用药安全性与抗菌药物临床合理应用中的若干问题.docx
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用药安全性与抗菌药物临床合理应用中的若干问题
1用药安全性与抗菌药物临床合理应用中的若干问题2009年度执业药师
远程继续教育课程
2抗菌药物临床合理
应用中的若干问题
3
药物安全性的概述凡事均具有两面性,即“福为祸所系”,药品更是如此。
药品是把双刃剑,疗效与不良反应并存,药品除治疗作用外,也存在危害性,它能损害患者,造成残疾,甚至死亡。
其盘根错节、利弊相依,潜伏隐蔽,出没无常。
药品和食品的安全性已成为全球性的严重问题!
对药品要一分为二,既要看到有利的一面,又要看到不利的一面,大多数药品均有或多或少的不良反应。
由于基因、性别、年龄、体质、疾病的不同,个体对药物的疗效、不良反应的表现都不相同。
因此,人们须从本质上认识药品,既不恐惧,也不麻痹,要熟悉药品有效性和安全性,时刻保持高度警惕,细微观察,规避和减少药品对人类的危害。
4
药物安全性的概述当前,药物性损害现已成为主要致死疾病之一,排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后,位居第5。
据2005年报道,美国住院患者发生药物性损害而死亡的病例年约10万例;2006年美国ADR报告已达49万份;10万例住院患者因ADR死亡,为住院患者死因排序第4~5位;
挪威年均因ADR死亡约占住院患者的11.5%;
法国年均因ADR死亡约占住院患者的13.0%;
英国年均因ADR死亡约占住院患者的16.0%。
2002年,WHO世界卫生大会上商定“关于患者安全的决议”。
统计表明,在发达国家,每10名患者即有1名患者在接受医院治疗时受到伤害。
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药物安全性的概述
6药物安全性的概述-中国药品不良反应报告趋势表1.中国药品不良反应报告逐年增长趋势
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年份报告数量(万人次)增长倍数
—————————————————————————————
2000年0.470
2002年1.703.60
2003年3.69 7.81
2004年 10.0721.22
2005年17.3036.69
2006年36.1076.56
2007年54.69116.00
2008年60.21131.94
—————————————————————————————
7
药物安全性的概述-中国药品不良反应报告趋势
8
药物安全性的概述据我国ADR监测中心2005年报告:
我国每年发生ADR者约250万人次,由此而住院者100万多人次,其中死亡50万人,从而增加医药费40亿元。
药物性损害现已对人类健康构成威胁,成为一个全球性的问题,引起人们的广泛关注。
依据联合国的公报,除正常和疾病致死外,2005年全球人类主要的非正常死因排序为:
9
药物安全性的概述表2.全球人口非正常死因排序和人数
—————————————————————————————————
排序非正常死因死亡总数(万人次)
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1药品不良反应和不良事件201.0
2工伤110.0
3自杀 101.0
4 道路交通事故99.9
5暴力冲突与事件56.3
6战争50.2
7艾滋病31.2
8职业事故21.0
—————————————————————————————————
10
11
药物安全性的概述依据权威数据统计:
2005年我国各级法院
受理的医疗诉讼案件
为170万例,其中涉
及药物纠纷的63万例
,占纠纷总数的37%。
影响社会和谐!
12
药物安全性的概述2004年3月4日由卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁布的《药品不良反应报告和监督管理办法》界定:
药品不良反应(AdversDrugReactions,ADR)是指合格药品,在正常用法用量(适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用)下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应,即为药品不良反应。
13药物安全性的概述根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐:
分为十分常见、常见、少见、偶见等6级:
发生率大于10%者为十分常见
发生率在2%~10%间者为常见
发生率在1%~2%间者为少见
发生率在0.1%~1%间者为偶见
发生率在0.01%~0.1%间者为罕见
发生率小于0.01%者为十分罕见
14药物安全性的概述药品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)定义与ADR不尽相同。
国际协调会议(ICH)的定义为患者在用药时出现的不利临床事件,不一定与该药有因果关系。
FDA定义为患者在应用任何剂量的药物、医疗器械、特殊营养品时出现的可疑不良后果。
WHO国际药物监测合作中心的定义是患者在用药时所出现的不利临床事件。
15药物安全性的概述表3.药品不良反应和不良事件的主要区别
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药品不良事件药品不良反应
ADEADR
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因果关系:
未必一定有肯定有
原因:
不限定于药品仅限定于药品
样本量:
近期、突发、群体迁延、散发、个体
性质:
假劣药、超适应证、超剂量、疗程潜在的、正常的
影响:
极大较小
责任:
有无
可预知性可预警可防范
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16药物安全性的概述北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者,在诊断有继发感染下开具环丙沙星0.25g,bid,服用3日而致急性精神失常、休学而被索赔。
目前,已有数百例导致精神异常的报道。
西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星0.2g(100ml),当滴入30ml时,突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min,立即停药、纠正心衰、对抗过敏,2小时后出现房颤、血压降低、呼吸停止而死。
氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星等可引起过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等,培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。
17药物安全性的概述成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液患者,痰培养有中间葡萄球菌,给予万古霉素0.5g,bid,连续4日,出现高热、畏寒、昏迷,白细胞计数为0.9×109/L,紧急停药,输血、给予粒细胞集落刺激因子,经3日治疗后恢复,白细胞计数为7.09×109/L。
分析与药物直接抑制骨髓有关。
另外,万古霉素静注过快,可见心脏停搏、变态、红人或红颈综合征(Redmansyndrome),表现为药物热、皮疹、荨麻疹、瘙痒,面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。
注射有关的发红由组胺释放所引起的。
18药物安全性的概述北京一著名行业医院骨科实施膝关节置换术,行腰部穿刺麻醉,术后2日发生下肢截瘫,检查手术、麻醉均未有问题,但腰椎L3-5有大量出血性血栓,反复分析由于术前为预防手术血栓而静滴肝素钠导致凝血机制异常而致。
后由无法举证术前应用和说明书有提示谨慎应用,鉴定为医疗事故败诉被索赔。
肝素钠尚可引起血小板减少症(HIT),并可由HIT发展为血栓,甚至可在停药后数周发生。
美国FDA已于2006年12月提出警示。
19药物安全性的概述北京一著名三甲医院的心内科医师,为降压而应用坦洛新(坦索罗辛)治疗高血压,结果引起纠纷,说明书提示其适应证为良性前列腺增生。
女性患者无前列腺更非前列腺增生,发生投诉而无法举证而败诉。
坦洛新为高选择性肾上腺素能α1受体阻断剂,其中α1受体又分为α1A、α1B、α1C亚型受体,α1A受体主要分布于前列腺、膀胱颈、尿道平滑肌,而α1B主要分布于血管平滑肌,坦洛新主要选择性阻断泌尿道平滑肌上的α1A受体,改善尿频、残尿和排尿困难等症状,而非降低血压。
医生单凭经验开药而出现失误。
20药物安全性的概述2006年6月,四川省乐山医院为一急性胰腺炎伴肿瘤患者为改善营养和提供热量,静滴脂肪乳,一次250ml(25g),连续5日。
导致脂肪代谢严重紊乱,而死亡。
药品说明书明确提示:
对严重急性肝损伤、急性胰腺炎、脂质肾病、脑卒中、高脂血症者禁用。
而医师忽视提示:
胰腺炎的发病与胆管阻塞、感染、高脂血症有关,禁忌脂肪;其次,在说明书有禁忌证指标下应用,导致患者于术前死亡,被起诉。
21药物安全性的概述药品不良反应发生的前提条件是:
(1)药品必须是合格的;
(2)药品的使用(适应证、用法、用量、疗程、联合用药、无禁忌证)必须正确。
(3)对潜在、重要ADR有所提示,签署知情同意。
即是说在ADR发生时,药品生产企业、流通企业、医院、药店、医师、药师和药品使用者各方都应是无过错的,不应予赔偿。
22药物安全性的概述我国临床不合理用药状况不容乐观!
如在用药中,医务人员出现过错或低级错误,包括不对症(坦洛新用于降压)、超适应证(二甲双胍用于减肥)、错用药(肠球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和疗程用药、用法错误(大观霉素静注)、有禁忌证(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者;脂肪乳用于胰腺炎患者)等,或患者发生ADR后,医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的,则要承担法律责任。
这种过错与ADR有着本质的不同,则转变为ADE。
23药物安全性的概述近10年来不良事件不断,引起公众、社会和媒体极大关注:
2000年苯丙醇胺(PPA)召回事件-脑卒中
2001年西立伐他汀(拜斯亭)召回事件-横纹肌溶解、肌痛
2001年马兜铃酸(关木通等)召回事件-肾损伤和肾功衰竭
2004年罗非昔布(万络)召回事件-心血管事件
2005年米非司酮(含珠停)事件-子宫和生殖器官破裂
2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤
2005年奥司他韦(达菲)事件-日本儿童发生神经精神不良反应及12例死亡
2006年加替沙星(天坤)召回事件-血糖异常、糖尿病
2006年鱼醒草钠注射液事件-过敏
24药物安全性的概述2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)
2006年亮菌甲素(齐二药)事件-肾功衰竭(13例死亡)
2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件-感染病毒
2007年培高利特(协良行)召回事件-心脏瓣膜病
2007年替加色罗(泽马可)召回事件-心绞痛、中风
2007年含钆造影剂致NSF问题_肾源性纤维化
2007年甲氨蝶呤污染阿糖胞苷事件-下肢马尾神经以下瘫痪(298例)
2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市-儿童123例死亡
2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件-过敏
2007年胸腺肽注射液事件¯-过敏
2008年美国肝素钠召回事件—过敏性休克(81例死亡)
2008年江西人免疫球蛋白事件—6例死亡
25药物安全性的概述2008年头孢曲松钠注射剂事件(截止2007-6-30日,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,抗感染药约占50%;其中头孢曲松钠有26000余份,占3%,其中严重者1173份(含死亡80例);
2008年吗替麦考酚酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;
2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!
;后者主要是青少年;
2008年刺五加注射液事件(3人死亡);
2008年茵栀黄注射液事件(1人死亡);
2009年双黄连注射液事件(2人死亡);
尚有N个未知ADE在威胁!
26药物安全性的概述国内、外无数次惨痛的ADE,促使我们清醒的认识到,只管好事后监测和善后是远远不够的!
所有的ADE都是以血和生命代价为起始,同时以巨大经济损失而告终!
因此,对待ADE应像对待疾病一样,要彻底转变观念─做到预防为主,通过各种警戒措施,尽可能把ADE消灭在萌芽状态—将不良事件的防控作前略性的前移!
药物警戒含概药品生命周期,包括设计、研发、生产、上市和临床应用全程的风险管理,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除,不能消除的应采取相应警告措施,对医务人员而言,警戒即为医疗实践中的风险管理,对潜在的ADE“既要管住源头,又要干预全程”!
27药物安全性的概述依据WHO和美国资料分析显示:
药师干预可防止ADR和ADE
表3.药师干预可预防药品不良事件的效果
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事件性质可防止(%)药师干预可防止(%)
————————————————————————
致死性6757
致残性8441
危及生命28.4 23.8
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药师的工作包括书写药历;开展药物浓度监测;医嘱回顾性评述;干预药物治疗;对患者的危险因素评估、对患者安全用药教育等。
在当前滥用药、不合理用药司空见惯的时段,尤为重要!
可以说:
没有高素质药师有效的药学服务和监护,合理用药仅是一句虚无飘渺的空话!
28药物安全性的概述药学服务是一种实践,非在实验室、办公室、教室以完成!
须在患者治疗中实施并获得效果。
内容函盖患者用药相关的全部需求,包括选药、确定用药剂量和用法、处方调配、疗效跟踪、用药方案调整、不良反应防治等全程。
药学监护(Pharmaceuticalcare)是以病人为中心的药学服务实践,药师在参与药物治疗过程中,负责病人与用药有关的各种需求并为之承担责任。
药学监护点(Pharmaceuticalcareissue)是指药师从专业观点阐述的病人药学需求。
药学监护计划是药师为个体病人制定的一个或多个监护计划,包括药学监护点、期望结果、为达结果而采取的药学干预措施。
29药物安全性的概述药学干预(Pharmacistsintervention)是药师的责任,即对医师处方正确性进行监督,包括两部分:
(1)2007年5月卫生部颁布的《处方管理办法》中,明确要求药学技术人员不仅对处方的前记、正文、后记逐项检查,同时要对处方用药的适宜性进行审查。
(2)对长期药物治疗方案的干预也是药师的一种责任,对处方合理性、安全性、经济性进行干预,对药品用量、用法、疗程、不良反应、禁忌证、有害的药物相互作用和配伍禁忌等进行监控。
30药物安全性的概述药学咨询(Pharmaceuticalconsulting)是提高药师社会形象和公众信任度的主要措施。
药师要承接和解答患者有关用药的咨询,普及用药常识,指导合理用药。
目前,我国的执业药师有16.3万人,医院药师46.4万人,但整体素质和专业技能远远不能满足社会的需求!
目前,执业药师的社会认知率较低,一项1000例问卷调研显示:
“一喜一忧”!
公众对药师的认知率仅为13.4%;同时药师缺乏历练,实践经验和技能不高。
但有86%的人认为在用药时须咨询药师。
药学干预在于:
药物的性质;药物的治疗的监护
张宏昱,张石革.中国药房杂志,2004年,15(6):
132
31药物安全性的概述美国FDA近期提出“质量源于设计”新理念,着重从已发生严重不良反应的5个方面,总结教训用于研发新药:
v构效关系;
v代谢途径;
v相互作用;
v有对映体?
v剂型
如替马沙星与加替沙星;芬氟拉明与培高利特;
特非拉定→非索那定;阿司咪唑→去甲阿司咪唑;
中药注射剂→口服大杂合汤→注射血管内(单体、杂质、颗粒)
32药物安全性的概述结构关系
氟喹诺酮类药替马沙星(Temafloxacin)于1992年在英国上市仅15周后,因发现有过敏、溶血性贫血(95例)、肾衰、尖端扭转室性心动过速(25例)、心电图ST段延长、血糖异常等不良反应(替马沙星综合征)而被停用。
其中左环丙沙星13例,加替沙星8例、左氧氟沙星2例
33药物安全性的概述代谢途径
澳大利亚药品不良反应公报2004年第4期报告,应用培高利特(Pergolide,协良行)治疗可引起心脏瓣膜病(VHD)。
止于2006年12月31日,全球总计发生VHD272例!
培高利特是一种多巴胺D2受体激动剂和麦角衍生物,其代谢物作用于5-羟色胺与芬氟拉明作用(5-羟色胺再摄取抑制剂)一致,均可引起心脏瓣膜病(VHD)。
34药物安全性的概述药学监护-提高治疗效果
一例原发性肾病综合征伴肺感染者,血肌酐102mmol/L,医生给予头孢替安一次1g,qd,静脉滴注。
头孢替安属于时间依赖性抗生素,消除半衰期为0.7~1.1h,无明显抗菌后效应(PAE),其杀菌活性和临床疗效主要取决于药物浓度超过细菌MIC时间的长短,随意延长给药间隔时间,将不能保证T>MIC持续时间达到给药间隔40%。
因此给药方案选择原则是:
应尽可能缩短给药间隔,增加给药次数。
药师建议给药方案为一次1g,tid,静脉滴注,结果感染得到控制。
35药物安全性的概述药学监护-规避不良反应
一女性患者55岁,诊断为脑梗死和高血压,药物治疗主要改善微循环和营养脑神经为主,抗高血压药为利血平氨苯蝶啶(北京降压0号),血压控制较好,但出现锥体外系症状。
北京降压0号主要成分为利血平,而利血平可使锥体外系统内贮存的多巴胺耗竭,而使乙酰胆碱的作用相对增强,从而解除黑质对纹状体的抑制作用,出现锥体外系症状。
建议医生停用而改用氨氯地平,3天后椎体外系反应明显好转。
36药物安全性的概述药学监护-预警不良事件-“反应停”事件
1957年德国梅瑞公司购买格郁能药厂研制专利药沙利度胺,作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等反应,以商品名“反应停”(Kevodon)作为非处方药销售,在欧美、非洲、澳洲和日本上市;仅德国在1959年每日约100万个妇女服用;每月销售量达1吨之多;先后有46个国家应用。
但以后陆续出现畸胎儿,在使用“反应停”前,德国“海豹胎”出生几率为1/10万,到了1961年,出生几率已升至1/500,增加200倍。
全球“海豹胎”总计有10016例,而出生前死亡的约7000例。
史称“反应停”事件。
37药物安全性的概述
38药物安全性的概述梅瑞公司在上市7个月后在美国FDA申请注册,负责审评专家是凯尔西医生,她认为人为的证据多于试验研究,要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。
但公司未做试验而未获准。
如在美国上市,据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现!
高度警戒性源自对患者用药安全的责任心和高超的专业素质,她曾于20世纪40年代研究过抗疟药奎宁及代谢物的毒理学,发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的区别。
39药物安全性的概述
40药物安全性的概述众所周知,抗生素和抗菌药物是最为滥用的药物之一.依据统计,国外住院患者使用抗生素几率为30%,美国为20%,而我国的比例达67%~80%,滥用抗生素情况相当严重。
人类对大自然无节制的索取,破坏了人与动、植物的生物链。
迄今,几乎没有一种抗菌药物能够幸免耐药!
据文献报道:
耐红霉素的金葡球菌已超50%,耐头孢菌素的菌株几达40%以上,耐氟喹诺酮药的菌株已达50%~75%。
41抗菌药物的概述抗菌药物(Antibacterialdrugs)系指对细菌、真菌或分支杆菌的生长和繁殖过程中产生具有杀灭和抑制作用的微生物产物,或使用化学方法对结构进行修饰和改造的半合成的衍生物和全合成的仿制品。
其具效价和使用期限,对自然环境依据各药的理化性质具有特殊的限定。
其来源包括天然、半合成和全合成产物。
42抗菌药物的概述20世纪的中、后期是抗菌药物业绩辉煌的历史瞬间,从1935年德国药师推出的百浪多息(Prontosil),到1941年英国微生物学者费.弗莱明在1928年发现并由钱恩合成的青霉素(Penicillin)应用于临床,成为抗梅毒治疗的主要药物,开拓了现代抗微生物化疗的新纪元;此后,氨基糖苷类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、多肽类和氟喹诺酮类等抗菌药物相继上市,使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能,为人类的繁衍生息作出了杰出的贡献。
43抗菌药物的概述抗菌药物的问世改变了人类的历史,它赋予极有学识的医师治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等传染病。
没有抗菌药物,许多活在今天的成年人,或许在婴儿或青年时期就已夭折。
没有抗菌药物,在1938以后的15年里,100万人将死于流感和肺炎;7万多个母亲将死于产褥热;13万人将死于梅毒。
于20世纪50年代美国出版的《药物的奇迹》曾指出:
感谢抗生素!
从1920年美国人平均寿命为54岁而到今天的75岁,在所延长的21年的岁月里,首要归功于抗菌药物。
当然,我国也不例外!
44抗菌药物的概述1928年,英国青年微生物学家弗莱明(Fleming)在实验中偶然发现了一个惊人的现象,被实验员忘纪清洗和消毒的培养金葡菌的琼脂玻璃平皿上污染了青霉菌,当时,霉素污染是司空见惯的,而青霉菌生长周围的金葡菌竟出现一圈透明和无菌的空白(即抑菌圈),发生溶菌现象,他随手刮下一点青霉菌和金葡菌混合在一起在液体中培养,结果金葡菌几近全被杀灭,揭示了微生物间有相互拮抗的奥秘,即霉菌中的有些物质可抑制或溶解细菌生长,开创了抗生素(时称抗菌素)治疗细菌等感染的新纪元。
于是青霉素在941年问世;此后,氨基糖苷类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素、多肽类和氟喹诺酮类等抗生素相继上市,使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能,为人类的繁衍生息作出了杰出的贡献!
45抗菌药物的概述1928年9月15日,亚历山大·弗莱明发现了青霉素,这使他在全世界赢得了25个名誉学位、15个城市的荣誉市民称号及其他140多项荣誉,其中包括诺贝尔医学奖。
46抗菌药物的概述青霉素作用于细胞膜,使大肠杆菌细胞壁膨胀
47抗菌药物的概述青霉素使大肠杆菌细胞壁过度膨胀-破裂
48抗菌药物的概述
49抗菌药物的概述一、β-内酰胺类抗生素
(一)青霉素类抗生素:
天然、半合成青霉素1941年
(二)头孢菌素类抗生素:
第1、第2、第3、第4代头孢菌素1962年
(三)其他非典型β-内酰胺类抗生素:
1.头霉素类抗生素1980年
2.碳头孢烯抗生素1970年
3.氧头孢烯抗生素1981年
4.单环β-内酰胺类抗生素1984年
(四)β-内酰胺酶抑制剂与其复方制剂1978年
二、氨糖苷类抗生素1949年
三、大环内酯类抗生素1952年
四、四环素类抗生素1948年
五、林可霉素类抗生素1962年
六多肽类抗生素:
1糖肽类;2.链肽类;3.环脂肽类1954年
七、酰胺醇类抗生素和其他抗生素1967年
八、抗结核病药1949年
九、抗麻风病药1943年
十、氟喹诺酮类化合物1963年
十一、磺胺药1935年
十二、硝基呋喃类化合物
50抗菌药物的概述但60年后,自碳青霉烯抗生素的比阿培南(Biapenem)由美国Wyeth公司于2002年问世、环脂肽类抗生素达托霉素(Deptomy
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- 用药 安全性 抗菌 药物 临床 合理 应用 中的 若干问题