离和净化
物理处理,和包装
从植物中提取的API
收集植物
切割和初始提取
将API原料引入到工艺中
分离和净化
物理处理,和包装
作为API的草药提取
收集植物
切割和初始提取
进一步提取
物理处理,和包装
由粉碎的或粉末状的草药组成的API
收集植物和/或培育和回收
切割/粉碎
物理处理,和包装
生物技术:
发酵/细胞培养
建立主细胞库和有效细胞库
有效细胞库的维护
细胞培养和/或发酵
分离和净化
物理处理,和包装
生产API的传统发酵
建立细胞库
细胞库的维护
把细胞引进发酵
分离和净化
物理处理,和包装
表格1:
这份指南在API生产中的应用
II.质量管理
(2)
A.原则(2.1)
质量是生产所涉及的每一个人的责任。
每一个生产人员应该建立,建立文件和执行一个有效的质量管理体系,质量管理涉及到管理以及适当生产人员的积极参与。
质量管理体系应包括组织结构,程序,工艺和资源,和保证API达到预期规格和纯度的所需活动。
所有和质量相关的活动必须有详细说明和文件记录。
应该有一个独立于生产的质量单位,能履行质量保证(QA)和质量控制(QC)的责任。
这个质量单位可以以独立的QA和QC形式,或简单的个体或小组,这以单位的规模和结构而定。
应指定专门的人员来审核,放行中间体和API。
所有和质量相关的活动必须在同时记录下来。
任何对既定程序的偏离必须有文件记录,并有解释。
对严重偏离要进行调查,对调查和结论应做文件记录。
在质量管理部门完成合适的评估之前,任何原料都不得放行或者使用,除非现场有一套合适的体系允许这类使用。
(如在第十节中描述的,对于仍处于检疫状态下的放行,或未完成评估就对原材料或中间体的使用等)。
应该拥有把药政检查及时通知给相关管理部门的方案,严重的GMP缺陷、产品缺陷及相关活动。
(如:
和质量有关的投诉,产品招回和药政行为等)。
B.质量单位的责任(2.2)
质量单位必须参与所有与质量有关的事项。
质量单位必须评论和批准所有与质量有关的文件。
独立质量单位的主要责任不能委托给其他人。
这些责任应以书面形式叙述,包括但不必仅限于:
1.放行或拒绝所有的APIs。
放行或拒绝这些用做外部使用的中间体。
2.建立一个体系,以此来放行或拒绝原材料、中间体、包装和标签材料。
3.在放行API之前,对关键工艺步骤的全部批生产记录和实验室控制记录进行评论。
4.确保已对严重偏离进行了调查和解决。
5.批准所有的规格和主生产指令。
6.批准影响中间体或APIs质量的所有程序。
7.确保进行了内部审计(自查)。
8.批准中间体和API的合同生产商。
9.批准可能影响中间体或API质量的变更。
10.评论和批准验证方案和报告。
11.确保与质量相关的投诉已经得到调查和解决。
12.确保使用了有效的系统来对关键设备进行维护和校准。
13.确保对原料进行了适当的检测,并对结果做出了报告。
14.确保有稳定性数据,来支持再次检测日期或到期日,以及需要的话,可支持APIs和/或中间体的保存条件。
15.进行产品质量评价(如2.5节中叙述的内容)。
C.生产部门责任(2.3)
生产部门责任应有书面叙述,包括但不限于:
1.按照书面程序,准备、评论、批准和分发生产中间体或APIs的指令。
2.根据预先批准的指令,生产APIs,当然适当的时候也包括中间体。
3.评价所有的生产批记录,并确保它们都已完成并经过签字。
4.确保对所有的生产性偏差均已进行了汇报和评价,对于严重的偏差,都已进行了调查,而且已对结论做出了报告。
5.确保生产设施是干净的,适当的话也进行了消毒处理。
6.确保进行了必要的校准,并保存记录。
7.确保对房屋和设备进行了维护,并保存记录。
8.确保已评价和批准了验证草案和报告。
9.对在产品、工艺或设备中提出的变更进行了评价。
10.确保对新设施和设备,以及合适的话,还有对经过检修的设施和设备,进行了资格审核。
D.内部审计(自查)(2.4)
为了检验是否符合APIs的GMP原则,应该按照已批准的计划进行定期的内部检查。
检查结果和改正措施应当归档,并要引起公司相关管理部门的注意。
已同意的改正措施应该得到及时和有效的执行。
E.产品质量评价(2.5)
APIs的定期质量评价应该有对工艺连贯性的检验目标。
这些评价通常应每年进行和归档一次,应至少包括:
●关键中间控制和关键API测试结果的评价
●对所有未能符合已建立规格的批次的评价
●对所有严重偏差或不符合,以及对相关调查的评价
●对工艺或者分析方法的任何变更的评价
●对稳定性监控方案结果的评价
●对所有与质量相关的返回、投诉和招回的评价
●对改正措施适当性的评价
应当对这些评价结果进行评估,并要做一份评估报告来决定是否要采取改正措施或进行重新验证。
对于这种改正措施的理由要有文件叙述。
已同意的改正措施应该得到及时和有效的执行。
III.人员(3)
A.人员资格(3.1)
应该有适当数量的受过适当教育和培训的人员。
和/或有操作和监督中间体及APIs的生产经验的人员。
所有从事中间体和APIs生产的人员的责任应该以书面形式详细说明。
应该由合格的人员进行定期的培训,培训至少应包括员工进行的具体操作,以及GMP知识(因为它和员工的职责相关)。
应该保持培训记录。
应该定期对培训进行评估。
B.个人卫生(3.2)
人员应该养成良好的卫生和健康习惯。
人员应该穿着适合他们所涉及的生产活动的衣服,并在合适时进行更换。
另外的保护服如头、脸、手和胳膊的保护物,以防止中间体和APIs受到污染。
人员应该避免与中间体或APIs的直接接触。
在和生产区分开的一些指定区域,严禁抽烟、吃东西、喝酒、咀嚼和储存食物。
患有传染病或者身上带有外伤的人员,不能从事那些会对APIs质量产生影响的生产活动。
任何人员如果在任何时候(医疗检查或监督观察)有明显的疾病或外伤,那么他必须排除在生产区之外,因为在生产区,他的健康状况会对APIs的质量产生不利的影响。
直到他的健康状况得到改善,或者由资深医疗人员确定他的病不会危害APIs的安全或质量为止,他才可以进入生产区。
顾问(3.3)
对生产和控制中间体或APIs提供意见的顾问必须受过足够的教育、培训和经验,或这三者当中任何的结合,依此他们才能对保留的题目提出建议。
记录必须包括姓名、地址、资格、和这些顾问能提供什么样的服务。
IV.建筑和设施(4)
A.设计和建造(4.1)
生产中间体和APIs所用的建筑和设施,应进行合适的选址、设计和建造,要便于设施的清洁、维护和操作(和生产的阶段和类型相适应)。
设计的设施要能把污染降低到最低程度。
如果为中间体或APIs建立了微生物规格,设计的设施也要能适当地减少对微生物污染的暴露。
建筑和设施应有适当的空间来整齐放置设备和原料,以防止混合和污染。
如果设备本身(封闭或内含系统)对原料提供了适当的保护,这类设备就能放置在门外。
应对原料和人员在建筑和设施内的流动进行设计,以防止混合或者污染。
对以下活动必须要有指定区域或其他控制系统:
●对引入原料的接收、鉴别、取样和检疫,未决定的放行或拒绝
●在放行或拒绝中间体和APIs之前的检疫
●中间体和APIs的取样
●对拒收物料在进一步处理之前(如回收,再处理或毁坏的)的保存
●已放行物料的存放
●生产操作
●包装和标签操作
●实验室操作
应当为人员提供适当的洗手间。
这些设施应配备适当的热水和冷水、肥皂或清洁剂、烘干机或单用毛巾。
洗手间应远离生产区,但容易达到。
也应适当的提供淋浴和/或更衣设施。
实验室区域/操作通常应和生产区域分开。
有一些实验室,尤其是用于中间控制的,可位于生产区内,只要生产工艺的操作不对实验室测量的正确性产生负面影响,和实验室操作不对生产工艺、中间体或API产生负面影响。
B.公用设施(4.2)
所有能影响产品质量的公用设施(如:
蒸汽、气体、压缩空气、加热、通风,和空调)应当进行资格审查和适当的监控,当超过界限时,应采取适当的措施。
这些公用设施系统的草图应当可用。
在合适的地方应该提供适当的通风,空气过滤和排气系统。
这些系统应该被设计和建造成能将污染和交叉污染减少到最低危险程度,也应包括和生产阶段相适应的控制气压、微生物(如果可能)、灰尘、湿度和温度的设备。
要对APIs暴露在外的地方给予特别的注意。
如果空气再流通到生产区域,应采取适当的措施控制污染和交叉污染的危险性。
应适当鉴别永久安装的管道。
这可以通过识别单个线路、文件归档、计算机控制系统或其他替代方法来完成。
管道的安装应避免污染中间体或API的危险。
排水沟应有合适的大小,应有空气阀门或适当的防止回吸的装置。
C.水(4.3)
要证明在生产API中使用的水是适用于其使用意图的。
除非另有证明,工艺用水至少要符合世界卫生组织(WHO)的饮用水指南。
如果饮用水不能保证API的质量,而且如果需要更严格的化学和/或微生物水质量规格,那么应该建立物理/化学属性、微生物总数、有机体和/或内毒素等的适当规格。
工艺中的用水被生产者用来实现既定质量要求时,应当用适当的行为界限来对这个使用工艺进行验证和监控。
如果有菌API的生产者意图或者宣称,该有菌产品适合用于进一步加工以生产无菌药品时,应当对最后分离和纯化步骤中的用水的微生物含量、有机体和/或内毒素等进行监控和控制。
D.防止污染(4.4)
专门的生产区域(包括设施、空气处理设备和/或工艺设备)应该用来生产高敏度原料,如青霉素或头孢菌素。
当涉及到传染性或者很高药理活性或毒性的原料(如一些类固醇或细胞毒素的抗癌成分)时,也应该考虑使用专门的生产区域,除非建立了经过验证的无活性作用的程序和/或清洗程序,并进行了维护。
应该采取适当的措施来防止人员、物料从一个专门区域到另一个专门区域之间的交叉污染。
任何带有剧毒的、非药物原料的生产活动(包括称量、磨细或包装),像除草剂和杀虫剂,不能使用生产APIs所用的建筑和/或设备。
这些带有剧毒的非药物原料必须和APIs分开进行处理和存放。
E.照明(4.5)
必须为所有区域提供照明,以帮助清洁、维护和正确的操作。
F.污水和垃圾(4.6)
建筑物和周围区域内的污水、垃圾和其他废弃物(如生产中的固体、液体或气体等副产品),必须安全、及时和卫生的处理掉。
装废弃物的容器和/或管子应标识清楚。
G.卫生和维护(4.7)
对于用来生产中间体和APIs的建筑必须做适当维护和修理,并保持清洁状态。
应该建立书面程序分清清洁责任,该程序要说明在清洁建筑和设施时使用的清洁计划、方法、设备和物料。
如果必要,应该建立关于使用灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、杀菌剂和清洁剂等的书面程序,以防止设备、原料、包装/标签材料、中间体和APIs之间的污染。
V.工艺设备(5)
A.设计和建造(5.1)
用于生产中间体和APIs的设备应该设计合理和大小合适,摆放位置应适合它的使用意图,应便于清洁、卫生(需要的话)和维护。
所建造的设备,它的接触原料、中间体或APIs的表面,要能够不会改变中间体和APIs的质量(要能够使中间体和APIs的质量符合官方的或者其它已建立的规格)。
生产设备仅能在它的操作范围内使用。
主要设备(如反应釜,贮存容器),以及生产中间体或API的永久性安装的工艺线路要有适当的标识。
任何与设备运行有关的物质,如润滑剂、加热液体或冷冻剂,都不能接触中间体或APIs,以便不改变APIs或中间体的质量,使其符合官方的或者其它已建立的规格。
任何对此的偏离都应进行评估,以便确保没有影响物料的正常使用。
可能的话,可以使用食品级润滑剂和油。
可以在适当的时候使用封闭性的设备。
当使用开放性的设备时,或设备开启时,应该采取适当的预防措施来把污染的可能性减小到最小。
对设备和重要装置(如仪器和公用设施系统)应保持一套现有的图纸。
B.设备维护和清洁(5.2)
应该建立起设备的预防性维护计划和程序(包括责任分配)。
应建立清洗设备的书面程序。
在清洗完设备后,用它来生产中间体和APIs,对此也要建立书面程序。
该清洗程序应包括具体的清洗细节,使操作人员能够重复有效的清洗各种型号的设备。
这些程序应包括:
●分配设备清洗责任
●清洗计划,包括清洁计划
●方法和清洁剂的整套描述,包括用来清洗设备的清洁剂稀释物。
●适当时,要有设备每部分的拆装说明,以保证完成适当的清洗。
●关于去掉或者擦掉以前的批标识的说明
●关于在使用前防止清洁的设备遭受污染的说明
●如果实际的话,即将使用前的设备清洁检查
●在合适时,设定工艺完成和设备清洁之间的最长相隔时间。
应该对设备和器皿进行清洁、贮存,适当的话,也要进行卫生和消毒处理,以防止出现污染或遗留一些会改变中间体或API质量的物料。
如果设备连续生产或者一次性生产连续批号的中间体或API时,应该在适当的间隔清洗设备,以防积聚和遗留的污染(如,降级的或有瑕疵的微生物有机体)。
对于非专用设备,在加工不同物料时,应当对它进行清洗,以防止交叉污染。
残留物的接受标准和清洁程序、清洗剂的选择,应该详细说明和证明。
C.校准(5.3)
用于控制、称重、测量、监控和检测的设备,这些设备对保证中间体或APIs的质量有重要作用,应该根据书面程序和既定计划对其进行校准。
应使用某种标准来对设备进行校准,这种标准要有已经过鉴定的标准依据(如果它们存在的话)。
应保持这些校准记录。
应清楚和核实重要设备目前的校准状况。
不能使用没达到校准标准的仪器。
对于这些和已批准的关键设备的校准标准所出现的偏离,应当进行调查,以次确定这些偏离是否会对中间体或者APIs(是上次成功校准后用该设备所生产的)的质量产生影响。
C.计算机系统(5.4)
要对和GMP相关的计算机系统进行验证。
验证的深度和范围取决于计算机应用系统的多样性、复杂性和重要性。
适当的安装检查和操作检查,应能证明计算机硬件和软件和它们所要执行的任务是匹配的。
经过审核的商用软件不再需要同级别的测试。
如果一个现有系统在安装时没有经过验证,若有适当的文件支持,就应做一个补救性的验证。
计算机系统要有有效的控制,以防止未经许可就对数据库
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